IT202100006839A1 - Preparato topico oftalmico idrosolubile contenente luteina e relativo metodo di produzione - Google Patents
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Description
PREPARATO TOPICO OFTALMICO IDROSOLUBILE CONTENENTE
LUTEINA E RELATIVO METODO DI PRODUZIONE
DESCRIZIONE
Campo dell?invenzione
La presente invenzione riguarda un preparato topico oftalmico idrosolubile contenente luteina e il relativo metodo di produzione. Pi? in particolare, l?invenzione concerne uno specifico processo per la produzione di un sostituto lacrimale che, oltre ai necessari agenti viscosizzanti e mucomimetici e agli usuali additivi tipici dei colliri acquosi, quali tamponi, agenti osmoprotettori o isotonizzanti, agenti chelanti ed eventualmente antimicrobici, contiene anche un principio attivo liposolubile ad alto potere antiossidante e fotoprotettivo, la luteina, in associazione con il noto emulsionante, vitamina E TPGS. Una metodica preparativa sequenziale specifica rende possibile l?ottenimento di una soluzione micellare (o microemulsione) stabile adatta per la somministrazione topica oftalmica.
Antefatto dell?invenzione
L?organo della vista, che ha la funzione di captare le radiazioni luminose provenienti dal mondo esterno per trasformarle in impulsi nervosi, utilizzati a scopi percettivi come visione e riflessi, ? separato dall?ambiente esterno dal film lacrimale, uno strato di liquido composto a sua volta da pi? strati. Esso viene continuamente ed uniformemente distribuito sulla superficie oculare dalla chiusura delle palpebre ed ha una funzione cruciale nel mantenimento dell?omeostasi della superficie oculare. Consente un?adeguata lubrificazione dell?epitelio corneale riducendo l?attrito con le palpebre, permette il trasporto e la diffusione di molecole vitali (ossigeno, anidride carbonica, ioni, mucine, lipidi) per la sopravvivenza degli epiteli e della cornea, possiede una spiccata attivit? antibatterica grazie alla presenza di alcuni enzimi e, infine, garantisce il ricambio e mantiene pulita la superficie oculare, allontanando le impurit? provenienti dall?ambiente, gli scarti del metabolismo e le cellule desquamate.
Dall?esterno verso l?interno, gli strati del film lacrimale sono i seguenti: 1) un sottile strato lipidico superficiale, prodotto dalle ghiandole di Meibomio, che ha la funzione di ritardare l?evaporazione dello strato acquoso sottostante, impedire la fuoriuscita delle lacrime dai margini palpebrali e mantenere l?idratazione durante le ore di sonno;
2) uno strato acquoso intermedio, contenente differenti molecole (elettroliti, proteine, aminoacidi, acidi organici) con funzioni enzimatiche ed antibatteriche, che provvedono alla protezione, alla nutrizione e al ricambio dell?epitelio, oltre che a ridurre I?attrito dell?ammiccamento e a lavare la superficie oculare dalle numerose impurit? che vi si depositano; 3) uno strato mucoso pi? interno, costituito da mucina, dalla spiccata idrofilia, la cui presenza permette allo strato acquoso di diffondersi sull?epitelio corneale, altrimenti fortemente idrofobo.
La stabilit? del film lacrimale ? quindi il risultato dell?equilibrio di diverse componenti, la cui alterazione pu? comportare l?insorgenza della sindrome da disfunzione lacrimale, anche nota come sindrome dell?occhio secco, e di altre patologie oftalmiche.
Lo strato acquoso del film lacrimale ? costantemente sottoposto ad una evaporazione, che viene continuamente compensata dalla secrezione lacrimale. Quando questa secrezione compensatoria per qualche motivo ? ridotta o insufficiente, compaiono i sintomi della patologia dell?occhio secco, consistenti in una disidratazione che comporta un continuo fastidio oculare, con la sensazione di avere un corpo estraneo all?interno dell?occhio, prurito, bruciore, difficolt? ad aprire gli occhi, desiderio di lavarsi o strofinarsi gli occhi, fastidio guardando la luce, affaticamento della vista durante la giornata. Gli occhi arrossati e meno luminosi sono quasi sempre segnale di un cattivo stato di idratazione della superficie oculare.
L?occhio secco da riduzione della produzione lacrimale si distingue pi? precisamente in due principali sottoclassi: l?occhio secco associato a sindrome di Sj?gren (SSDE), una malattia infiammatoria cronica di natura autoimmune, e l?occhio secco non causato dalla sindrome di Sj?gren, che raccoglie appunto i casi di disfunzione lacrimale in cui gli aspetti autoimmuni sistemici caratteristici della SSDE sono stati esclusi.
Anche alcune patologie della superficie oculare possono modificare la quantit? e la composizione del fluido lacrimale. Il caso pi? evidente e quello delle blefariti, in cui l?infiammazione della palpebra crea alterazioni nella produzione del secreto delle ghiandole di Meibomio, con conseguente alterazione del film lacrimale. Anche l?uso non corretto di lenti a contatto, di qualsiasi tipo, indossate per troppe ore durante la giornata pu? essere causa di una alterazione del film lacrimale.
Un?altra problematica, comparsa in tempi pi? recenti, che condivide alcuni dei sintomi associati alla sindrome dell?occhio secco, ? causata dal massiccio utilizzo di smartphone e computer, e di tutti gli schermi che emettono radiazioni luminose che interagiscono con le diverse parti dell?occhio. Quest?ultimo si trova a dover ?filtrare? tali radiazioni, la cui componente artificiale detta ?luce blu? risulta quella pi? dannosa. La luce blu viene emessa in maniera pi? o meno evidente da tutte le fonti luminose, soprattutto dalle fonti di luce definita fredda, come la luce LED, ed ? utilizzata in modo diffuso. L?esposizione a radiazioni che corrispondono a lunghezze d?onda nel campo tra 380 e 500 nanometri, che comprendono anche una parte del vicino ultravioletto, ? infatti nociva per l?occhio, ed ? associata ad un aumento dell?infiammazione oculare perch? determina un incremento della produzione di radicali liberi dell?ossigeno, che concorrono alla progressiva degenerazione della retina.
Inoltre, durante l?uso del computer la frequenza di ammiccamento si riduce notevolmente, e di conseguenza si registra un aumento del tempo di esposizione della superficie oculare, e una maggior evaporazione del liquido lacrimale.
Tutto ci? ha portato la American Optometric Association alla definizione della cosiddetta ?sindrome da videoterminali (?computer vision syndrome?, CVS), che ? attualmente un problema diffusissimo, con un numero enorme di persone colpite in tutto il mondo, e un bacino di potenziali pazienti elevatissimo. I sintomi sono vari e sono di tipo visivo, neurologico e muscolo-scheletrico; non si presentano necessariamente tutti insieme, variano molto da persona a persona e vengono raggruppati in sintomi esterni e interni. I primi includono bruciore, irritazione, lacrimazione, secchezza, e sembrano legati a problematiche di scarsa lacrimazione, mentre i secondi comprendono affaticamento oculare, mal di testa, dolore oculare, doppia visione e visione sfocata, e risultano generalmente legati a problemi visivi in senso stretto (rifrattivi, accomodativi o binoculari).
Per contribuire al miglioramento della secchezza oculare, sono state introdotte in commercio numerose formulazioni di sostituti lacrimali (lacrime artificiali), da applicare periodicamente per instillazione sulla cornea o nel fornice congiuntivale, con I?obiettivo di fornire dei mezzi terapeutici appropriati per alleviare la sintomatologia. In modo specifico, i principali obiettivi di un trattamento per l?occhio secco sono migliorare il comfort oculare e la qualit? della vita, e ristabilire il normale equilibrio omeostatico della superficie oculare e del film lacrimale. Sebbene i sintomi possano essere raramente eliminati del tutto, possono spesso essere migliorati.
I normali sostituti lacrimali, costituiti da lacrime artificiali, pomate e gel, funzionano generalmente da lubrificanti della superficie oculare, e le numerose sostanze utilizzate a tale scopo come agenti viscosizzanti non hanno una vera e propria azione farmacologica: l?unica attivit? ascrivibile ad esse con certezza ? la lubrificazione. Per quanto riguarda la sindrome da videoterminali, in ogni caso un utilizzo degli schermi elettronici per periodi superiori a 4-5 ore al giorno ? sconsigliato. Anche in questo caso, se necessario, viene consigliato di instillare lubrificanti oculari per ridurre la sensazione di bruciore e secchezza.
? noto che la luteina e il suo stereoisomero zeaxantina, membri della famiglia dei carotenoidi xantofillici (?,?-caroten-3,3?-diolo), sono molecole antiossidanti che l?organismo umano non ? in grado di sintetizzare, il cui assorbimento dipende quindi dal consumo di determinati frutti, verdure o prodotti animali come le uova. Come riportato in letteratura, tali molecole antiossidanti sono altamente concentrate nella retina e nella macula dell?occhio umano ( The Photobiology of Lutein and Zeaxanthin in the Eye, J. Ophthalmol., 2015:687173). ? anche riportato che l?assorbimento di luteina ha migliorato l?acuit? visiva e rallentato la progressione in casi di degenerazione maculare senile (AMD, Age-related macular degeneration) ( Effect of carotenoids dietary supplementation on macular function in diabetic patients. Eye Vis. 2017, 4, 23;
Effects of the Macular Carotenoid Lutein in Human Retinal Pigment Epithelial Cells, Antioxidants 2017, 6, 100).
Grazie alla sua propriet? fisica di assorbimento della luce nelle lunghezze d?onda tipiche della luce blu e dei raggi UVA/UVB/UVC, la luteina esplica un effetto barriera che protegge l?occhio e le strutture fotorecettive della retina dagli insulti luminosi, come quelli provenienti dai raggi solari e dagli schermi di computer, smartphone o altri dispositivi elettronici. La sua struttura caratteristica con nove doppi legami:
? infatti responsabile dell?assorbanza di alcune lunghezze d?onda della luce e dell?emissione di altre lunghezze d?onda. In particolare, la luteina e la zeaxantina assorbono la luce blu visibile (400-500 nm) con un picco di assorbimento a 440 nm. ? stato dimostrato dai lavori citati che la perdita di luteina e zeaxantina correlata all?et? o alla dieta aumenta il danno indotto dai raggi UV all?occhio, e che l'integrazione alimentare con questi carotenoidi ha un effetto protettivo contro i danni indotti dalle radiazioni UV alla retina.
Pur essendo ampiamente utilizzata nella formulazione di integratori alimentari specifici nel campo oftalmico, la luteina non ? per? commercialmente disponibile in preparati per uso oftalmico topico, cio? da somministrare direttamente nell?occhio in forma di collirio o gel a base acquosa, o in forma di unguento o pomata oftalmica. Per formulare una molecola lipofila come la luteina in un prodotto oftalmico topico ? infatti necessario veicolarla in una emulsione olio in acqua, che risulti stabile nel tempo, in modo da poterne garantire la conservazione per i tempi previsti per un prodotto commerciale di questa categoria merceologica, e senza penalizzare la biodisponibilit? del principio attivo.
Un agente emulsionante noto e ampiamente utilizzato anche nel settore oftalmico ? un derivato anfifilico della vitamina E (specificamente, del componente pi? diffuso della vitamina E, l??-tocoferolo), costituito da una testa polare idrofila formata da una catena di polietileglicole, collegata alla struttura del tocoferolo mediante il ponte diestereo dell?acido succinico.
Vitamina E TPGS
Tale composto, il cui nome chimico ? d-alfa-tocoferil polietilenglicole 1000 succinato (dove 1000 si riferisce alla lunghezza di catena del PEG), ? noto come vitamina E TPGS, o anche con i nomi TPGS (l?acronimo inglese) e tocofersolan (INN).
La vitamina E TPGS mostra una bassa concentrazione micellare critica e un?ampia area superficiale, caratteristiche che la rendono un buon emulsionante. Per questi motivi, tale composto ? considerato un eccipiente multiruolo ampiamente utilizzato nelle preparazioni nutraceutiche, potendo emulsionare o aiutare a solubilizzare un?ampia gamma di composti acqua-olio immiscibili e altri composti scarsamente solubili ( Pharmaceutical Profile of Alpha-tocopherol ? A Brief Review, Int. J. Pharma. Chem. Sci. 2012 1(3):1023-1039).
L?uso del TPGS in campo oftalmico ? descritto ad esempio nel brevetto US 5886030 , che propone di impiegarlo in formulazioni oftalmiche con principi attivi antinfiammatori non steroidei (FANS), con la funzione di ridurre l?effetto irritante dei FANS quando applicati direttamente sulla cornea, e anche di migliorarne la solubilit? in fasi acquose.
Inoltre, per quanto riguarda il problema dei principi attivi lipofili, l?uso del TPGS come emulsionante specifico ? stato proposto, ad esempio, nel brevetto europeo EP 2197461 B1 , dove esso viene formulato in coppia con un altro tensioattivo (un PEG alchil-ariletere, l?octoxynol-40) per ottenere soluzioni micellari per la veicolazione di principi attivi inibitori della calcineurina, in particolare la ciclosporina A, in un preparato oftalmico topico. La metodica preparativa comporta il mescolamento del principio attivo lipofilo con i due tensioattivi in un solvente comune, l?evaporazione del solvente fino a dare un materiale quasi solido, l?idratazione di tale materiale con una soluzione acquosa e la dissoluzione del prodotto, a dare una soluzione micellare otticamente trasparente.
Nello stesso campo, il brevetto europeo EP 25798451 B1 , descrive preparati oftalmici topici costituiti da una microemulsione olio-inacqua comprendente: uno o pi? principi attivi liposolubili (che possono anche mancare, nel caso si voglia realizzare una lacrima artificiale), un agente emulsionante costituito da d-?-tocoferil polietilenglicol 1000 succinato (TPGS), un componente oleoso costituito da trigliceridi a catena media (MCT) e una fase acquosa oftalmologicamente accettabile. La concentrazione del TPGS nel prodotto ? compresa tra lo 0,1 e il 5% in peso, il rapporto ponderale tra MCT e TPGS ? compreso tra 1:2,8 e 1:3,6; non sono presenti co-tensioattivi e la dimensione media delle particelle della fase oleosa disperse nella fase acquosa ? non superiore a 100 nm, normalmente non superiore a 30 nm. Con le specifiche citate, ? riportato che la preparazione della microemulsione avviene spontaneamente e a temperatura ambiente, avendo cura di mescolare prima tra loro i componenti della fase oleosa (cio? l?eventuale principio attivo liposolubile, gli MCT e la vitamina E TPGS), poi tra loro i componenti della fase acquosa per poi unire tra loro le due fasi, sempre sotto agitazione e a temperatura ambiente.
La presenza della vitamina E (?-tocoferolo) in un prodotto topico oftalmico ? sicuramente benefica e ben tollerata, innanzitutto perch? essa ? stata rilevata nelle lacrime alla concentrazione fisiologica di 0,033-0,95 ?m ( Determination of water-soluble and fat-soluble vitamins in tears and blood serum of infants and parents by liquid chromatography/mass spectrometry, Experimental Eye Res. 2017155:54-63). Inoltre, ? confermato che le propriet? antiossidanti della Vitamina E sono utili in caso di glaucoma, cataratta, sindrome dell?occhio secco e altre patologie oculari ( Poloxamine micellar solubilization of alpha-tocopherol for topical ocular treatment, Colloids Surf. B Biointerfaces 2017103: 550-5572013). La Vitamina E, grazie alle sue propriet? antiossidanti, ha anche funzioni fotoprotettive. Infatti, i dati di letteratura indicano che la Vitamina E ? in grado di filtrare i raggi UV (intervallo di 300-400 nm, con picco a 350 nm), e ha effetti protettivi nei confronti del danno cellulare indotto dai raggi UV ( Vitamin E can protect against ultraviolet radiation-induced cataract in albino rats, Ophthalmic Res 2004, 36(5):264-269).
? anche noto che vitamina E e luteina agiscono insieme come potenti antiossidanti che neutralizzano le specie reattive dell?ossigeno (ROS) indotte dalle radiazioni UV. Questi due composti in combinazione sono ancor pi? utili per la fotoprotezione oculare dagli UV, in quanto proteggono l?occhio dalla perossidazione lipidica, che provoca la degradazione ossidativa dei lipidi e la formazione di radicali liberi: ? stato dimostrato infatti che la luteina e la vitamina E agiscono sinergicamente per neutralizzare i radicali liberi. In particolare, sono stati esaminati gli effetti della luteina e della vitamina E sulla perossidazione lipidica nelle cellule epiteliali del cristallino umano dopo irradiazione UVB, e si ? rilevato che il pretrattamento di colture cellulari con luteina e vitamina E prima dell?esposizione ai raggi UVB ha ridotto la perossidazione lipidica del 47-57% rispetto alle cellule epiteliali di controllo trattate solo con UVB ( Xanthophylls and alpha-tocopherol decrease UVB-induced lipid peroxidation and stress signaling in human lens epithelial cells, J. Nutr.2004, 134(12): 3225-32322004).
Alla luce della tecnica anteriore descritta, ? evidente che sarebbe estremamente vantaggioso poter disporre di un preparato oftalmico per uso topico che renda la luteina facilmente somministrabile e biodisponibile assieme agli altri componenti, per lo pi? idrosolubili, normalmente utilizzati per il trattamento di disturbi e patologie che richiedono protezione e lubrificazione della superficie oculare e delle strutture interne dell?occhio.
Sommario dell?invenzione
Lo scopo della presente invenzione ?, pertanto, quello di fornire un sostituto lacrimale contenente una fase oleosa composta da vitamina E-TPGS e luteina in associazione, mai impiegata in un preparato per uso topico oftalmico, che sia biocompatibile, possa essere utilizzato anche con lenti a contatto indossate e sia adatto alla gestione e alla terapia delle patologie sopra descritte, cos? da alleviare i sintomi condivisi tra sindrome dell?occhio secco e sindrome da videoterminali (irritazione, bruciore, sensazione di presenza di corpo estraneo, fotofobia) grazie alle sue propriet? lubrificanti, antiossidanti e fotoprotettive.
Come notato, la luteina, essendo una molecola lipofila, risulta insolubile in acqua. Nelle fasi iniziali della sperimentazione connessa con la presente invenzione sono stati effettuati test preliminari che hanno confermato come la luteina, addizionata ad una soluzione acquosa, per la maggior parte si depositi rapidamente sul fondo, anche se la miscela ? stata sottoposta ad una forte e prolungata agitazione.
Secondo l?invenzione, ? stato trovato che ? possibile ottenere un preparato oftalmico contenente luteina, biocompatibile e con attivit? contemporaneamente lubrificante, antiossidante e fotoprotettiva, che mantiene stabili nel tempo le proprie specifiche chimico-fisiche, realizzando una soluzione micellare (o nanoemulsione) di luteina emulsionata con vitamina E TPGS. La soluzione micellare ? dispersa in una fase acquosa contenente uno o pi? agenti viscosizzanti (modificatori reologici) e/o mucoadesivi, oltre ai consueti agenti isotonizzanti (osmotizzanti, regolatori della tonicit?), tamponi e ad eventuali ulteriori componenti idrosolubili, ed ? ottenibile attuando uno specifico metodo preparativo in quattro fasi appositamente messo a punto.
? stato infatti trovato, secondo la presente invenzione, che in determinate condizioni di temperatura e agitazione la vitamina E-TPGS, essendo una molecola anfifilica con una testa idrofila polare e una coda lipofila, riesce a legare la luteina e a portarla successivamente all?interno di una soluzione acquosa, in forma micellare stabile. Le caratteristiche molecolari della vitamina E-TPGS la rendono infatti un ottimo solubilizzante per la luteina, portandola a formare spontaneamente con essa, nelle condizioni specificate secondo l?invenzione, un doppio strato nel quale le sue teste idrofile sono rivolte verso la fase acquosa esterna, mentre le code idrofobe che legano la luteina sono rivolte verso l?interno della micella.
Il prodotto oftalmico per uso topico dell?invenzione pu? essere ottenuto attraverso un processo preparativo in quattro fasi, in cui nella prima fase si introduce in un primo recipiente una quantit? prestabilita di acqua deionizzata a cui si aggiungono, a seconda dei casi, uno o pi? degli altri ingredienti idrosolubili della formulazione, come ad esempio il sistema tampone; nella seconda fase si riscalda la vitamina E TPGS in un secondo recipiente e sotto agitazione, portandola prima a fusione e poi ad una temperatura compresa tra 90 e 170?C, e poi si aggiunge la luteina mantenendo alte temperatura e agitazione fino alla formazione di una soluzione oleosa omogenea; nella terza fase si aggiunge alla soluzione oleosa, lentamente e sotto agitazione, una parte della soluzione acquosa del primo recipiente, dopo averla riscaldata a temperatura compresa tra 80 e 90?C, e terminata l?aggiunta si continua a riscaldare e si aumenta la velocit? dell?agitazione, mantenendo la temperatura tra 90 e 170?C in modo da ottenere una soluzione micellare stabile di vitamina E TPGS e luteina nella fase acquosa; infine, nella quarta fase la soluzione micellare ottenuta viene aggiunta alla soluzione restante nel primo recipiente, mantenendola sotto agitazione. Raffreddata la soluzione ad una temperatura non superiore a 30?C, si aggiungono uno alla volta i restanti ingredienti idrosolubili, compresi uno o pi? agenti viscosizzanti o gelificanti, si attende la loro completa solubilizzazione e si sterilizza.
Procedendo rigorosamente secondo il metodo indicato ? risultato possibile, secondo la presente invenzione, assicurare la riuscita della formazione di un aggregato micellare vitamina E-TPGS-luteina cos? da rendere praticamente ?idrosolubile? la luteina, e mantenerla stabilmente in soluzione.
L?associazione di vitamina E TPGS e luteina secondo l?invenzione, grazie alle propriet? antiossidanti e di assorbimento della luce nelle lunghezze d?onda tipiche della luce blu e dei raggi UVA/UVB/UVC della luteina e dell??-tocoferolo contenuto nel TPGS, porta al rafforzamento dell?effetto barriera che protegge l?occhio e le strutture fotorecettive della retina dagli insulti luminosi come quelli provenienti dai raggi solari, dagli schermi di computer, smartphone o altri dispositivi elettronici.
Oltre alla combinazione innovativa di ingredienti appena descritta, il preparato oftalmico secondo l?invenzione contiene, nella fase acquosa, uno o pi? degli usuali ingredienti idrosolubili gi? noti come lubrificanti della superficie oculare, come agenti regolatori di viscosit?, mucoadesivi, e idratanti della superficie corneale, preferibilmente quelli a base di polisaccaridi, come ad esempio l?acido ialuronico (HA) o un suo sale e i derivati della cellulosa, come carbossimetilcellulosa (CMC) e idrossipropilmetilcellulosa (HPMC, ipromellosa), eventualmente modificati mediante reticolazione (cross-linking).
Secondo altre forme di realizzazione della presente invenzione, il preparato contente luteina e vitamina E TPGS, pu? essere formulato, oltre che in forma di collirio, anche in forma di gel oftalmico, includendo nei componenti idrosolubili della quarta fase del processo preparativo un polimero formante gel, come l?acido poliacrilico (Carbomer), assieme al relativo agente neutralizzante.
Le formulazioni oftalmiche in questione sono state sviluppate sia in diversi formati multidose senza conservanti (preservative-free), sia nella versione in formato multidose contenente conservanti. Sia le versioni senza conservante che quelle con conservante possono essere formulate con diversi sistemi tampone e seconda della necessit?, ad esempio con tampone borato, citrato o fosfato.
Tutte le forme di realizzazione dei prodotti ottenibili secondo la presente invenzione sono utilizzabili anche con lenti a contatto indossate.
Descrizione dettagliata dell?invenzione
Secondo un primo aspetto della presente invenzione, forma oggetto specifico dell?invenzione un procedimento per la produzione di un preparato topico oftalmico idrosolubile contenente luteina che comprende, in sequenza, le seguenti operazioni:
Fase 1:
a) introdurre in un primo recipiente sotto agitazione una quantit? prestabilita di acqua deionizzata ed eventualmente i due componenti di un sistema tampone e, ancora eventualmente, una quantit? prestabilita di un agente viscosizzante oftalmico, attendendo la completa solubilizzazione di ciascuno degli eventuali ingredienti;
Fase 2:
a) in un secondo recipiente sotto agitazione riscaldare una quantit? prestabilita di vitamina E TPGS fino ad una temperatura di 80-90?C, preferibilmente 80-85?C e attendere la completa fusione;
b) portare la vitamina E TPGS ad una temperatura di 90-170?C, preferibilmente 150-160?C e aggiungere una quantit? prestabilita di luteina continuando l?agitazione fino a completa dissoluzione, e alla formazione di una soluzione oleosa omogenea di color arancione;
Fase 3:
a) riscaldare l?acqua o la soluzione acquosa ottenuta dall?operazione a) della Fase 1 ad una temperatura di 80-90?C, preferibilmente 80-85?C, ed aggiungerne un?aliquota, un po? alla volta, a detto secondo recipiente, mantenendolo sotto agitazione;
b) terminata l?aggiunta, aumentare la velocit? di agitazione mantenendo la temperatura nel campo 90-170?C, preferibilmente 150-160?C, fino all?ottenimento di un liquido completamente limpido e otticamente omogeneo di color arancio;
Fase 4:
a) unire la soluzione della Fase 3 alla restante acqua o soluzione acquosa ottenuta dall?operazione a) della Fase 1;
b) dopo aver verificato che la temperatura non superi i 30?C, aggiungere al recipiente sotto agitazione, uno alla volta e in quantit? predeterminate, gli altri ingredienti idrosolubili del preparato topico oftalmico in produzione, compresi uno o pi? agenti viscosizzanti e/o mucoadesivi, attendendo la completa solubilizzazione di ciascuno;
c) sterilizzare il prodotto cos? ottenuto.
Secondo alcune forme di realizzazione specifiche dell?invenzione, detto preparato topico oftalmico ? in forma liquida, cio? un collirio da somministrare in gocce. In questo caso, nell?operazione a) della Fase 1 si introducono in detto primo recipiente, oltre all?acqua deionizzata, anche i componenti di un sistema tampone, che sono, preferibilmente ma non necessariamente, acido borico e sodio tetraborato, acido citrico e sodio citrato o i componenti di un tampone fosfato. Nel caso in cui l?agente viscosizzante oftalmico sia l?acido ialuronico reticolato (HA-CK), dopo i due componenti del sistema tampone si aggiunge, nella Fase 1, anche questo ingrediente.
In aggiunta o in alternativa, gli uno o pi? agenti viscosizzanti e/o mucoadesivi, che sono preferibilmente scelti tra acido ialuronico o un suo sale (HA), carbossimetilcellulosa (CMC) e carbossimetilcellulosa reticolata (CMC-CK), vengono incorporati nel preparato nel corso dell?operazione b) della Fase 4.
Il sodio ialuronato o acido ialuronico (HA) ? un polisaccaride naturale costituito da una particolare struttura formata da unit? ripetute di acido D-glucuronico e N-acetilglucosammina che, grazie alle sue note propriet? igroscopiche, contribuisce a lubrificare, idratare e proteggere la superficie oculare, stabilizzando sia lo strato acquoso del film lacrimale che, in presenza di lenti a contatto, lo strato acquoso del film lacrimale pre-lente (PrLTF). Inoltre, le propriet? mucoadesive e I?azione lubrificante dell?acido ialuronico coadiuvano i fisiologici processi di riparazione dell?epitelio corneale.
Infatti, nell?occhio sano la presenza di uno strato mucoso integro ? indispensabile, in quanto converte l?epitelio corneale da superficie idrofobica ad idrofila, protegge gli epiteli dallo sfregamento palpebrale, grazie alle sue propriet? viscoelastiche, impedisce l?adesione batterica e consente la distribuzione regolare ed uniforme dello strato lipidico del film lacrimale su quello acquoso, riducendo cos? la tensione superficiale. Se la produzione di muco ? ridotta, per esempio a causa di danni alle cellule caliciformi della cornea, la distribuzione dello stesso sulla superficie oculare ? compromessa, con conseguente riduzione di contatto tra film lacrimale e superficie oculare, perdita di stabilit? del film e formazione di aree secche.
Ne consegue che l?efficacia sintomatologica di un sostituto lacrimale ? strettamente correlata sia alla capacit? di questo di permanere sulla superficie oculare, sia alle sue caratteristiche mucomimetiche e mucoadesive. Per queste motivazioni ai sostituti lacrimali vengono aggiunti composti macromolecolari che agiscono come agenti regolatori di viscosit?, i quali, oltre a lavare via e diluire le sostanze tossiche o irritanti presenti nel film lacrimale, idratano le formazioni gelatinose di mucina. Essi inoltre aumentano il tempo di trattenimento, offrendo un periodo di comfort maggiore all?utilizzatore. Gli agenti viscosizzanti, inoltre, proteggono l?epitelio della superficie oculare.
Con riferimento specifico all?acido ialuronico, sono stati fatti numerosi esperimenti con lo scopo di modificarne chimicamente la molecola cos? da migliorarne ulteriormente le propriet?. La strategia chimica pi? utilizzata per modificare l?HA ? la reticolazione (cross-linking), mediante addizione diretta di catene laterali o mediante l?aggiunta di bracci distanziatori, che possono poi formare legami di stabilizzazione tra le molecole di HA. In questo modo si ha una maggiore viscoelasticit?, che estende il tempo di contatto di HA con la superficie oculare.
La carbossimetilcellulosa (CMC) ? uno dei regolatori di viscosit? pi? utilizzati in campo oftalmico. ? un polimero che viene spesso aggiunto ai dispositivi medici per la sua propriet? di ispessire e stabilizzare il film lacrimale sulla superficie corneale idratandola e creando uno scudo protettivo, trasparente e viscoelastico in grado di prolungare il tempo di rottura del film lacrimale tra un ammiccamento e l?altro (break-up time), che ? tipicamente accorciato in condizioni di occhio secco. La CMC ha anche un?attivit? citoprotettiva sulla superficie oculare quando applicata prima delle lenti a contatto. Inoltre, studi di tossicit? subacuta e cronica hanno riportato l?assenza di effetti avversi indotti dalla CMC, confermandone la sicurezza.
Anche per la carbossimetilcellulosa ? disponibile in commercio una variante reticolata (CMC-CK, cross-linked), il cui profilo tossicologico ? stato giudicato equivalente a quello della CMC dalla Commissione Europea.
Secondo le citate prime forme di realizzazione dell?invenzione, la soluzione oftalmica che si ottiene dall?operazione b) della Fase 4 del processo viene filtrata a 0,2 ?m per renderla sterile e inviata al confezionamento in contenitori adatti.
Secondo altre forme di realizzazione specifiche dell?invenzione, in cui il preparato topico ? in forma di gel oftalmico, nell?operazione b) della Fase 4 si aggiunge al recipiente sotto agitazione anche una quantit? prestabilita di un agente gelificante, preferibilente polimero carbossivinilico (Carbomer), attraverso un setaccio, si attende la sua bagnatura e la conseguente dispersione, continuando l?agitazione fino all?ottenimento di una dispersione senza grumi. Successivamente si neutralizza con un agente neutralizzante, continuando delicatamente l?agitazione.
Nel caso della produzione di preparati secondo l?invenzione in gel, l?operazione di sterilizzazione c) della Fase 4 ? condotta sottoponendo il prodotto ottenuto ad autoclavaggio o a trattamento con raggi gamma.
? da notare che un passaggio fondamentale del metodo proposto ? quello di scaldare la soluzione ottenuta nella Fase 1 tra gli 80 e i 90?C prima che una parte di essa venga aggiunta all?aggregato vitamina E TPGS-luteina della Fase 2. Se questa operazione fosse eseguita ad una temperatura inferiore si avrebbe uno shock termico nell?aggregato vitamina E TPGS-luteina che non porterebbe pi? alla produzione di una soluzione trasparente ma torbida. Andando avanti con il processo produttivo e filtrando a 0,2 ?m si otterrebbe una soluzione trasparente ma comunque non conforme alle specifiche, in quanto il prodotto finito potrebbe risultare incolore. Questo risultato indica perdita dell?aggregato vitamina E TPGS-luteina.
Nella Fase 2 i punti critici sono i seguenti:
? ci si deve accertare che nella vitamina E TPGS avvenga il cambiamento totale di fase: ci? indica che la molecola ? pronta a legare la luteina nel modo migliore;
? dopo l?aggiunta di tutta la luteina, la temperatura deve essere mantenuta tra 80 e 170?C aumentando la velocit? di agitazione per almeno 1 minuto.
Procedere con le operazioni successive senza essere certi del rispetto delle due condizioni indicate comporterebbe un prodotto che non ha una un aspetto limpido e privo di precipitati.
Nella Fase 3, se sono stati rispettati tutti i passaggi precedenti del metodo di preparazione, diventa cruciale non ridurre l?agitazione, mantenendo la temperatura tra 80 e 170?C finch? la soluzione micellare non diventa trasparente.
Il rispetto di tutte le condizioni operative specificate ? necessario al fine di ottenere un prodotto non solo conforme ma anche stabile nel tempo. A tale proposito ? importante notare che non ? sufficiente addizionare al solvente tutte le componenti dichiarate nell?ordine descritto perch?, nonostante l?impiego della vitamina E-TPGS come emulsionante, si otterrebbe un prodotto finale in cui la luteina si depositerebbe sul fondo come precipitato insolubile.
Il metodo preparativo secondo l?invenzione non determina la scomparsa della luteina in soluzione, come ? dimostrato dal fatto che la colorazione arancio del prodotto resta presente nonostante i trattamenti a cui esso ? sottoposto durante alcuni passaggi della preparazione, in particolare durante le fasi a temperatura elevata e durante la filtrazione del semilavorato.
Infatti, se la temperatura compromettesse in qualche modo la struttura molecolare della luteina rompendone la catena di doppi legami responsabile dell?assorbimento della luce blu visibile tra 400-500 nm (
2015, gi? cit.) e della conseguente emissione delle corrispondenti lunghezze d?onda (che vanno dal giallo al rosso passando appunto per l?arancio), gi? nel prodotto semilavorato (cio? prima della filtrazione) non si riuscirebbe ad ottenere il suo colore caratteristico. Non lo si otterrebbe neanche se la filtrazione a 0,2 ?m bloccasse meccanicamente la soluzione micellare dell?aggregato vitamina E TPGS-luteina.
Il prodotto che si ottiene applicando il procedimento produttivo dell?invenzione ha le seguenti caratteristiche:
Secondo un suo ulteriore aspetto, la presente invenzione ha ad oggetto un preparato topico oftalmico consistente in una soluzione micellare (microemulsione) stabile di vitamina E TPGS e luteina, sospesa in una fase acquosa comprendente agenti viscosizzanti e/o mucoadesivi, o agenti gelificanti, assieme ad altri eccipienti farmacologicamente accettabili.
Forme di realizzazione preferite del preparato descritto sono quelle in cui gli agenti viscosizzanti e/o mucoadesivi sono scelti tra acido ialuronico o suoi sali (HA), acido ialuronico reticolato (HA-CK), carbossimetilcellulosa (CMC), carbossimetilcellulosa reticolata (CMC-CK) e loro miscele. Altre forme di realizzazione preferite sono quelle in gel acquoso, in cui l?agente gelificante ?, ad esempio, a base di polimero carbossivinilico (Carbomer).
Un esempio generico di formulazione di una soluzione oftalmica ottenibile secondo la presente invenzione pu? avere la composizione indicata nella seguente tabella.
Quello che precede ? un esempio di formulazione del prodotto oftalmico in collirio, basato su una soluzione micellare stabile di vitamina E TPGS e luteina secondo l?invenzione. Un simile esempio di prodotto in gel pu? essere ottenuto eliminando il sistema tampone e il polisaccaride dalla formulazione precedente e inserendo al suo posto un polimero idrofilo gelificante, oltre all?eventuale relativo agente neutralizzante.
ESEMPI
Alcune forme di realizzazione specifiche del metodo formulativo e dei relativi prodotti secondo l?invenzione vengono descritte di seguito a titolo meramente esemplificativo ma non limitativo, assieme ai risultati delle sperimentazioni effettuate.
? bene sottolineare come il metodo preparativo proposto per i prodotti in forma liquida segua sempre gli stessi passaggi, ad eccezione che per le formulazioni, con o senza conservante, contenenti HA-CK. Per questo tipo di formulazioni la differenza riguarda uno dei passaggi della Fase 1, in cui subito dopo I?aggiunta delle componenti che determinano il tampone pu? essere aggiunto anche HA-CK. Questa pratica pu? migliorare e velocizzare il suo passaggio in soluzione, come suggerito dal produttore.
ESEMPI 1 e 2
Si riportano nel seguito le composizioni di due preparati in collirio, con e senza conservante, con luteina solubilizzata con vitamina E TPGS in tampone citrato, che presentano come agente viscosizzante il sodio ialuronato (HA).
La procedura specifica con cui sono stati ottenuti i due preparati in questione ? la seguente:
Fase 1
? Acqua deionizzata viene pesata, introdotta in un recipiente idoneo, e posta sotto agitazione;
? i componenti del tampone, acido citrico e sodio citrato, vengono pesati uno alla volta e introdotti nel recipiente sotto agitazione, nell?ordine indicato;
? si continua l?agitazione fino a completa solubilizzazione.
Fase 2
? Si pesa la vitamina E TPGS e la si introduce in un idoneo contenitore di vetro borosilicato, collocato su un agitatore magnetico con piastra riscaldante;
? si inserisce nel contenitore un magnete e si attiva l?agitazione senza superare 500 rpm;
? si riscalda la vitamina E-TPGS portandola a 80?C, e si attende che questa cambi stato passando da solido ceroso a fluido;
? si pesa la luteina in un apposito contenitore;
? si porta la temperatura della vitamina E-TPGS tra 150 e 160?C e si aggiunge la luteina nel recipiente con la vitamina E TPGS accertandosi che si sciolga completamente all'interno della vitamina E TPGS e che il colore della Fase 2 diventi arancione intenso e privo ci corpuscoli scuri indisciolti;
? una volta aggiunta tutta la luteina si attende ancora 1 minuto aumentando la velocit? di agitazione a 1000 rpm per essere certi che tutta la luteina si sia legata alla vitamina E TPGS formando un aggregato stabile.
Fase 3
? Si aggiunge, un po? alla volta, un?aliquota della soluzione acquosa prodotta nella Fase 1, riscaldata a 80?C, alla fase oleosa vitamina E TPGS-luteina, controllando preventivamente che la temperatura non sia inferiore a 80?C (all?aggiunta della soluzione acquosa si otterr? inizialmente un cambiamento della fase oleosa che da gel translucido di colore arancio torner? in parte a rapprendersi in forma solida); ? al termine dell?aggiunta di tutta l?aliquota della soluzione della Fase 1, si aumenta la velocit? di agitazione da 1000 a 1500 rpm, mantenendo la temperatura compresa tra 150 e 160?C fino a quando non siano pi? presenti parti indisciolte di aggregato vitamina E TPGS-luteina;
? l?agitazione e il riscaldamento vengono si arrestati solo quando la soluzione di colore arancio ? completamente limpida.
Fase 4
? Si versa la soluzione prodotta nella Fase 3 all?interno della soluzione prodotta nella Fase 1; dopo aver verificato che la temperatura della soluzione non superi i 30?C, si procede con i passaggi successivi; ? si pesano i seguenti ingredienti: disodio edetato, sodio cloruro, sodio ialuronato, (opzionalmente Microglicin 50);
? si aggiungono nel serbatoio in agitazione gli ingredienti appena pesati uno alla volta, rispettando l?ordine sopra menzionato;
? si lascia in agitazione la soluzione fino a completa dissoluzione dei componenti appena aggiunti;
? si filtra il prodotto finito a 0,2 ?m, prima del riempimento nell?idoneo confezionamento primario, per renderlo sterile.
ESEMPI 3 e 4
Seguono le composizioni di due preparati in collirio, con e senza conservante, con luteina solubilizzata con vitamina E TPGS in tampone citrato, che presentano come agente viscosizzante il sodio ialuronato reticolato (HA-CK).
La procedura con cui sono stati ottenuti i due preparati in questione ? la stessa, rispettivamente, degli Esempi 1 e 2, tranne per il fatto, gi? segnalato, che il sodio ialuronato CK viene aggiunto nel corso della Fase 1, e non nella fase finale.
ESEMPI 5 e 6
Seguono le composizioni di due preparati in collirio, con e senza conservante, con luteina solubilizzata con vitamina E TPGS in tampone citrato, che presentano come agente viscosizzante la carbossimetilcellulosa (CMC).
La procedura con cui sono stati ottenuti i due preparati in questione ? la stessa, rispettivamente, degli Esempi 1 e 2.
ESEMPI 7 e 8
Seguono le composizioni di due preparati in collirio, con e senza conservante, con luteina solubilizzata con vitamina E TPGS in tampone citrato, che presentano come agente viscosizzante la carbossimetilcellulosa reticolata (CMC-CK).
La procedura con cui sono stati ottenuti i due preparati in questione ? la stessa, rispettivamente, degli Esempi 1 e 2.
ESEMPI 9 e 10
Seguono le composizioni di due preparati in gel, con e senza conservante, con luteina solubilizzata con vitamina E TPGS in tampone citrato che presentano come agente gelificante un polimero carbossivinilico.
La procedura specifica con cui sono stati ottenuti i due preparati in gel ? simile, rispettivamente, a quella degli Esempi 1 e 2, tranne per alcune sequenze delle Fasi 1 e 4, che si riportano nel seguito.
Fase 1
? Acqua deionizzata viene pesata, introdotta in un recipiente idoneo, e posta sotto agitazione.
Fasi 2 e 3
? Come nell?Esempio 1.
Fase 4
? Si versa la soluzione prodotta nella Fase 3 all?interno della rimanente acqua deionizzata nella Fase 1, verificando che la temperatura della soluzione non superi i 30?C;
? si pesano i seguenti ingredienti: disodio edetato, sorbitolo, sodio ialuronato (opzionalmente Microglicin 50);
? si aggiungono nel serbatoio in agitazione gli ingredienti appena pesati uno alla volta, rispettando l?ordine sopra menzionato;
? si lascia in agitazione la soluzione fino a completa dissoluzione dei componenti appena aggiunti;
? si aggiunge il Carbomer poco alla volta attraverso un setaccio e si attende la sua bagnatura e conseguente dispersione nella soluzione portando l?agitazione a circa 800-1200 rpm; si prosegue l?agitazione per circa 20 minuti o fino al raggiungimento di una dispersione senza grumi;
? si aggiunge poco alla volta sodio idrossido 32% (l?agente neutralizzante) con delicata agitazione, mescolando fino a ottenere un sistema viscoso omogeneo;
? si sottopone il prodotto finito a irradiazione gamma o ad autoclavaggio, prima del riempimento nell?idoneo confezionamento primario, per renderlo sterile.
Sperimentazione sul prodotto
Allo scopo di dimostrare sperimentalmente la presenza della luteina nel prodotto finale, sono stati ottenuti da alcuni campioni di prodotto preparati secondo il metodo dell?invenzione i dati di concentrazione dei carotenoidi totali (intesi come luteina e zeaxantina) presenti nel prodotto finito. L?analisi si ? avvalsa della tecnica spettrofotometrica, sfruttando il picco di assorbimento a 446 nm.
L?analisi condotta aveva come finalit? principale quella di dimostrare con dati sperimentali la presenza o meno della luteina nel prodotto finito, e come finalit? secondaria quella di quantificare la luteina al fine di poter decidere quale percentuale iniziale utilizzare per ottenere in proporzione nel prodotto la quantit? finale desiderata.
Le analisi sono state condotte su tre differenti tipi di soluzioni prodotte secondo l?invenzione contenenti stessa concentrazione iniziale di luteina, pari allo 0,005% p/p, ma eccipienti diversi.
I dati ottenuti sono riportati di seguito.
Come gi? ipotizzato, i risultati che precedono confermano la tesi secondo la quale il processo produttivo non elimina la luteina.
Quest?ultima, intesa come materia prima espressa come carotenoidi totali, nel prodotto finito si aggira mediamente intorno allo 0,0033%. Tale risultato non va considerato rispetto alla quantit? di partenza aggiunta alla soluzione, pari a 0,005% p/p, ma tenendo conto del fatto che i carotenoidi totali nella materia prima sono pari a 43,92% e non al 50%. La tendenza che si osserva pertanto ? quella di una perdita media di prodotto che si aggira intorno al 25%. Il dato cos? ricavato permette quindi di stabilire a monte, in funzione della presente invenzione, quale percentuale iniziale di luteina utilizzare al fine di ottenere la quantit? desiderata nel prodotto finito.
In conclusione, l?invenzione rende possibile aggiungere alle prestazioni degli usuali preparati oftalmici topici di lacrime artificiali, o di prodotti per il trattamento della sindrome da videoterminali anche quelle della luteina e della vitamina E contenuta nel relativo emulsionante. La componente risultante esercita, oltre alla consueta azione lubrificante, anche un?azione fotoprotettiva, agendo da filtro della luce che entra nell?occhio, e contemporaneamente antiossidante, perch? ? in grado di neutralizzare le specie reattive dell?ossigeno (ROS) indotte dai raggi UV.
La presente invenzione ? stata descritta con riferimento ad alcune sue forme di realizzazione specifiche, ma ? da intendersi che variazioni o modifiche potranno essere ad essa apportate dagli esperti nel ramo senza per questo uscire dal relativo ambito di protezione.
Claims (10)
1. Procedimento per la produzione di un preparato topico oftalmico idrosolubile contenente luteina comprendente, in sequenza, le seguenti operazioni:
Fase 1:
a) introdurre in un primo recipiente sotto agitazione una quantit? prestabilita di acqua deionizzata ed eventualmente i componenti di un sistema tampone e, ancora eventualmente, una quantit? prestabilita di un agente viscosizzante oftalmico, attendendo la completa solubilizzazione di ciascuno degli eventuali ingredienti;
Fase 2:
a) in un secondo recipiente sotto agitazione riscaldare una quantit? prestabilita di vitamina E TPGS fino ad una temperatura di 80-90?C, e attendere la completa fusione;
b) portare la vitamina E TPGS ad una temperatura di 90-170?C e aggiungere una quantit? prestabilita di luteina continuando l?agitazione fino a completa dissoluzione, e alla formazione di una soluzione oleosa omogenea di color arancione;
Fase 3:
a) riscaldare l?acqua o la soluzione acquosa ottenuta dall?operazione a) della Fase 1 ad una temperatura di 80-90?C, ed aggiungerne un?aliquota, un po? alla volta, a detto secondo recipiente, mantenendolo sotto agitazione;
b) terminata l?aggiunta, aumentare la velocit? di agitazione mantenendo la temperatura nel campo 90-170?C fino all?ottenimento di un liquido completamente limpido e otticamente omogeneo di color arancio;
Fase 4:
a) unire la soluzione della Fase 3 alla restante acqua o soluzione acquosa ottenuta dall?operazione a) della Fase 1;
b) dopo aver verificato che la temperatura non superi i 30?C, aggiungere al recipiente sotto agitazione, uno alla volta e in quantit? prede-terminate, gli altri ingredienti idrosolubili del preparato topico oftalmico in produzione, compresi uno o pi? agenti viscosizzanti e/o mucoadesivi, attendendo la completa solubilizzazione di ciascuno;
c) sterilizzare il prodotto cos? ottenuto.
2. Procedimento di produzione secondo la rivendicazione 1, in cui detto preparato topico oftalmico ? in forma liquida, e in cui, in detta operazione a) della Fase 1, si introducono in detto primo recipiente, oltre all?acqua deionizzata, anche i componenti di un sistema tampone, preferibilmente uno tra tampone borato, citrato e fosfato.
3. Procedimento di produzione secondo la rivendicazione 2, in cui, in detta operazione a) della Fase 1, si introduce in detto primo recipiente anche una quantit? prestabilita di acido ialuronico reticolato (HA-CK).
4. Procedimento di produzione secondo le rivendicazioni 1-3, in cui detti uno o pi? agenti viscosizzanti e/o mucoadesivi dell?operazione b) della Fase 4 comprendono acido ialuronico o un suo sale (HA), carbossimetilcellulosa (CMC) e carbossimetilcellulosa reticolata (CMC-CK).
5. Procedimento di produzione secondo le rivendicazioni precedenti, in cui detta operazione di sterilizzazione c) della Fase 1 ? condotta filtrando il prodotto ottenuto a 0,2 ?m.
6. Procedimento di produzione secondo la rivendicazione 1, in cui detto preparato topico oftalmico ? in forma di gel, e in cui, in detta operazione b) della Fase 4, si aggiunge al recipiente sotto agitazione anche una quantit? prestabilita di un agente gelificante, preferibilmente polimero carbossivinilico (Carbomer), attraverso un setaccio, si attende la sua bagnatura e la conseguente dispersione, continuando l?agitazione fino all?ottenimento di una dispersione senza grumi, e poi si neutralizza con un agente neutralizzante, continuando delicatamente l?agitazione.
7. Procedimento di produzione secondo la rivendicazione 6, in cui detta operazione di sterilizzazione c) della Fase 1 ? condotta sottoponendo il prodotto ottenuto ad autoclavaggio o a trattamento con raggi gamma.
8. Preparato topico oftalmico consistente in una soluzione micellare (microemulsione) stabile di vitamina E TPGS e luteina, sospesa in una fase acquosa comprendente agenti viscosizzanti e/o mucoadesivi, o agenti gelificanti, assieme ad altri eccipienti oftalmologicamente accettabili.
9. Preparato topico oftalmico secondo la rivendicazione 8, in cui detti agenti viscosizzanti e/o mucoadesivi sono scelti tra acido ialuronico o un suo sale (HA), acido ialuronico reticolato (HA-CK), carbossimetilcellulosa (CMC), carbossimetilcellulosa reticolata (CMC-CK) e loro miscele.
10. Preparato topico oftalmico secondo la rivendicazione 8, in cui detti agenti gelificanti sono a base di polimero carbossivinilico (Carbomer).
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5886030A (en) | 1994-05-06 | 1999-03-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of vitamin E tocopheryl derivatives in ophthalmic compositions |
| US6573299B1 (en) * | 1999-09-20 | 2003-06-03 | Advanced Medical Instruments | Method and compositions for treatment of the aging eye |
| WO2009084069A2 (en) * | 2008-01-02 | 2009-07-09 | Lio Farmaceutici Srl | Ocular solution with organic lycopene |
| EP2197461B1 (en) | 2007-10-08 | 2018-02-21 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Ophthalmic compositions comprising calcineurin inhibitors or mtor inhibitors |
| EP2579845B1 (en) | 2010-06-11 | 2020-04-29 | Medivis S.R.L. | Ophthalmic compositions for the administration of liposoluble acitve ingredients |
-
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5886030A (en) | 1994-05-06 | 1999-03-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of vitamin E tocopheryl derivatives in ophthalmic compositions |
| US6573299B1 (en) * | 1999-09-20 | 2003-06-03 | Advanced Medical Instruments | Method and compositions for treatment of the aging eye |
| EP2197461B1 (en) | 2007-10-08 | 2018-02-21 | Aurinia Pharmaceuticals Inc. | Ophthalmic compositions comprising calcineurin inhibitors or mtor inhibitors |
| WO2009084069A2 (en) * | 2008-01-02 | 2009-07-09 | Lio Farmaceutici Srl | Ocular solution with organic lycopene |
| EP2579845B1 (en) | 2010-06-11 | 2020-04-29 | Medivis S.R.L. | Ophthalmic compositions for the administration of liposoluble acitve ingredients |
Non-Patent Citations (8)
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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