CN103079543A - 用于脂溶性活性成分给药的眼用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及微乳剂中的眼用药用组合物，其能够运载脂溶性或水溶性差的活性成分，包含由d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯（TPGS）组成的乳化剂，由中链甘油三酯（MCT）组成的油性组分和一个眼科学上可接受的水相。本发明进一步涉及用于泪液替代物的眼用组合物，其配制与之前的组合物的剂型类似，但并不含有药学活性成分，并且在水相中含有多糖聚合物或纤维素衍生物，已知能作为用于人造泪液的组分。所述制剂是自乳化系统（SMEDDS），其特征在于高稳定性和特别低浓度的表面活性剂，并且适合局部眼部给药。

Description

用于脂溶性活性成分给药的眼用组合物
说明书
本发明涉及用于脂溶性或水溶性差的活性成分给药的局部眼用组合物。更具体地，本发明涉及适合亲脂性或几乎不溶于水的活性成分在眼表给药的眼用乳剂，所述眼用乳剂由微乳或自乳化系统组成，该微乳或自乳化系统特征在于高稳定性和特别低的表面活性剂含量。
在最近的几年中，药学研究将其兴趣集中于高脂溶性或几乎不溶于水的分子。据估计，约40%的最近开发的新活性成分是在水中溶解性差的或是亲脂性的。这些分子已经发现不仅具有用于治疗通过口服或全身给药途径治疗的疾病的用途，还具有治疗影响眼前房和后房的疾病的用途，这些疾病例如青光眼，葡萄膜炎（uveites），角膜炎（keratites）和结膜炎（conjunctivites），干眼综合症或泪膜（lachrimal film）疾病，年龄相关性黄斑变性，视网膜炎（retinites），自身免疫性疾病等。
目前在使用中的、包含亲脂性（或微溶于水）的活性成分的局部眼用配方由油性溶液，乳液，膏剂，凝胶和具体的递送系统（例如眼内插入物）组成。然而，这类系统中没有一个提供了良好的患者依从性，因为这些制剂的给药可能会是麻烦的，或可能产生不适或视力模糊的感觉，或者甚至造成在眼表的刺激和灼伤。此外，从临床的角度来看，许多这类系统也几乎没有疗效，因为在作用位点，它们并不能保证药物的高吸收。
另一方面，常规的水基眼用组合物必须解决在角膜水平的低滞留时间的问题，该问题由排泪造成。尽管通过增加水性系统的粘度已经部分克服了此类缺点是一个事实，但实现应用于眼表也能应用于眼内部结构的活性成分的合适生物利用率仍然是一个公开的挑战。
在这样一个框架中，长期以来用于肠胃外应用的水包油型（o/w）乳剂，特别是脂乳剂，正在越来越多地研究也用于眼科中，其目标是配制亲脂性活性成分，并且改进它们的眼部生物利用率。一些此类形式的产品最近的上市成功，例如，环孢霉素A眼用乳剂或用于治疗干眼的基于中链脂肪酸的制剂（MCT，中链三甘油酯
Figure BDA00002764411000022
或甾体药物二氟泼尼酯眼用乳剂
Figure BDA00002764411000023
培养了该领域的进一步研究。分散相的高生物降解、亚微米大小和简单地经由过滤来除菌的产生的相联系的可能性，连同被运载药物的生物利用率预期增加，使本系统成为一个配制局部眼用组合物的很有前途的工具。
众所周知，乳剂是由密切混合并且其中一个分散入另一个的两个互不相溶的液相形成的，通过从外部输入能量（例如通过机械搅拌和/或加热）而获得的系统。定义乳剂的热力学函数是W=γΔA，其中W是用于分散的必要功，γ是表面张力数值，并且ΔA是系统的表面积。由于两个液相中的不同分子之间的相互吸引作用的差异，界面张力来源于两种液体接触（界面）的任何点，并且分散相的颗粒倾向于聚集，以减少表面接触面积（ΔA），从而减少了连接功（导致相分离的一种现象）。
同样众所周知的是，可以通过添加两亲分子或可溶于乳剂的两个相中至少一个相的表面活性剂来显著降低界面张力。因此，添加合适的表面活性剂，该表面活性剂分子可以将自身安置到水相和油相之间的界面，能够增加乳剂的动力学稳定性，从而避免了相分离，或至少减缓其发展。
上述系统更适当地对应经典乳剂，该乳剂定义为双相系统，通过乳化剂（表面活性剂）将一个油相和一个水相保持在一起而构成，所述乳化剂（表面活性剂）增加和延长系统的物理稳定性。助乳化剂几乎是总是与主乳化剂偶合使用，导致乳化剂稳定性进一步增加。所描述的种类还包括所谓的纳米乳（或亚微米乳剂，SME），该纳米乳剂（或亚微米乳剂，SME）不同于先前乳剂的地方仅是分散颗粒尺寸更细。后者可以被定义为具有平均直径从50nm到1000nm的分散液滴（典型地，平均大小的组成是100和500nm之间）的水包油乳剂。
这些系统是亚稳态系统，在经历自然分离现象之前可能数月或数年都是稳定的。正如所指出的，这类系统需要一个外部力量来形成，例如对两相的加热，用高速混合机处理，高压均质化。值得注意的是为了形成一些系统，则需要应用三种列举方法中的两种或甚至全部。
通过举例，在文件EP 0391369（耶路撒冷希伯来大学伊萨姆研究发展公司（Yissum Resarch Development Company of the Hebrew University ofJerusalem），发明人B.Simon（西蒙）e L.Menashe（梅纳瑟））中，描述了属于经典乳剂/纳米乳剂类别的脂质乳剂作为亲脂性活性成分载体的用途。这类组合物包括油性载体，该油性载体由中链甘油三酯（MCT），任选与植物油（特别是大豆油）联合，与磷脂（例如卵磷脂，或大豆磷脂）和与表面活性剂（特别是非离子型表面活性剂（例如像聚山梨酯80或吐温80）以及离子型表面活性剂（特别是胆酸和去氧胆酸））一起组成。该文件中披露的组合物被报道作为高稳定性的乳剂配制品，并提出用于亲脂性活性成分的口服、肠胃外和局部眼用给药。
文件EP 1809238（Novagali Pharma S.A.公司）披露了用于微溶活性成分环孢霉素A的眼用乳剂配方的另一个实例，其中提出了之前引用制剂的替代，由Allergan公司在商标
Figure BDA00002764411000041
下销售。同样在这个情况下，如在Allergan公司产品的情况下，该产品是一种纳米乳剂，其中使用中链甘油三酯（tryglicerides）（MCT）代替更早产品中使用的蓖麻油来作为油相，以及特定的非离子表面活性剂，四丁酚醛被用作乳化剂代替更早产品中的聚山梨酯80/Pemulen对。相应的制备过程需要在室温下进行两个分开的均质化，然后在75°C加热，并且高剪切均质化（高剪切混合），并且然后是高压均质化的第四次操作。
目前市场上技术最先进的眼用乳剂是产品
Figure BDA00002764411000051
（SirionTherapeutics公司)，包含0.05%的二氟泼尼酯。同样在这种情况下，该制剂属于经典的乳剂和纳米乳剂的类别。如在相应的科学文献中报道的那样，获得该系统需要多达三个均质化操作，头两个在70°C下进行，而第三个借助高压均质化进行。在复合物制备的最后，获得了具有包括40和400nm之间大小（平均大小是104.4nm）的颗粒，并且该乳剂具有5.5的pH。该乳剂包含5%的蓖麻油为油相，4.0%聚山梨醇80作为乳化剂（Yamaguchi（山口）M等人，包含抗炎甾体药物二氟泼尼酯的眼用脂类乳剂的配方，国际制药学杂志.301（2005）121-128）（Yamaguchi M.et al.,Formulation of an ophthalmic lipid emulsion containing ananti-inflammatory steroidal drug,difluprednate,Int.J.Pharm.301(2005)121-128）。
由良好散布的一个油相和一个水相组成的两相系统的一个第二类别，研究它的第一作者们将该类别称为“微乳剂”。这些作者在1943年引入了微乳剂的概念。（Hoar（霍尔）T.P.e Shulman（舒尔曼）J.H.，油分散体中的透明水：oleopathic hydromicelle，自然（Nature）.152（1943）102–103）（Hoar T.P.e Shulman J.H.,Transparent water in oil dispersions:theoleopathic hydromicelle,Nature152(1943)102–103）。微乳剂是油相和水相的澄清的、各向同性的和稳定的液体混合物，通过表面活性剂，一般结合助表面活性剂而保持在一起。后者具有不受来自外力的任何贡献的介入而自发形成的特征。
这类系统当a）油-水界面的张力被带到一个非常低的水平并且b）界面层保持非常柔韧性和流动性时形成。这两个条件一般来说是通过对组分以及它们的相对比例的精确和准确的选择，以及通过使用添加柔韧性至油-水界面的助表面活性剂来获得的。因此，获得一个热力学优化的结构，该结构不同于纳米乳剂结构，它是热力学稳定的，并只需要一个极小的能量输入就能形成。在这种情况下，获得分散体所必需的功接近于零，而该系统，除了用极低的能量输入就能形成之外，具有实际上无限的稳定性，并且实际上绝不会经历相分离。
经典乳剂和微乳剂之间的另一个显著的差异被发现于分散在连续相中的颗粒的大小，在微乳剂中的大小范围是5-50nm，同时纳米乳剂颗粒的大小典型地是从50至500nm。
在眼科领域中，开发微乳剂用于生产微溶活性成分的递送系统的第一次示例之一是以Siebenbrodt（谢本伯特）和Keipert（凯佩特）的工作为代表的。他们研究基于非离子型聚合表面活性剂（泊洛沙姆）和作为三醋汀溶液中的助表面活性剂的丙二醇，与水溶性差的活性成分（吲哚美辛，双氯芬酸钠及氯霉素）和水的微乳剂。获得的系统是自发性微乳剂，对于15%的表面活性剂浓度和40%的丙二醇浓度，活性成分以0.5%（w/w）的浓度存在时是稳定的（Siebenbrodt（谢本伯特）I.e Keipert（凯佩特）S.，泊洛沙姆系统作为潜在眼用-II.微乳剂，欧洲制药学与生物制药学杂志.，39（1993）25-30）（Siebenbrodt I.e Keipert S.,Poloxamer-Systems as PotentialOphthalmics-II.Microemulsions,Eur.J.Pharm.Biopharm.,39(1993)25-30）。
在药学领域中，微乳剂的自乳化特征后来被称为“自微乳化药物递送系统”（SMEDDS）是正确的，并且后来它们在科学文献中获得了与那个首字母缩略词的相关性。最近，在基于环孢霉素A的、一种用于口服给药的新药物制剂
Figure BDA00002764411000071
（Novartis）第一次上市后，自乳化系统（“自微乳化药物递送系统”和“自乳化药物递送系统”SEDDS这二者，即是自乳化系统，该系统具有的分散颗粒大小对应于常规乳剂的颗粒大小，通过添加显著量的表面活性剂和助表面活性剂而不是通过能量输入而获得该系统）已经受到了巨大的关注。本产品对应于原有的产品
Figure BDA00002764411000072
但是已经通过引进一个自乳化递送系统而被重新配制，这显著改进了它的生物利用率。
如已提到，自乳化递送系统，作为微乳剂（SMEDDS）和作为具有更大尺寸分散相液滴的乳剂，该乳剂通过化学途径而不是能量输入而获得（SEDDS），这二者都有自发形成的明显优势，并且无限期保持稳定，并且它们还可以改进由它们所运载的药物的生物利用率。然而，它们似乎并不适合眼科领域，因为它们需要使用显著量的表面活性剂。特别是在慢性病症的治疗中，例如青光眼和年龄相关性黄斑变性，在眼表连续给药表面活性剂，即使选择攻击性最小的表面活性剂，也可能给角膜表面带来相当严重的副作用。事实上，在眼科领域，已经观察到微乳剂可会导致眼毒性的风险，这归因于它们过量的表面活性剂浓度（T.F.Vandamme（范达姆），微乳剂作为眼用药物递送系统：最新进展与未来挑战，Prog.Retin.Eye Res.（视网膜与眼科研究进展）21（2002）15-34）（T.F.Vandamme,Microemulsions as ocular drug delivery systems:recent developements andfuture challenges,Prog.Retin.Eye Res.21(2002)15-34）。
科学文献中所提出的SMEDDS系统的若干实例表证明，这些系统，虽然是稳定的，能够克服药物的差的水溶性的问题，并且在口服给药时增加它的生物利用率，但是总是含有极高浓度的表面活性剂，按重量计，一般不小于整个配方的30%。（Wu（吴）W.，等人，自微乳化药物递送系统增强了水飞蓟素的生物利用率，欧洲制药学与生物制药学杂志，63（2006）28-294；Bachhav（巴赫哈夫）Y.G e Patravale（帕特瓦尔）V.B.，美国药学科学家协会药物科技期刊.，10:2（2009）482-47）（Wu W.,et al.,Enhanced bioavailability of silymarin by self-microemulsifying drug deliverysystem,Eur J.Pharm.Biopharm.,63(2006)28-294;Bachhav Y.G ePatravale V.B.,AAPS PharmSciTech.,10:2(2009)482-47）。而且对于局部眼用给药，助表面活性剂、亲脂性增溶剂以及有时醇溶剂的存在涉及进一步的可能的耐受性问题。所有这类产品，尽管口服给药是药学上可接受的，但是可能具有不适合眼表给药的化学性质。
上述原因解释了为什么目前自乳化给药系统已经在集中于口服给药的工作中找到了广泛的空间，并且因此最后定为活性成分的胃肠道递送，但是并不是在眼科药物领域的工作中。事实上，还没有科学工作处理了SMEDDS系统用于亲脂性或几乎不溶于水的活性成分的局部眼用递送的用途，这到目前为止是已知的。
鉴于上述，本发明的目的是在微乳剂或者SMEDDS系统中，配制在眼科中具有治疗指征的亲脂性或几乎不溶的活性成分，该微乳剂或者SMEDDS系统可以稳定地运载活性成分，同时提高（如果可能）它的生物利用率。尽管制造了水包油型乳剂，但是这类制剂必须具备作为药学产品必要条件所要求的物理和化学稳定性，以便允许产品在这样的情况（优选还在非冷藏条件）下储存要求的时间。
根据本发明，已经发现使用油相和乳化剂/表面活性剂的具体组合，有可能获得SMEDDS型的自乳化递送系统，该系统能够实际上自发形成，并且是热力学稳定的，但是不同于常规SMEDDS系统，它具有非常低浓度的乳化剂。此外，不同于常规SMEDDS系统，根据本发明所提出的系统在配方中既不需要助表面活性剂也不需要具体溶剂，该溶剂可能与眼表直接给药不相容。
根据本发明所提出的成分组合的油相由中链甘油三酯（MCT）组成，已经联系现有技术加以引用，并且长期以来都在眼科领域中使用。根据官方药典，MCT由具有6-12个碳原子链的脂肪酸的天然混合物组成。在市场上已经用于眼科领域的MCT产品的实例是
Figure BDA00002764411000101
（Dynamit Nobel,SE公司）和
Figure BDA00002764411000102
（Societédes Oleagineux,FR（法国））。
结合根据本发明提出的成分的具有表面活性剂/乳化剂功能的药剂是维生素E衍生物（确切地，是维生素E中最为普遍的组分的一种衍生物，α-生育酚），它包含一个亲水的极性头部，由借助丁二酸的二酯桥连接到生育酚结构的聚乙二醇链形成。该化合物，其化学名称为d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯（其中1000是指PEG链的长度），是通过将PEG1000和d-α-生育酚丁二酸酯进行酯化而获得，并且又称为TPGS（英语首字母缩写）和维生素E TPGS。从20世纪50年代开始，所述化合物就被用作表面活性剂和乳化剂，尤其是在药物组合物中，也有促进维生素E制剂吸收和改善其生物利用率的功能。
维生素E TPGS在与眼科领域更密切相关的文件中也被描述，特别是专利US 5886030（Maniar（马尼亚尔），指定给美国爱尔康公司（AlconLaboratories Inc.）），该文件提出TPGS在具有非甾体抗炎活性成分（NSAID）的眼用组合物中的用途，其具有当直接应用于角膜上时，减少NSAID的刺激作用的功能，还可以改善活性成分溶解度。值得注意的是在这种情况下，所涉及的组合物并不是乳剂，而是真正的溶液，其中活性成分（NSAID）的溶解度由于TPGS的存在而提高。所提出的TPGS的浓度组成为按重量计在0.1%和20%之间。
TPGS在眼用配制品中的用途在文件US2009/0092665（Mitra（密特拉）等人）中也被提出，其中TPGS与另一表面活性剂（聚乙二醇烷基醚或聚乙二醇烷基芳基醚）一起被使用，以形成胶束溶液，用于运载局部眼用制剂中的钙依赖磷酸酶抑制剂活性成分，特别是环孢霉素A。提出的TPGS的浓度组成为按重量计在0.01%和20%之间，并且同样在这种情况下，所提出的眼用制剂并不是自乳化系统。
根据本发明，已经发现，另一方面，使用非常低浓度的表面活性剂/乳化剂维生素E TPGS结合同样低浓度的MCT油作为油性载体，并向混合物施加轻微的磁力搅拌，获得自乳化递送系统，该系统令人惊讶地稳定，并提供了SMEDDS系统应具有的所有特征。特别地，这样获得的该制剂似乎具有明确的方面，是微乳剂的典型特征，并且分散相的平均大小低于100nm。
还已发现，根据本发明提出的自乳化系统，除了优化解决了在眼用制剂中亲脂性活性成分运载问题之外，由于已经提到的它们的稳定性和它们的其他特征，该系统可以有利地用作泪液替代品（人工泪液）。
事实上，泪液替代物在角膜前的滞留时间是必需的，以维持角膜和眼表相关组织健康和不受刺激。考虑到泪液膜是由下面三层形成的：
a）由粘蛋白形成的粘液层，直接与角膜上皮接触，
b）富含生物聚合物和微量营养素（例如离子和矿物盐）的中间水性层，
c）外部脂质层，直接与环境接触，并且富含甘油三酯和天然蜡以及磷脂，
并且考虑到眼睛的舒适度和泪器的正确运作取决于所提到的所有三个层的完整性和平衡性，根据本发明所提出的眼用制剂展示了其有效用作泪液替代物的合适的特征。
因此，本发明确切地提供了一种由水包油微乳剂组成的局部眼用制剂，包括：
一种或多种脂溶性活性成分；
由d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯（TPGS）组成的乳化剂；
由中链甘油三酯（MCT）组成的油性组分；
眼科学上可接受的水相；
其中TPGS的浓度组成为按重量计0.1%和10%之间，并且MCT与TPGS的重量比组成为1:1和1:4之间，油相的分散颗粒的平均大小不大于100nm。
在根据本发明的眼用制剂的优选实施方案中，TPGS的浓度组成为按重量计0.1%和5%之间，并且MCT与TPGS的重量比组成为1:2.8和1:3.6之间。更确切地，已发现，对于用作用于若干亲脂性活性成分的载体，例如像，类固醇类（如二氟泼尼脂），或前列腺素衍生物（如拉坦前列素）或环孢霉素A，MCT与TPGS的最优比是1:3.33。
在这种情况下，根据本发明，用极低浓度的表面活性剂，按重量计范围在1%-2%，以及甚至更低浓度的中链甘油三酯，按重量计范围在0.25%-1%，获得了所述活性成分在水相中的微乳剂，这几乎是自发形成的，并且其表现出SMEDDS系统的所有特征，包括实际上无限的稳定性。这些系统是微乳剂的事实同样也通过油相中的分散颗粒的平均大小所证实，其中，在列举的情况下，平均大小低于20nm并且通常不超过10nm。
根据本发明的递送系统还特征在于，除了油性组分-活性剂对，它们并不含有其他额外组分，这些组分却是微乳剂形成和维持所必需的。额外组分，例如助表面活性剂，或在水相或油相中的不同溶剂，在眼用制剂中会是不希望存在的。如前面已提到，现有技术产品（SMEDDS）通常包含溶剂，例如像，乙醇和其他醇化合物，这些不适合局部眼用给药，或它们甚至会侵袭眼粘膜。在本情况下，油相可以只由所提到的三种组分组成，同时水相包含水溶性组分，这些水溶性组分能被眼部粘膜很好地耐受，优选是甘油，并且任选是常用添加剂，是水滴眼液的典型特征。
根据一些优选实施方案，因此，根据本发明的眼用制剂包括按重量计从0.002%至5%的脂溶性活性成分，特别是选自下组的活性成分，该组由以下各项组成：甾体抗炎药（如二氟泼尼脂，曲安奈德，地塞米松异烟酸酯，地塞米松棕榈酸酯，醋酸地塞米松，醋酸泼尼松龙，甲基-泼尼松龙，倍氯米松，倍氯米松二丙酸酯，醋酸anacortive，氟轻松），非甾体抗炎药（如双氯芬酸，酮洛芬，布洛芬，萘普生钠（sodium naproxene），乙酰水杨酸，尼美舒利，氟比洛芬，吲哚美辛，舒林酸，甲氯芬那酸，吡罗昔康，酮咯酸，塞来考昔），前列腺素衍生物（如拉坦前列素，比马前列素，曲伏前列素和乌诺前列酮），钙依赖磷酸酶抑制剂或免疫抑制剂（如环孢霉素A），抗氧化剂（例如像，类胡萝卜素，α-,β-,γ-,δ-生育酚和α-,β-,γ-,δ-生育三烯酚及其衍生物，抗坏血酸及其盐和酯，视黄酸，视黄醇及其酯，泛醇，泛醌，还原型谷胱甘肽，类黄酮，硫辛酸），生物技术来源的活性成分（例如像，依那西普，哌加他尼钠，兰尼单抗，贝伐单抗）。
最后，所提出的制剂可包括需要或优选的用于局部眼用配方的其他组分，例如缓冲液（优选地，但不唯一地，磷酸盐缓冲液），一种或多种渗透剂，以及一种或多种抗细菌剂。
关于所提出的自乳化系统作为人工泪液的用途，一般说来，目前用于治疗干眼综合症的泪液替代物并不能适当和有效地维持泪液三层的物理化学和生物学特征。事实上，配制所述产品的目的是仅滋养和保护泪液膜的粘液组分（例如基于透明质酸的产品或纤维素衍生物的产品），亦或它们只能整合泪液的外脂层，目标是润滑和限制泪液的蒸发（如基于脂质成分的制剂）。
因此，本发明进一步确切提供了用于用作由水包油乳剂组成的人工泪液的一种眼用制剂，包括：
由d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯（TPGS）组成的乳化剂；
由中链甘油三酯（MCT）组成的油性组分；
眼科学上可接受的水相，包含多糖聚合物或纤维素衍生物，选自用于在人工泪液的配方中使用的化合物，其中，TPGS的浓度组成为按重量计在0.01%和10%之间，并且MCT与TPGS的重量比组成在1:1和1:4之间，颗粒平均大小不高于100nm。
根据本发明的人工泪液还能够同时作用于泪液膜的三个层上，由于中链甘油三酯（MCT）的存在，滋养、保湿和保护泪膜的脂质层，而水性泪液层是由于亲水性和渗透保护性物质（如甘油或threalose，氯化钠和/或磷酸钠）的存在，并且粘液层是由于可能向配方中添加多糖聚合物（例如透明质酸，黄原胶）或一种或多种纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素及类似物。以此方式，根据本发明的制剂有利地提供了将泪液膜稳态所必需的聚合物和矿物盐运载至眼表。的确，已经广泛证明了聚合物（例如透明质酸）和盐类（例如氯化钠和磷酸盐）的组合，通过使油和水之间的界面膜变硬或将其破坏，会带来乳剂系统中物理不稳定性现象。
制备根据本发明的微乳剂似乎特别简单，并且因为对于SMEDDS系统而言它是典型的，不需要任何能量输入，无论是通过加热还是通过搅拌或均质化。将油相的组分（MCT，维生素E TPGS以及活性成分，当存在时）称重，一起放在一个容器中，机械搅拌直至获得澄清和略微粘稠的溶液。将油相的组分（优选甘油，连同可能的其他水溶性成分，包括在人工泪液的情况下，已知或已经在该领域使用的一种或多种多糖类型的化合物）称重，并且溶解在水中，直至获得澄清和非常具有流动性的溶液。然后将两相进行混合，用磁铁温和地搅拌。注意到在温和搅拌期间，具有凝胶粘稠度的小聚集物形成。而后者迅速溶解，留下澄清和流动性液体产品。这个过程从而致使微乳剂的形成，如果有，其特征将在以下实验章节中详细说明。最后，测量pH值，并且优选使用磷酸盐缓冲液，将该值调节至被包括在5.5和7.2之间的范围内。然后将获得的微乳剂用0.22μm滤器过滤除菌。如已提到，微乳剂形成所需要的所有操作都在室温下进行。
因此，根据其另一个方面，本发明涉及生产一种如之前定义的局部眼用微乳剂制剂的方法，该方法包括以下操作：
i)将固定量的一种或多种脂溶性活性组分（当存在时），TPGS和MCT混合在一起，直至获得澄清的油性溶液；
ii)将固定量的所述水相中的组分混合在一起；
iii)将所述油性溶液和所述水性溶液结合在一起，用磁性搅拌器进行混合直至获得透明的流体微乳剂；
iv)测量所述微乳剂的pH值，通过添加缓冲液将其调整至一个固定的值，该值被包括在5.5和7.2之间，
所有以上操作在室温下进行。
参考以下内容中仅用于示例目的所呈现的详细描述，连同对其进行实验所得结果，以及与现有技术的比较数据，本发明的特定特征，连同其优势和它的操作模式将会更明显。
下面描述的制剂的实例是通过应用以下步骤来生产的。将油相组分（MCT，维生素E TPGS和不同活性成分）称重，放入一个30°C水浴中的玻璃瓶中，并且然后磁力搅拌直至获得澄清，略粘稠的溶液。将水相组分（甘油）称重，并且溶解于水中，直至获得澄清和非常流动性的溶液。然后将两相混合，并且用磁铁温和搅拌。迅速溶解具有凝胶的稠性的形成的小聚集物，留下澄清和流动性的液体产品。测量pH值，并且使用磷酸盐缓冲液调节pH至被包括在5.5和7.2之间的值。获得的微乳剂然后用0.22μm滤器过滤除菌。
实例1
眼用微乳剂二氟泼尼酯配方
MDV0911DIFLU
Figure BDA00002764411000181
通过遵循相同的配制步骤，在眼科领域中使用的其他类固醇类也已经被配制，特别是曲安奈德，地塞米松异烟酸酯，地塞米松棕榈酸酯，醋酸地塞米松，醋酸泼尼松龙，甲基-泼尼松龙，倍氯米松，二丙酸倍氯米松，醋酸anacortive，氟轻松。对不同组分的使用浓度报告如下。
Figure BDA00002764411000182
Figure BDA00002764411000191
实例2
眼用微乳剂拉坦前列素配方
通过使用根据本发明的MDV0911系统的技术，已经生产了一种稳定的拉坦前列素组合物。
MDV0911LAT
Figure BDA00002764411000192
已知（Pfizer公司）是一种包含0.005%拉坦前列素的水性溶液。这种化合物是前列腺素F2α（PGF2α）类似物的异丙基酯，在眼科中用于治疗高眼压和开角型青光眼。
已知存在于Xalatan产品配方中的这种分子的化学不稳定性导致需要在冷藏条件下储存该药物。相反，在根据本发明提出的配方中，拉坦前列素溶解在一个微乳剂系统中，这使得它与现有技术中的水性配方相比，显著地更稳定。事实上，在70°C下进行了加速稳定性试验后，其结果综合在下表1中，存在于名为MDV0911LAT的制剂中的拉坦前列素并没有表现出存在任何降解的产物，这与商业产品Xalatan不同。
表1
70°C下的加速稳定性试验。存在于
Figure BDA00002764411000202
组合物中和存在于MDV0911
LAT中的拉坦前列素的百分数
产品 3天 5天 7天 15天
Xalatan 80% 34% n.d. n.d.
LAT 100% 100% 100% 100%
n.d.:不可检测
该特征为根据本发明配制的拉坦前列素提供了在室温下长期储存的可能性，从而避免了冷链（工业优势）和在冰箱中储存（对使用者有优势）。
以类似的方式，已经配制了其他前列腺素衍生物，即比马前列素，曲伏前列素、乌诺前列酮。所使用的浓度报告如下。
中链甘油三酯（MCT） 0.6%
维生素E TPGS 2%
前列腺素衍生物 0.005%
甘油 2%
磷酸氢二钠 0.02%
水 适量至100ml
实例3
眼用微乳剂的环孢霉素A配方
通过遵循上述相同的配制步骤，MDV0911系统同样已经用于运载免疫抑制剂环孢霉素A。
MDV0911CYCLO
Figure BDA00002764411000211
Figure BDA00002764411000221
已经将根据本发明的教导所获得的微乳剂制剂与具有相同基本组分（MCT和TPGS）但比例不同于根据本发明规定比例的其他制剂，连同与现有技术中已经上市的产品进行比较。这些组合物制剂质量-定量的比较在下表中详细说明。
Figure BDA00002764411000222
Figure BDA00002764411000231
在已经比较系统的物理稳定性后测量分散球体的大小（nm）。已经在稀释制备的样品在水中后，借助准弹性光散射，使用用高性能粒度分析器（Malvern Instrument公司，UK（英国）），对后者进行估算。
所得结果报告于下表2中。
表2
在时间点零和2及3个月后，包含环孢霉素A的系统的物理稳定性。储
存于40°C下
Figure BDA00002764411000232
Figure BDA00002764411000241
以上结果证明，如果生产的组合物中的MCT/维生素E TPGS对在根据本发明的浓度范围外，则会获得物理不稳定的系统。此外，如果与存在于市场上的含有0.005%环孢霉素A的组合物相比，所提出的系统成功提供了更小尺寸和远更加稳定的分散球体。
实例4
眼用微乳剂双氯芬酸配方
根据本发明的自乳化系统的制备技术已经被用于获得基于双氯芬酸的局部眼用制剂。
MDV0911DICLO
Figure BDA00002764411000242
Figure BDA00002764411000251
已经以类似的方式配制其他非甾体抗炎活性成分，例如像：酮洛芬，布洛芬，萘普生钠（sodium naproxsene），乙酰水杨酸，尼美舒利，氟比洛芬，吲哚美辛，舒林酸，甲氯芬那酸，吡罗昔康，酮咯酸，塞来考昔。
在这种情况下，根据本发明所提出的配方的显著优势在于可能在中性pH下运载所述的活性成分，从而显著改善患者依从性以及很可能改善配制的活性成分的药代动力学。
实例5
眼用微乳剂的抗氧化剂配方
通过使用根据本发明的递送系统，同样可能配制具有亲脂性和非亲脂性性质的抗氧化活性分子，连同它们的前体药物及它们的混合物，也可以用于眼科领域的、抗氧化分子的最重要的实例是类胡萝卜素，β-胡萝卜素，叶黄素，玉米黄质，茄红素，衍生自维生素E中的化合物（α-,β-,γ-,δ-生育酚和α-,β-,γ-,δ-生育三烯酚）及它们的衍生物，抗坏血酸及其盐和酯（例如，抗坏血棕榈酸酯(ascorbil palmitate)），视黄酸，视黄醇及其酯（例如棕榈酸视黄酯），泛醇和泛醌（CoQ10），还原型谷胱甘肽，类黄酮（antocyans，calcones，黄烷酮，黄酮和异黄酮），硫辛酸。
根据本发明的眼用乳剂的抗氧化剂制剂的质量-定量构成报告如下。
Figure BDA00002764411000261
所提出的配方允许显著地提高引用的抗氧化活性成分的化学稳定性和局部耐受性。
实例6
眼用微乳剂的生物技术活性成分的配方
根据本发明的系统也已经用于配制具有生物技术性质的分子，例如像依那西普，哌加他尼钠，兰尼单抗，贝伐单抗。根据本发明的两种制剂的质量-定量组成报告如下。
Figure BDA00002764411000272
根据本发明的微乳剂中自乳化系统的特征化和稳定性
已经由物理学角度测量分散的球体的大小（nm）和多分散性指数（Poly），推断微乳化系统的稳定性。
已经在稀释制备的样品在水中后，通过准弹性光散射，使用用高性能粒度分析器（Malvern Instrument公司，UK（英国）），测量所获得的不同系统的分散球体的大小。该仪器也已经被用于评估多分散性指数。
表3
实例1-4的MDV0911系统的光散射和多分散性。储存：40℃
为了评估化学稳定性，根据ICH标准，借助HPLC（高效液相色谱法），已经得出在40°C下，在加速稳定性条件下存在于微乳剂中的活性成分的浓度百分数。
所得实验结果报告在下表中。
表4
实例1-4的MDV0911系统的关于时间点0，3和6个月后的活性成分的
百分数。储存：40°C
Figure BDA00002764411000291
如从以上实验数据中可以观察到，MCT/维生素E TPGS在所使用的浓度和比率，导致了不仅是从物理角度而言，同样也从化学角度而言的显著稳定（40°C下六个月）的自乳化系统（微乳剂或SMEDDS）。的确，这类系统能够防止分子发生降解现象，所述分子由于其不稳定性，目前的规定是要储存在冰箱中。
从以上描述来看，似乎根据本发明所提出的微乳剂中的眼用制剂具有自发形成的能力，从而表现为SMEDDS系统，然而所获得的系统具有显著低浓度的表面活性剂并且不受助于对眼部粘膜有攻击性的有机溶剂。根据本发明的系统使用油/表面活性剂对，极低浓度的MCT/TPGS，能够稳定地运载高亲脂性活性成分。因此，该系统具有对于有效眼用给药的所有必需要求，并且没有副作用。
已经具体参考一些特定实施方案披露了本发明，但应当理解，本领域技术人员可以做出修饰和改变而不偏离在附属权利要求中定义的本发明的范围。

Claims (11)

1.一种由水包油微乳剂组成的局部眼用制剂，包括：
一种或多种脂溶性活性成分；
由d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯（TPGS）组成的一种乳化剂；
由中链甘油三酯（MCT）组成的一种油性组分；
一个眼科学上可接受的水相；
其中TPGS的浓度组成为按重量计0.01%和10%之间，并且MCT与TPGS的重量比组成在1:1和1:4之间，油相的分散颗粒的平均大小不大于100nm。
2.根据权利要求1所述的一种眼用制剂，其中TPGS的浓度组成为按重量计0.1%和5%之间，并且MCT与TPGS的重量比组成在1:2.8和1:3.6之间。
3.根据权利要求2所述的一种眼用制剂，其中所述比率是1:3.33，并且所述油相的颗粒平均大小不大于20nm。
4.根据权利要求3所述的一种眼用制剂，其中TPGS的浓度组成为按重量计1%和2%之间，并且MCT的浓度组成为按重量计0.25%和0.1%之间。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的一种眼用制剂，包含按重量计从0.002%至5%的脂溶性活性成分。
6.根据权利要求5所述的一种眼用制剂，其中所述脂溶性活性成分选自下组，该组由以下各项组成：多种甾体抗炎药，非甾体抗炎药，前列腺素衍生物，钙依赖磷酸酶抑制剂或免疫抑制剂，抗氧化剂，生物技术来源的活性成分。
7.根据权利要求6所述的一种眼用制剂，其中所述眼科学上可接受的水相由一种甘油水溶液组成。
8.根据权利要求6或7所述的一种眼用制剂，还包括一种缓冲液。
9.根据权利要求7或8中任一项所述的一种眼用制剂，还包括一种或多种渗透剂。
10.用于用作由水包油乳剂组成的人工泪液的一种眼用制剂，包括：
由d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯（TPGS）组成的一种乳化剂；
由中链甘油三酯（MCT）组成的一种油性组分；
一个眼科学上可接受的水相，包含一种多糖聚合物或一种纤维素衍生物，选自用于在人工泪液的配方中使用的化合物，
其中，TPGS的浓度组成为按重量计在0.01%和10%之间，并且MCT与TPGS的重量比组成为1:1和1:4之间，颗粒的平均大小不高于100nm。
11.用于生产如权利要求1中定义的局部眼用微乳剂制剂的一种方法，该方法包括以下操作
i)将固定量的一种或多种脂溶性活性组分，TPGS和MCT混合在一起，直至获得澄清的油性溶液；
ii)将固定量的所述水相中的多种组分混合在一起；
iii)将所述油性溶液和所述水性溶液结合在一起，直至获得澄清并且流体的微乳剂；；
iv)测量所述微乳剂的pH值，通过添加一种缓冲液将其调整至一个固定的值，该值被包括在5.5和7.2之间，
所有以上操作在室温下进行。
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