KR20230173110A - 루테인을 함유하는 수용성 국소 안과 제제 및 이의 제조 방법 - Google Patents

루테인을 함유하는 수용성 국소 안과 제제 및 이의 제조 방법 Download PDF

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KR20230173110A
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왈터 콰트로키
주세페 델 베키오
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오미산 파르마체우티치 에스.알.엘.
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Abstract

눈물 대체제 및 컴퓨터 시각 증후군의 치료용 제제로서 유용한 국소 안과 제제의 제조 방법 및 관련 제품이 개시된다. 수성 점안액 또는 겔의 일반적인 수용성 성분 이외에도, 제제는 또한 비타민 E TPGS가 있는 루테인의 안정한 미셀 용액(또는 마이크로에멀젼)을 포함한다.
제조 방법은 일련의 네 단계를 포함한다: 제2 단계에서, 비타민 E TPGS와 루테인으로 구성된 유성 성분의 제조가 비타민 E TPGS를 액체 상태로 만들고 일정한 교반 및 90-170℃의 온도하에 루테인을 이에 첨가하여 수행된다. 제3 단계에서, 서서히 교반하며 사전에 80-90℃로 가열된 수용액을 오일 용액에 첨가하고, 광학적으로 균일하고 투명한 주황색 미셀 용액이 형성될 때까지 더 높은 온도에서 교반을 계속하여 수용액에 안정하게 현탁된 루테인/TPGS 미셀 용액의 형성이 이루어진다.

Description

루테인을 함유하는 수용성 국소 안과 제제 및 이의 제조 방법
본 발명은 루테인을 함유하는 수용성 국소 안과 제제 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 필요한 점성화제와 점액모방제 및 수성 점안액에 전형적인 일반적인 첨가제, 예컨대 완충제, 삼투보호제 또는 등장화제, 킬레이트제 및 가능하게는 항균제 이외에도, 잘 알려진 유화제인 비타민 E TPGS와 조합으로 항산화 및 광보호 능력이 높은 지용성 활성 성분인 루테인을 또한 함유하는 눈물 대체제의 제조를 위한 특정 공정에 관한 것이다. 특정 순차적 제조 방법은 국소 안과 투여에 안정한 적합한 미셀 용액(또는 마이크로에멀젼)을 얻을 수 있게 한다.
외부 세계에서 들어오는 광복사를 포착하여 시각 및 반사와 같은 지각 목적에 사용되는 신경 자극으로 변환하는 기능을 갖는 시력 기관은 다시 여러 층으로 구성된 액체 층인 눈물막에 의해 외부 환경으로부터 분리된다. 눈물막은 눈꺼풀이 닫히면서 안구 표면에 지속적이고 균일하게 분포되며 안구 표면의 항상성을 유지하는 데 중요한 기능을 한다. 이는 눈꺼풀과의 마찰을 감소시켜 각막 상피의 적절한 윤활을 허용하고, 상피 및 각막의 생존을 위한 필수 분자(산소, 일산화탄소, 이온, 뮤신, 지질)의 수송 및 확산을 허용한다. 이는 또한 일부 효소의 존재 덕분에 현저한 항균 활성을 보유하고, 최종적으로 교환을 보장하고 안구 표면을 깨끗하게 유지하여, 환경, 대사 폐기물 및 박리된 세포에서 나오는 불순물을 제거한다.
바깥쪽에서 안쪽으로, 눈물막의 층은 다음과 같다:
1) 마이봄샘에 의해 생성된 얇은 표면 지질층, 이는 밑에 있는 수성층의 증발을 지연시키고, 눈꺼풀 가장자리에서 눈물이 빠져나가는 것을 방지하고, 수면 시간 동안 수분을 유지하는 기능을 가짐;
2) 효소 및 항균 기능이 있는 여러 상이한 분자(전해질, 단백질, 아미노산, 유기산)를 함유하는 중간 수성층, 이는 상피의 보호, 영양 및 대체를 제공할 뿐만 아니라, 깜박임의 마찰을 감소시키고 안구 표면에 침착된 수많은 불순물의 안구 표면 세척을 제공함;
3) 현저한 친수성을 갖는 뮤신으로 구성된 가장 안쪽 점액층, 이의 존재는 수성층이 높은 소수성의 각막 상피 위에 퍼질 수 있게 한다.
따라서 눈물막의 안정성은 다양한 구성성분의 균형의 결과이며, 이의 변화는 안구 건조증으로도 알려진 눈물 기능장애 증후군 및 기타 안과 질환의 발병을 유발할 수 있다.
눈물막의 수성층은 지속적으로 증발을 겪고, 이는 눈물 분비에 의해 지속적으로 보상된다. 이러한 보상적 분비가 어떤 이유로 감소하거나 불충분한 경우, 눈의 이물감, 가려움증, 작열감, 눈을 뜨기 어려움, 눈을 씻거나 비비고 싶은 욕구, 빛을 볼 때의 불편함, 낮 동안 눈의 피로가 있는 지속적인 안구 불편함을 수반하는 탈수로 이루어진 안구 건조 질환의 증후군이 나타난다. 붉어지고 덜 빛나는 눈은 거의 항상 안구 표면의 수분 공급 상태가 좋지 않다는 신호이다.
감소된 눈물 생성으로 인한 안구 건조는 두 가지 주요 하위분류로 더 정확하게 구분된다: 자가면역성의 만성 염증성 질환인 쇼그렌 증후군(SSDE)과 관련된 안구 건조 및 SSDE의 전신 자가면역 측면 특징이 배제된 눈물 기능장애 사례를 수집한, 쇼그렌 증후군에 의해 야기되지 않는 안구 건조.
또한 일부 안구 표면 질환은 눈물의 양과 조성을 변화시킬 수 있다. 가장 명백한 사례는 눈꺼물의 염증이 마이봄샘의 분비물 생성의 변경을 일으켜, 결과적으로 눈물막이 변경되는 안검염의 사례이다. 하루 중 지나치게 오랜 시간 작용된 임의의 유형의 콘택트 렌즈의 잘못된 사용도 눈물막의 변경을 일으킬 수 있다.
안구 건조증과 관련된 증상 중 일부를 공유하는 최근에 나타난 또 다른 문제는 스마트폰과 컴퓨터 및 눈의 다양한 부분과 상호작용하는 광 복사를 방출하는 모든 스크린의 과도한 사용에 의해 야기된다. 스크린은 이러한 복사를 "필터링"해야 하며, "청색광"으로 불리는 인공 구성요소가 가장 유해하다. 청색광은 모든 광원, 특히 LED 조명과 같은 차가운 광원에서 어느 정도 뚜렷한 방식으로 방출되며 널리 사용된다. 근자외선의 일부를 또한 포함하는 380 내지 500 나노미터 범위의 파장에 해당하는 복사에 대한 노출은 실제로 눈에 유해하며, 안구 염증의 증가와 관련되는데 망막의 점진적 변성에 기여하는 산소 자유 라디칼의 생성 증가를 결정하기 때문이다.
또한, 컴퓨터의 사용 동안 눈 깜박임 빈도가 크게 감소하여, 안구 표면 노출 시간이 증가하고 눈물의 더 많이 증발한다.
이 모두는 미국 검안 협회(American Optometric Association)가 현재 전 세계적으로 엄청난 수의 사람이 영향을 받고 잠재적인 매우 높은 수준의 환자 풀이 있는 광범위한 문제인, 소위 "컴퓨터 시각 증후군(computer vision syndrome)" (CVS)을 정의하도록 유도했다. 증상은 다양하며 시각, 신경, 근골격 유형이다; 이들은 반드시 모두 함께 발생하는 것은 아니며, 사람마다 크게 다르고 외부 증상과 내부 증상으로 그룹화된다. 전자는 작열감, 자극, 눈물흘림, 건조를 포함하고, 미흡한 눈물분비 문제와 관련된 것으로 보이는 한편, 후자는 눈의 피로, 두통, 눈의 통증, 복시 및 흐릿한 시력을 포함하고, 일반적으로 엄밀한 의미(굴절, 조절 또는 양안)에서 시력 문제와 관련된다.
안구 건조 개선에 기여하기 위해, 증상을 완화하기 위한 적절한 치료 수단을 제공할 목적으로, 각막 또는 결막원개에 점적에 의해 주기적으로 도포될, 수많은 눈물 대체제(인공 눈물) 제제가 시중에 출시되어 있다. 구체적으로, 안구 건조 치료의 주요 목적은 안구의 편안함과 삶의 질을 개선하고, 안구 표면과 눈물막의 정상적인 항상성 균형을 회복시키는 것이다. 비록 증상이 완전히 사라지는 경우는 거의 없지만, 흔히 개선될 수 있다.
인공 눈물, 연고 및 겔로 구성된 보통의 눈물 대체제는 일반적으로 안구 표면의 윤활제로서 기능을 하며, 이 목적을 위해 점성화제로서 사용되는 수많은 물질은 실제 약리학적 작용을 갖지 않난다: 확실하게 이들에 기인하는 유일한 작용은 윤활이다. 컴퓨터 시각 증후군과 관련하여, 어떤 경우에도, 하루에 4-5 시간 초과의 전자 스크린의 사용이 권장되지 않는다. 또한 필요한 경우, 작열감 및 건조함을 감소시키기 위한 안구 윤활제를 점적하는 것이 권장된다.
카로티노이드의 잔토필 계열 구성원인 루테인(β, ε-카로텐-3,3'-디올) 및 이의 입체이성질체 제아잔틴은 인체에서 합성할 수 없는 항산화 분자로 알려져 있으며, 따라서 이의 흡수는 특정 과일, 야채 또는 달걀과 같은 동물성 제품의 소비에 따라 달라진다. 문헌에 보고된 바와 같이, 이들 항산화 분자는 인간 눈의 망막 및 황반에 고도로 집중되어 있다 (Roberts J.E., Dennison J., The Photobiology of Lutein and Zeaxanthin in the Eye, J. Ophthalmol., 2015: 687173). 루테인의 흡수는 또한 시력을 향상시키고 연령 관련 황반 변성(age-related macular degeneration, AMD)의 진행을 늦추는 것으로 보고되었다 (Moschos, M.M. et al., Effect of carotenoids dietary supplementation on macular function in diabetic patients. Eye Vis. 2017, 4, 23; Gong, X. et al. Effects of the Macular Carotenoid Lutein in Human Retinal Pigment Epithelial Cells, Antioxidants 2017, 6, 100).
청색광 및 UVA/UVB/UVC 광의 전형적인 파장의 빛을 흡수하는 물리적 특성 덕분에, 루테인은 태양광선 그리고 컴퓨터 스크린, 스마트폰 또는 기타 전자 장치로 인한 것과 같은 가벼운 손상으로부터 눈 및 망막의 광수용 구조물을 보호하는 장벽 효과를 발휘한다. 아홉 개의 이중 결합을 갖는 이의 특징적인 구조는:
실제로 빛의 일부 파장의 흡수 및 다른 파장의 방출을 담당한다. 특히, 루테인 및 제아잔틴은 440 nm에서의 흡수 피크로 가시광선 청색광(400-500 nm)을 흡수한다. 인용 문헌에서 연령 관련 또는 식이 관련 루테인 및 제아잔틴의 손실이 UV 유발 눈 손상을 증가시키며, 이들 카로티노이드를 포함하는 식이 보충제가UV 복사로부터 유발된 망막 손상에 대해 보호적 효과가 있음이 밝혀졌다.
루테인은 안과 분야에서 특정 식품 보충제의 제제화에 널리 사용되지만, 국소 안과용 사용을 위한, 즉 점안액 또는 수계 겔 형태, 또는 연고 또는 안과용 연고 형태로 눈에 직접 투여될 제제에서 상용으로 이용 가능하지 않다. 국소 안과용 제품에서 루테인과 같은 친유성 분자를 제제화하기 위해, 사실상, 활성 성분의 생체이용률을 불리하게 하지 않고, 이 유형의 상용 제품에 대해 예상되는 기간 동안 보존을 보장하기 위해, 시간이 지나도 안정한 수중유 에멀젼으로 전달하는 것이 필요하다.
미국 특허 번호 6573299 B1(Petrus)은 눈꺼풀 안와 영역에 도포하기 위한 국소 안과용 겔 조성물을 개시하고, 이 조성물은 루테인 및 토코페롤 아세테이트뿐만 아니라, 겔화제로서 카르복시비닐 중합체(카르보머)를 포함할 수 있다. 조성물은 침투 향상제를 이용하여 활성 물질이 아래에 있는 조직 및 안와의 혈관 네트워크로 침투하도록 한다.
국제 특허 공개 WO2009/ 084069(Lio Farmaceutici S.r.l.)는 루테인이 리포솜/세라좀에 캡슐화된 수용액 또는 겔 형태의 안과용 조성물을 개시한다. 조성물은 또한 히알루론산(염) 및 완충제를 포함할 수 있다.
안과 분야에서 A 또한 널리 알려지고 사용되는 유화제는 석신산의 디에스테르 다리에 의해 토코페롤 구조에 연결된, 폴리에틸렌 글리콜 사슬에 의해 형성된 친수성 극성 헤드로 구성된 비타민 E의 양친매성 유도체(구체적으로, 비타민 E의 가장 널리 사용되는 성분인 β-토코페롤)이다.
안과 분야에서 A 또한 널리 알려지고 사용되는 유화제는 석신산의 디에스테르 다리에 의해 토코페롤 구조에 연결된, 폴리에틸렌 글리콜 사슬에 의해 형성된 친수성 극성 헤드로 구성된 비타민 E의 양친매성 유도체(구체적으로, 비타민 E의 가장 널리 사용되는 성분인 β-토코페롤)이다.
Figure pct00002
비타민 E TPGS
화학명이 d-알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트(여기서 1000은 PEG의 사슬 길이를 지칭함)인 이 화합물은 비타민 E TPGS 또는 TPGS(영문 약어) 및 토코퍼솔란(INN)로도 알려져 있다.
비타민 E TPGS는 우수한 유화제가 되게 하는 특징인 낮은 임계 미셀 농도 및 큰 표면적을 나타낸다. 이러한 이유로, 이 화합물은 다중 역할 부형제로 간주되며, 광범위한 비혼화성 물-오일 화합물 및 기타 난용성 화합물을 유화하거나 가용화하는 데 도움을 줄 수 있는 기능성 식품 제제에 널리 사용된다 (Maya et al., Pharmaceutical Profile of Alpha-tocopherol - A Brief Review, Int. J. Pharma. Chem. Sci. 2012 1 (3): 1023-1039).
안과 분야에서의 TPGS 사용은 예를 들어 미국 특허 5886030(Alcon Laboratories Inc.)에 설명되어 있으며, 이는 각막에 직접 도포될 때 NSAID의 자극 효과를 감소시키고 NSAID의 수성상에서의 용해도를 또한 개선하는 기능으로, 비스테로이드성 항염증 활성 성분(NSAID)을 포함하는 안과용 제제에서의 사용을 제안한다.
또한, 친유성 활성 성분의 문제와 관련하여, 특정 유화제로서 TPGS의 사용이 예를 들어 유럽 특허 EP 2197461 B1(Aurinia Pharmaceuticals)에 제안되었고, 여기서 이는 또 다른 계면활성제(PEG 알킬-아릴에테르, 옥톡시놀-40)와 함께 제제화되어 국소 안과 제제에서 칼시뉴린, 특히 시클로스포린 A를 억제하는 활성 성분의 전달을 위한 미셀 용액을 얻는다. 제조 방법은 공통 용매에서 친유성 활성 성분을 두 가지 계면활성제와 혼합하는 단계, 용매를 증발시켜 거의 고체인 물질을 제공하는 단계, 이 물질을 수용액으로 수화시키고 생성물을 용해하여 광학적으로 투명한 미셀 용액을 얻는 단계를 포함한다.
동일 분야에서, 유럽 특허 EP 25798451 B1(Medivis)은 하나 이상의 지용성 활성 성분(인공 눈물이 필요한 경우 부족할 수 도 있음), d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 석시네이트(TPGS)로 구성된 유화제, 중쇄 트리글리세라이드(MCT)로 구성된 유성 성분 및 안과적으로 허용되는 수성상을 포함하는 수중유 마이크로에멀젼으로 구성되는 국소 안과 제제를 개시한다. 생성물 중 TPGS의 농도는 0.1 내지 5 중량%이고, MCT 대 TPGS의 중량비는 1: 2.8 내지 1: 3.6이다. 또한, 공-계면활성제가 존재하지 않고, 수성상에 분산된 유성상의 입자의 평균 크기는 100 nm 이하, 일반적으로 30 nm 이하이다. 앞서 언급한 사양에 따라, 항상 교반하에 실온에서 유성상의 성분(즉 임의의 지용성 활성 성분, MCT 및 비타민 E TPGS)을 먼저, 이후 수성상의 성분을 함께 혼합한 다음, 두 상을 합치는 것에 주의하여, 마이크로에멀젼의 제조는 자발적으로 실온에서 일어나는 것으로 보고된다.
국소 안과용 제품 중 비타민 E(α-토코페롤)의 존재는 확실이 유익하며 내약성이 우수한데, 우선 α-토코페롤이 눈물에서 0.033-0.95 μM의 생리적 농도로 검출되었기 때문이다 (Khaksari M. et al., Determination of water-soluble and fat-soluble vitamins in tears and blood serum of infants and parents by liquid chromatography/mass spectrometry, Experimental Eye Res. 2017 155: 54-63). 또한, 비타민 E의 항산화 특성이 녹내장, 백내장, 안구건조증 및 기타 안과 병리의 사례에서 유용함이 확인된다 (Ribeiro A. et al., Poloxamine micellar solubilization of alpha-tocopherol for topical ocular treatment, Colloids Surf. B Biointerfaces 2017 103: 550-5572013). 비타민 E는 항산화 특성으로 인해 광보호 기능도 갖는다. 실제로, 문헌 데이터는 비타민 E가 자외선(300-400 nm의 범위, 350 nm에서 피크)을 필터링할 수 있으며, 자외선에 의해 유발된 세포 손상에 대한 보호 효과를 가짐을 나타낸다 (Ayala M.N. and Soderberg P.G., Vitamin E can protect against ultraviolet radiation-induced cataract in albino rats, Ophthalmic Res. 2004, 36 (5): 264-269).
또한 비타민 E와 루테인이 자외선에 의해 유발된 반응성 산소 종(reactive oxygen species, ROS) 을 중화하는 강력한 항산화제로 함께 작용하는 것으로 알려져 있다. 이들 두 화합물의 조합은 지질의 산화적 분해 및 자유 라디칼의 형성을 일으키는 지질 과산화로부터 눈을 보호하므로 UV로부터의 눈 광보호에 훨씬 더 유용하다: 이는 루테인과 비타민 E가 상승적으로 작용하여 자유 라디칼을 중화함을 보여준다. 특히, UVB 조사 후 인간 수정체 상피 세포에서 지질 과산화에 대한 루테인과 비타민 E의 효과가 조사되었고, UVB 복사 노출 전에 루테인과 비타민 E를 사용한 세포 배양물의 전처리가 UVB만으로 처리된 대조 상피 세포와 비교하여 지질 과산화를 47-57% 감소시킴이 밝혀졌다 (Chitchumroonchokchai C. et al., Xanthophylls and alpha-tocopherol decrease UVB-induced lipid 과산화 and stress signaling in human lens epithelial cells, J. Nutr. 2004, 134 (12): 3225-32322004).
기술된 종래 기술에 비추어, 주로 수용성이며, 안구 표면 및 눈 내부 구조의 보호 및 윤활을 필요로 하는 장애 및 병리의 치료에 일반적으로 사용되는, 루테인을 쉽게 투여 가능하고 다른 성분과 함께 생체 이용 가능하게 만드는 국소 사용을 위한 안과용 제제를 갖는 것이 매우 유리할 것임이 명백하다.
발명의 요약
따라서 본 발명의 목적은 비타민 E-TPGS 및 루테인의 조합으로만 구성된 지질상을 함유하는 눈물 대체제를 제공하는 것이다. 이러한 조합은 국소 안과 투여용 제제에 사용된 적이 없다. 눈물 대체제는 생체적합성이고 콘택트 렌즈를 착용하면서도 사용하기에 적합해야 하고, 윤활, 항산화 및 광보호 특성의 덕분으로, 안구건조증과 CVS(자극, 작열감, 이물감, 광선혐기증) 사이에 공유되는 증상을 완화하기 위해 전술한 병리의 관리 및 치료에 적합해야 한다.
언급한 바와 같이 친유성 분자인 루테인은 물에 불용성이다. 본 발명과 관련된 실험의 초기 단계에서, 예비 테스트가 수행되었고 이는 혼합물이 강하고 지속적인 교반을 겪더라도 수용액에 첨가된 루테인이 대부분 바닥에 빠르게 침착됨을 확인시켰다.
본 발명에 따르면, 생체적합성이면서 동시에 윤활, 항산화 및 광보호 활성을 갖고, 시간이 지나도 물리화학적 특징을 안정하게 유지하는 루테인 함유 안과용 제제를 수득하는 것이, 비타민 E TPGS로 유화된 루테인 미셀 용액(또는 마이크로에멀젼)의 특정 제조 공정을 통해 실현하여 가능함이 밝혀졌다. 이 루테인 기반 미셀 용액은 최소량의 비타민 E-TPGS을 제외하고 추가 지질 부형제를 사용하지 않고 본 발명에 따라 제조된다.
전술한 미셀 용액은 일반적인 등장화제(삼투화제, 등장성 조정제), 완충제 및 임의의 추가 수용성 성분 이외에 하나 이상의 점성화제(유변성 조절제) 및/또는 점막접착제를 함유하는 수성상에 분산된다. 본 발명의 안과용 제제는 특별이 개발된 특정한 4-단계 제조 방법을 실시함으로써 수득될 수 있다.
실제로 본 발명에 따르면, 온도 및 교반의 특정 조건에서, 극성 친수성 헤드 및 친유성 테일이 있는 양친매성 분자인 비타민 E-TPGS가 루테인과 결합하고 이어서 안정한 미셀 형태로 루테인을 수용액 내부로 운반할 수 있음이 밝혀졌다. 비타민 E-TPGS의 분자 특징은 이를 루테인에 대한 탁월한 가용화제로 만들어, 본 발명에 따라 지정된 조건하에, 지질상에서 추가 오일 성분의 필요 없이 친수성 헤드가 외부 수성상을 향하는 반면, 루테인에 결합한 소수성 테일이 미셀의 내부를 향하는 이중층이 자발적으로 형성되도록 한다.
제조 동안 시스템에 공급되는 열/기계적 에너지 덕분에, 30 μm 미만, 일반적으로 5 내지 10 μm 범위의 분산된 입자 크기를 얻는 것이 가능하다. 실제로 제제는 밝은 주황색 색상인 맑은 양상을 갖는다.
본 발명의 국소 사용을 위한 안과용 제품은 네 단계로 제조 공정을 통해 수득될 수 있다. 이 공정에서, 제1 단계에서 소정량의 탈이온수가 제1 용기에 도입되고, 여기에 완충 시스템과 같은 제제의 다른 수용성 성분 중 하나 이상이 첨가된다. 제2 단계에서, 비타민 E TPGS가 제2 용기에서 교반하에 가열되어, 먼저 용융된 다음 90 내지 170℃이 온도가 되고; 이후 균일한 유성 용액이 형성될 때까지 높은 온도 및 교반 속도를 유지하면서 루테인이 첨가된다. 제3 단계에서, 80 내지 90℃의 온도로 가열한 후 유성 용액에 제1 용기의 수용액의 일부가 천천히 교반하며 첨가되고; 첨가가 완료되면, 수성상 중 비타민 E TPGS 및 루테인의 안정한 미셀 용액을 수득하기 위해 온도를 90 내지 170℃로 유지하면서, 가열이 계속되고 교반 속도가 증가된다. 마지막으로, 제4 단계에서, 교반을 유지하면서 수득된 미셀 용액이 제1 용기에 남아 있는 용액에 첨가된다. 용액이 30℃를 초과하지 않는 온도로 냉각되면, 하나 이상의 점성화제 또는 겔화제를 포함하는 나머지 수용성 성분이 한 번에 하나씩 첨가된다. 이후, 성분이 완전히 용해되고 생성물이 멸균된다.
명시된 방법에 따라 엄격하게 진행함으로써, 본 발명에 따라, 미셀 응집체 비타민 E-TPGS-루테인의 성공적인 형성을 보장하여 루테인이 실질적으로 "수용성"으로 만드는 것이 가능했고, 용액 상태로 안정적으로 유지하는 것이 가능했다.
루테인 및 TPGS에 함유된 β-토코페롤에 의해 나타나는 항산화 활성 및 청색광 및 UVA/UVB/UVC 광의 전형적인 파장의 광 흡수 특성 덕분에, 본 발명에 따른 비타민 E TPGS와 루테인의 조합은 태양광선, 컴퓨터 스트린, 스마트폰 및 기타 전자 장치로 인한 것과 같은 가벼운 손상으로부터 눈 및 망막 광수용 구조물을 보호하는 장벽 효과를 강화한다.
위에 기재된 성분의 혁신적인 조합 이외에, 본 발명에 따른 안과용 제제는, 수성상에, 하나 이상의 안구 표면 윤활제로 이미 알려진 일반적인 수용성 성분, 예컨대 점도 조절제, 점막접착제 및 각막 표면 보습제, 바람직하게는, 가능하게는 가교에 의해 변형된, 예를 들어 히알루론산 또는 이의 염(HA), 및 카르복시메틸셀룰로스(CMC) 및 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC, 히프로멜로스)와 같은 셀룰로스 유도체와 같은 다당류에 기반한 것을 함유한다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 루테인 및 비타민 E TPGS를 함유하는 제제는 점안액 형태로 제제화될 수 있고, 제조 공정의 제4 단계의 수용성 성분에 폴리아크릴산(카르보머)과 같은 중합체 형성 겔을 관련 중화제와 함께 포함하여 안과용 겔 형태로 제제화될 수도 있다.
본 발명의 안과용 제제는 보존제가 없는(무보존제) 다양한 단일 용량 형식 및 보존제를 함유하는 다회 용량 형식 모두로 개발되었다. 보존제가 없는 버전과 보존제가 있는 버전 모두 필요에 따라, 예를 들어 붕산염, 구연산염 또는 인산염 완충제가 있는 다양한 완충 시스템을 사용하여 제제화될 수 있다.
본 발명에 따라 수득 가능한 제품의 모든 구체예는 콘택트 렌즈를 착용한 상태로도 사용될 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 제1 양태에 따르면, 본 발명의 구체적인 목적은 순차적으로 다음 단계를 포함하는, 루테인을 함유하는 수용성 안과용 국소 제제의 제조 공정이다:
단계 1:
a) 소정량의 탈이온수, 선택적으로 완충 시스템의 구성성분, 또한 선택적으로 소정량의 안과용 점성화제를 제1 교반 용기에 도입하고, 선택적 성분 각각의 완전한 용해를 기다리는 단계;
단계 2:
a) 제2 교반 용기에서, 소정량의 비타민 E TPGS를 80-90℃, 바람직하게는 80-85℃의 온도까지 가열하고, 이의 완전한 용융을 기다리는 단계;
b) 완전히 용해되고 비타민 E TPGS 및 루테인만으로 구성된 균일한 주황색 유성 용액이 형성될 때까지 교반을 계속하면서, 비타민 E TPGS를 90-170℃, 바람직하게는 150-160℃의 온도가 되게 하고, 소정량의 루테인을 첨가하는 단계;
단계 3:
a) 단계 1의 단계 a)에서 수득된 물 또는 수용액을 80-90℃, 바람직하게는 80-85℃의 온도로 가열하고, 교반을 유지하면서 이의 분취량을 상기 제2 용기에 서서히 첨가하는 단계 - 서서히 첨가될 분취량은 최종 생성물의 전체 부피의 약 1/10에 해당해야 하고, 예를 들어, 1000 ml의 생성물의 총 부피에 대해, 약 100 ml에 해당하는 부피가 상기 제2 용기에 첨가되어야 함 - 이 단계 동안 생성물은 상 반전에 의해 유중수 에멀젼으로부터 수중유 에멀젼이 됨;
b) 첨가가 완료되면, 완전히 투명하고 광학적으로 균일한 주황색 액체가 수득될 때까지 온도를 90-170℃ 범위로 유지하면서 교반 속도를 증가시키는 단계;
단계 4:
a) 단계 3의 용액을 나머지 단계 1의 단계 a)에서 수득된 물 또는 수용액에 첨가하는 단계;
b) 온도가 30℃ 이하로 떨어진 것을 확인한 후, 하나 이상의 점성화제 및/또는 점막접착제를 포함하여, 생성되는 국소 안과 제제의 다른 수용성 성분을 한 번에 하나씩 소정량으로 교반 용기에 첨가하고, 각각의 완전한 용해를 기다리는 단계;
c) 이렇게 수득한 생성물을 멸균하는 단계.
본 발명의 일부 특정 구체예에 따라, 상기 국소 안과 제제는 액체 형태, 즉 방울로 투여될 점안액이다. 이 경우에, 단계 1의 단계 a)에서, 탈이온수 이외에, 또한 완충 시스템의 구성성분이 상기 제1 용기에 도입되고, 상기 성분은 반드시 그런 것은 아니지만 바람직하게는, 보론산 및 사붕산나트륨, 또는 구연산 및 구연산나트륨, 또는 인산염 완충제의 구성성분이다. 안과용 점성화제가 가교된 히알루론산(HA-CK)인 경우, 이 성분은 단계 1에서 완충 시스템의 두 구성성분 후 첨가된다.
추가적으로 또는 대안적으로, 바람직하게는 히알루론산 또는 이의 염(HA) 중 하나, 카르복시메틸셀룰로스(CMC) 및 가교된 카르복시메틸셀룰로스(CMC-CK)로부터 선택된 하나 이상의 점성화제 및/또는 점막접착제는 단계 4의 단계 b) 동안 제조된 것에 혼입된다.
히알루론산나트륨 또는 히알루론산(HA)은 D-글루쿠론산과 N-아세틸글루코사민의 반복 단위체에 의해 형성된 특정 구조로 구성된 천연 다당류로, 잘 알려진 흡습 특성 덕분에, 안구 표면 윤활, 수화 및 보호를 향상시킨다. HA는 눈물막의 수성층과, 콘택트 렌즈가 있는 경우, 렌즈 전 눈물막(pre-lens tear film, PrLTF)의 수성층을 모두 안정화한다. 또한, 히알루론산의 점막접착 특성 및 윤활 작용은 각막 상피의 생리적 회복 과정을 돕는다.
실제로, 건강한 눈에서는, 온전한 점액층의 존재가 필수적인데, 이것이 각막 상피를 소수성에서 친수성인 표면으로 전환하고, 점탄성 특성으로 인해 눈꺼풀 마찰로부터 상피를 보호하고, 박테리아 부착을 방지하고, 눈물막의 지질층을 수성층에 규칙적이고 균일하게 분포시켜, 표면 장력을 감소시키기 때문이다. 예를 들어 각막의 술잔 세포의 손상으로 인해 점액 생성이 감소하는 경우, 안구 표면에서 점액 분포가 손상되어, 결과적으로 눈물막과 안구 표면 사이의 접촉이 감소하고, 막 안정성이 손실되고 건조한 영역이 형성된다.
따라서 눈물 대체제의 증상학적 효능은 안구 표면에 남아 있는 능력, 그리고 점액모방 및 점막접착 특징 모두와 밀접하게 관련된다. 이러한 이유로 거대분자 화합물이 점도 조절제로 작용하는 눈물 대체제에 첨가되고, 이는 눈물막에 존재하는 독성 또는 자극 물질을 씻어내고 희석하는 것 외에도, 젤라틴성 점액 형성물을 수화시킨다. 이들 화합물은 또한 유지 시간을 증가시켜, 사용자에게 더 오랫동안 편안함을 제공한다. 또한, 점성화제는 안구 표면의 상피를 보호한다.
구체적으로 히알루론산을 참조하면, 히알루론산의 특성을 더욱 개선하기 위해 분자를 화학적으로 변형하려는 목적으로 수많은 실험이 수행되었다. HA를 변형하기 위해 가장 많이 사용되는 전략은 측쇄의 직접 첨가에 의하거나 HA의 분자 사이에 안정화 결합을 형성할 수 있는 스페이서 암의 첨가에 의한 가교이다. 이러한 방식으로 점탄성이 더 커지고, HA와 안구 표면의 접촉 시간이 연장된다.
카르복시메틸셀룰로스(CMC)는 안과 분야에서 가장 널리 사용되는 점도 조절제 중 하나이다. 이 중합체는 각막 표면상의 눈물막을 증점시키고 안정화하는 특성으로 인해 흔히 의료 기기에 첨가되어, 수분을 공급하고 깜박임 사이에 각막의 눈물막의 수명(파괴 시간)을 연장할 수 있는 보호성이고 투명하고 점탄성인 보호막을 생성한다. 파괴 시간(break-up time)은 전형적으로 안구 건조 상태에서 단축된다. CMC은 또한 콘택트 렌즈 전에 도포되는 경우 안구 표면에서 세포보호 활성을 갖는다. 또한, 아급성 또는 만성 독성 연구에서 CMC에 의해 유발된 부작용이 없는 것으로 보고되어, 안전성이 확인되었다.
가교된 변형(CMC-CK, 가교된)이 또한 카르복시메틸셀룰로스에 대해 상업적으로 이용 가능하며, 이의 독성학적 프로파일은 유럽 위원회에 의해 CMC와 동일한 것으로 판단되었다.
전술한 본 발명의 제1 구체예에 따르면, 공정의 단계 4의 단계 b)로부터 수득된 안과용 용액이 멸균 상태로 만들기 위해 0.2 μm에서 여과되고, 적합한 용기에 포장하기 위해 보내진다.
국소 제제가 안과용 겔 형태인 본 발명의 다른 특정 구체예에 따르면, 단계 4의 단계 b)에서 소정량의 겔화제, 바람직하게는 카르복시비닐 중합체(카르보머)가 체를 통해 교반 용기에 첨가된다. 덩어리가 없는 분산액이 수득될 때까지 교반을 계속하면서, 겔화제가 침지되고 후속하여 분산된다. 부드럽게 교반을 계속하며 이후 이는 중화제로 중화된다.
본 발명에 따른 겔 제제의 제조의 경우, 단계 4의 멸균 단계 c)가 수득된 생성물이 오토클레이빙 또는 감마선 처리를 거쳐 수행된다.
제안된 방법의 기본 단계는 단계 1에서 수득된 용액을 80 내지 90℃로 가열한 후 이의 일부를 단계 2의 비타민 E TPGS-루테인 응집체에 첨가하는 것임을 주목해야 한다. 이 단계가 더 낮은 온도에서 수행되는 경우, 비타민 E TPGS-루테인 응집체에 열충격이 발생할 것이며, 이는 더 이상 투명한 용액을 생성하지 않고 탁한 액체를 생성할 것이다. 제조 공정을 진행하고 0.2 μm로 여과하면, 투명한 용액이 수득될 것이지만, 어떤 경우에는 완제품이 무색일 수 있으므로 이러한 용액이 사양을 준수하지 않을 것이다. 이 결과는 비타민 E TPGS-루테인 응집체의 손실을 나타낸다.
단계 2에서 중요한 사항은 다음과 같다:
Figure pct00003
비타민 E TPGS에서 전체 상 변화가 일어나는지 확인하는 것이 필요하다: 이는 분자가 최상의 방법으로 루테인과 결합할 준비가 되었음을 나타낸다;
모든 루테인을 첨가한 후, 온도는 교반 속도를 적어도 1 분 동안 증가시켜 80 내지 170℃로 유지되어야 한다.
지시된 두 가지 조건을 준수하는지를 확인하지 않고 다음 단계를 진행하는 것은 생성물이 투명한 외관을 갖기 않고 침전물이 있는 생성물을 야기할 것이다.
단계 3에서, 제조 방법의 모든 이전 단계를 따른 경우, 미셀 용액이 투명해질 때까지, 교반 속도를 감소시키지 않고, 온도를 80 내지 170℃로 유지하는 것이 중요하다.
규정을 준수할 뿐만 아니라 시간이 지나도 안정한 생성물을 얻기 위해 명시된 모든 작업 조건 준수가 필요하다. 이와 관련하여, 기재된 순서대로 명시된 모든 성분을 용매에 첨가하는 것만으로는 충분하지 않음에 유의하는 것이 중요한데, 유화제로서 비타민 E-TPGS를 사용함에도 불구하고, 루테인이 불용성 침전물로서 바닥에 침착될 최종 생성물이 수득될 것이기 때문이다.
본 발명에 따른 제조 방법은, 제조의 일부 단계 동안, 특히 고온에서의 단계 동안 그리고 반제품의 여과 동안 겪을 처리에도 불구하고 생성물의 주황색 색상이 여전히 유지된다는 사실에 의해 입증되는 바와 같이, 용액 중 루테인의 소멸을 야기하지 않는다. 사실상, 온도가 400-500 nm 사이의 가시 청색광의 흡수를 담당하는 이중 결합의 사슬을 절단하여 루테인의 분자 구조를 손상시키고 (Roberts et al., 2015, 이미 인용됨) 결과적으로 이미 반제품(즉 여과 전)에서 해당 파장(황색에서 적색까지, 실제로 주황색을 통과함)의 방출이 일어나는 경우 루테인의 특징적인 색상을 얻는 것이 불가능할 것이다. 이는 0.2 μm에서의 여과가 비타민 E TPGS-루테인 응집체의 미셀 용액을 기계적으로 차단하는 경우에도 달성될 수 없을 것이다.
본 발명의 제조 공정을 적용하여 수득된 생성물은 다음 특징을 갖는다:
추가 양태에 따르면, 본 발명은 점성화제 및/또는 점막접착제 또는 겔화제를 포함하는 수성상에 현탁된 비타민 E TPGS와 루테인의 안정한 미셀 용액(마이크로에멀젼)과 함께, 다른 약리학적으로 허용되는 부형제로 구성된 국소 안과 제제에 관한 것이다.
기재된 제제의 바람직한 구체예는 점성화제 및/또는 점막접착제가 히알루론산 또는 이의 염(HA), 가교된 히알루론산(HA-CK), 카르복시메틸셀룰로스(CMC), 가교된 카르복시메틸셀룰로스(CMC-CK) 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것이다. 다른 바람직한 구체예는 겔화제가 예를 들어 카르복시비닐 중합체(카르보머)에 기초하는 수성 겔엔 구체예이다.
본 발명에 따라 얻을 수 있는 안과 용액의 제제의 일반적인 예는 다음 표에 나타난 조성을 가질 수 있다.
상기는 본 발명에 따른 비타민 E TPGS와 루테인의 안정한 미셀 용액에 기반한 점안액인 안과용 제품의 제제의 예이다. 겔 생성물의 유사한 예는 이전 제제로부터 완충 시스템 및 다당류를 제거하고, 이를 대신하여 임의의 관련 중화제 이외에 친수성 겔화 중합체를 삽입함으로써 수득될 수 있다.
실시예
본 발명에 따른 제제화 방법 및 관련 제품의 일부 특정 구체예는 수행된 실험 결과와 함께 제한이 아니라 예시로 아래에 설명된다.
액체 형태의 제품에 대해 제안된 제조 방법은 HA-CK를 함유하고 보존제가 있거나 없는 제제를 제외하고 항상 동일한 단계를 따른다는 점이 강조되어야 한다. 이 유형의 제제에 대해 차이점은 HA-CK가 완충제를 결정하는 구성성분의 첨가 직후 첨가될 수도 있는 단계 1의 단계들 중 하나와 관련된다. 이 실행은 제조업체에 의해 제안된 바와 같이 용액으로의 통과를 개선하고 속도를 높일 수 있다.
실시예 1 및 2
히알루론산나트륨(HA) 점성화제를 포함하고, 구연산염 완충제 중 비타민 E TPGS로 가용화된 루테인이 있고 보존제가 있는 것과 없는 것의 두 가지 점안액 제제의 조성이 아래에 기록된다.
해당 두 제제를 수득하는 구체적 절차는 다음과 같다:
단계 1
■ 탈이온수를 칭량하고, 적합한 용기에 넣고, 교반하에 둔다;
■ 완충제의 구성성분인 구연산 및 구연산나트륨을 한 번에 하나씩 칭량하고 지시된 순서대로 교반하에 용기에 도입한다;
■ 완전한 용해까지 교반을 계속한다.
단계 2
■ 비타민 E TPGS를 칭량하고 적합한 붕규산 유리 용기에 넣고, 히팅 플레이트가 있는 자기 교반기 위에 둔다;
■ 자석을 용기에 삽입하고 500 rpm을 초과하지 않고 교반을 활성화한다;
■ 비타민 E-TPGS를 가열하여 80℃가 되고, 왁스질 고체로부터 유체로 상태가 변화할 때까지 기다린다;
■ 루테인을 특수 용기에서 칭량한다;
■ 비타민 E-TPGS의 온도가 150-160℃가 되고 루테인을 비타민 E TPGS가 있는 용기에 첨가하여, 루테인이 비타민 E TPGS 내부에 완전히 용해되고 혼합물이 진한 주황색이 되고 용해되지 않은 어두운 소체가 없도록 확인한다;
■ 모든 루테인을 첨가하고, 모든 루테인이 비타민 E TPGS에 결합하여, 안정한 응집체를 형성하도록, 교반 속도를 1000 rpm으로 증가시키면서 추가 1 분간 더 기다린다.
단계 3
■ 온도가 80℃ 이상인지 미리 확인하고, 80℃로 가열된 단계 1에서 제조된 수용액의 분취량을 유성상 비타민 E TPGS-루테인에 조금씩 첨가한다 (수용액을 첨가하면, 처음에 유성상의 변화가 나타날 것이며, 이는 반투명한 주황색 겔로부터 부분적으로 다시 고화될 것이다);
■ 단계 1의 용액의 전체 분취량의 첨가가 끝나면, 교반 속도를 1000 rpm으로부터 1500 rpm로 증가시키고, 응집체 비타민 E TPGS-루테인의 용해되지 않은 부분이 더 이상 없을 때까지 온도를 150 내지 160℃로 유지한다;
■ 주황색 용액이 완전히 투명해질 때에만 교반과 가열을 중단한다.
단계 4
■ 단계 3에서 생성된 용액을 단계 1에서 생성된 용액에 붓는다; 용액 온도가 30℃를 초과하지 않는 것을 확인한 후, 다음 단계를 수행한다;
■ 다음 성분을 칭량한다: 에데트산이나트륨, 염화나트륨, 히알루론산나트륨, (선택적으로 마이크로글리신 50);
■ 위에 언급된 순서에 따라 방금 칭량한 성분을 한 번에 하나씩 교반 탱크에 첨가한다;
■ 방금 첨가된 성분이 완전히 용해될 때까지 용액을 교반하며 방치한다;
■ 완제품을 적절한 1차 포장에 충전하기 전에 0.2 μm에서 여과하여 멸균 상태로 만든다.
실시예 3 및 4
아래는 점성화제로서 가교된 히알루론산나트륨(HA-CK)을 포함하고, 구연산염 완충제 중 비타민 E TPGS로 가용화된 루테인이 있고 보존제가 있는 것과 없는 것의 두 가지 점안액 제제의 조성이다.
해당 두 제제를 수득하는 절차는, 히알루론산나트륨 CK를 최종 단계에서 첨가하지 않고 단계 1에서 첨가한다는 이미 언급된 사실을 제외하고, 각각 실시예 1 및 2와 동일하다.
실시예 5 및 6
아래는 점성화제로서 카르복시메틸셀룰로스(CMC)를 포함하고, 구연산염 완충제 중 비타민 E TPGS로 가용화된 루테인이 있고 보존제가 있는 것과 없는 것의 두 가지 점안액 제제의 조성이다.
해당 두 제제를 수득하는 절차는 각각 실시예 1 및 2와 동일하다.
실시예 7 및 8
아래는 점성화제로서 가교된 카르복시메틸셀룰로스(CMC-CK)를 포함하고, 구연산염 완충제 중 비타민 E TPGS로 가용화된 루테인이 있고 보존제가 있는 것과 없는 것의 두 가지 점안액 제제의 조성이다.
해당 두 제제를 수득하는 절차는 각각 실시예 1 및 2와 동일하다.
실시예 9 및 10
아래는 겔화제로서 카르복시비닐 중합체를 포함하고, 구연산염 완충제 중 비타민 E TPGS로 가용화된 루테인이 있고 보존제가 있는 것과 없는 것의 두 가지 점안액 제제의 조성이다.
두 가지 겔 제제를 수득하는 구체적인 절차가 아래에 기록된 단계 1 및 4의 일부 순서를 제외하고 각각 실시예 1 및 2와 유사하다.
단계 1
■ 탈이온수를 칭량하고, 적합한 용기에 도입하고, 교반하에 둔다.
단계 2 및 3
■ 실시예 1에서와 같다.
단계 4
■ 단계 3에서 생성된 용액을 단계 1에서 남아 있는 탈이온수에 붓고, 용액의 온도가 30℃를 초과하지 않음을 확인한다;
■ 다음 성분을 칭량한다: 에데트산이나트륨, 소르비톨, 히알루론산나트륨, (선택적으로 마이크로글리신 50);
■ 위에 언급된 순서에 따라 방금 칭량한 성분을 한 번에 하나씩 교반되는 용액에 첨가한다;
■ 방금 첨가된 성분이 완전히 용해될 때까지 용액을 교반하며 방치한다;
■ 카르보머를 체를 통해 한 번에 조금씩 첨가하고, 이의 습윤 및 결과적인 모니터링된 용액 중 분산이 예상되고, 교반 속도가 약 800-1200 rpm이 되게 하고; 교반을 약 20 분 동안 또는 덩어리가 없는 분산액이 달성될 때까지 계속한다;
■ 32% 수산화나트륨(중화제)를 부드럽게 교반하며 조금씩 첨가하고, 균일 점성 시스템이 수득될 때까지 혼합한다;
■ 완제품에 적절한 1차 포장에 충전하기 전에 감마 조사 또는 오토클레이빙을 적용하여 멸균 상태로 만든다.
생성물에 대한 실험
최종 생성물 중 루테인의 존재를 실험적으로 입증하기 위해, 완제품에 존재하는 총 카로티노이드(루테인 및 제아잔틴으로 의도됨)의 농도 데이터를 본 발명의 방법에 따라 제조된 일부 생성물 샘플로부터 얻었다. 분석은 446 nm에서의 흡수 피크를 이용하는 분광광도법 기술을 사용했다.
분석의 주요 목적은 완제품 중 루테인의 존재 또는 부재를 실험 데이터로 입증하는 것이고, 부차적인 목적으로서, 생성물 중 원하는 최종 농도를 비례적으로 얻기 위해 사용할 초기 농도를 결정할 수 있도록 루테인을 정량화하는 것이다.
0.005% w/w인 동일한 초기 농도의 루테인을 함유하지만 상이한 부형제를 함유하는 본 발명에 따라 생성된 세 가지 상이한 유형의 용액에 대해 분석이 수행되었다.
얻은 데이터가 아래에 나타난다.
이미 가정한 바와 같이, 위의 결과는 제조 공정이 루테인을 제거하지 않는다는 논지를 확인시킨다.
완제품에서, 총 카로티노이드로 표현되는 원료로 의도되는 루테인은 평균 약 0.0033%이었다. 이 결과가 0.005% w/w인 용액에 첨가된 시작 양과 관련하여 고려되어서는 안되지만, 원료 중 총 카로티노이드가 50%가 아니라 43.92%라는 사실을 고려한다. 따라서 관찰된 경향은 평균 약 25%의 생성물 손실이다. 따라서, 획득된 데이터는, 본 발명에 따라, 완제품에서 원하는 양을 얻기 위해 사용할 루테인의 초기 백분율을 상류에서 확립할 수 있게 한다.
결론적으로, 본 발명은 인공 눈물용의 일반적 국소 안과 제제, 또는 컴퓨터 시각 증후군의 치료를 위한 제품의 성능에, 상대 유화제에 함유된 루테인과 비타민 E의 이점을 또한 추가하는 것을 가능하게 한다. 생성된 성분은, 일반적인 윤활 작용 이외에도, 또한 눈에 들어오는 빛의 필터 역할을 하여 광보호 작용을 하는 동시에, 자외선에 의해 유발된 반응성 산소 종(ROS)을 중화할 수 있기 때문에 항산화 작용을 한다.
본 발명은 이의 일부 특정 구체예를 참조하여 설명되었지만, 첨부된 청구범위에 정의된 바와 같은 보호 범위를 벗어나지 않고 당업자에 의해 변형 또는 수정이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.

Claims (12)

  1. 루테인을 함유하는 수용성 안과용 국소 제제의 제조 공정으로서, 상기 공정은 순차적으로 다음 단계를 포함하는 공정:
    단계 1:
    a) 소정량의 탈이온수, 선택적으로 완충 시스템의 구성성분, 또한 선택적으로 소정량의 안과용 점성화제를 제1 교반 용기에 도입하고, 선택적 성분의 완전한 용해를 기다리는 단계;
    단계 2:
    a) 제2 교반 용기에서, 소정량의 비타민 E TPGS를 80-90℃의 온도까지 가열하고, 이의 완전한 용융을 기다리는 단계;
    b) 완전히 용해되고 비타민 E TPGS 및 루테인만으로 구성된 균일한 주황색 유성 용액이 형성될 때까지 교반을 계속하면서, 비타민 E TPGS를 90-170℃의 온도가 되게 하고, 소정량의 루테인을 첨가하는 단계;
    단계 3:
    a) 단계 1의 단계 a)에서 수득된 물 또는 수용액을 80-90℃의 온도로 가열하고, 교반을 유지하면서 최종 생성물의 약 10%에 해당하는 이의 분취량을 서서히 상기 제2 용기에 첨가하는 단계;
    b) 첨가가 완료되면, 완전히 투명하고 광학적으로 균일한 주황색 액체가 수득될 때까지 온도를 90-170℃ 범위로 유지하면서 교반 속도를 증가시키는 단계;
    단계 4:
    a) 단계 3의 용액을 나머지 단계 1의 단계 a)에서 수득된 물 또는 수용액에 첨가하는 단계;
    b) 온도가 30℃ 이하로 떨어진 것을 확인한 후, 하나 이상의 점성화제 및/또는 점막접착제를 포함하여, 생성되는 국소 안과 제제의 다른 수용성 성분을 한 번에 하나씩 소정량으로 교반 용기에 첨가하고, 이의 완전한 용해를 기다리는 단계;
    c) 이렇게 수득한 생성물을 멸균하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 상기 국소 안과 제제는 액체 형태이고, 상기 단계 1의 단계 a)에서, 탈이온수 이외에, 또한 완충 시스템의 구성성분, 바람직하게는 붕산염, 구연산염 및 인산염 완충제 중 하나가 상기 제1 교반 용기에 도입되는 제조 공정.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 1의 단계 a)에서, 소정량의 가교된 히알루론산(HA-CK)이 또한 상기 제1 교반 용기에 도입되는 제조 공정.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 4의 단계 b)의 상기 하나 이상의 점성화제 및/또는 점막접착제는 히알루론산 또는 이의 염(HA), 또는 카르복시메틸셀룰로스(CMC) 또는 가교된 카르복시메틸셀룰로스(CMC-CK)를 포함하는 제조 공정.
  5. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 1의 멸균 단계 c)는 0.2 μm 필터를 통해 수득된 생성물을 여과하여 수행되는 제조 공정.
  6. 제1항에 있어서, 상기 국소 안과 제제는 겔 형태이고, 상기 단계 4의 단계 b)에서, 소정량의 겔화제를 또한 체를 통해 교반 용기에 첨가하고, 상기 겔화제는 바람직하게는 카르복시비닐 중합체(카르보머)이고, 겔화제의 침지 및 결과적인 분산을 기다리고, 덩어리가 없는 분산액이 수득될 때까지 교반을 계속한 다음, 분산액을 부드럽게 계속 교반하며 중화제로 중화하는 제조 공정.
  7. 제6항에 있어서, 상기 단계 1의 멸균 단계 c)는 수득된 생성물이 오토클레이빙 또는 감마선 처리를 거쳐 수행되는 제조 공정.
  8. 점성화제 및/또는 점막접착제 또는 겔화제를 포함하는 수성상에 현탁된 비타민 E TPGS와 루테인의 안정한 미셀 용액(마이크로에멀젼)과 함께, 다른 안과학적으로 허용되는 부형제로 구성된 국소 안과 제제로서, 상기 제제는 제1항에 기재된 바와 같이 수득 가능한 제제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 점성화제 및/또는 점막접착제는 히알루론산 또는 이의 염(HA), 가교된 히알루론산(HA-CK), 카르복시메틸셀룰로스(CMC), 가교된 카르복시메틸셀룰로스(CMC-CK) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 국소 안과 제제.
  10. 제8항에 있어서, 상기 겔화제는 카르복시비닐 중합체(카르보머)에 기반한 국소 안과 제제.
  11. 제8항에 있어서, 비타민 E TPGS와 루테인으로 구성된 상기 분산된 지질상은 30 nm 미만의 직경의 분산된 유성 입자로 구성되는 국소 안과 제제.
  12. 제11항에 있어서, 상기 분산된 유성 입자는 5 내지 10 nm의 직경을 갖는 국소 안과 제제.
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