JP2024514444A - ルテイン含有水溶性局所眼科用製剤及びその製造方法 - Google Patents

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Abstract

代用涙液及びコンピュータ視覚症候群の治療剤として有用な局所眼科用製剤の製造方法並びに関連する製品を開示する。水性点眼薬又はゲルに典型的な水溶性成分に加えて、製剤は、ルテインとビタミンＥ ＴＰＧＳの安定なミセル溶液（又はマイクロエマルジョン）も含む。製造方法は、順次実施する四つのステップを含み、そのうち、ビタミンＥ ＴＰＧＳとルテインとからなる油性成分を調製する第二のステップは、ビタミンＥ ＴＰＧＳを液状とし、これに、９０～１７０℃の温度、一定の撹拌下でルテインを添加することによって実施する。水溶液中に安定に懸濁されたルテイン／ＴＰＧＳミセル溶液を形成するための第三のステップは、予め８０～９０℃に加熱した水溶液を、徐々に撹拌下の油性溶液に添加し、光学的に均一かつ透明なオレンジ色ミセル溶液が形成されるまで高温で撹拌を継続することによって実施する。【選択図】なし

Description

本発明は、ルテイン含有水溶性局所眼科用製剤及びその製造方法に関する。さらに詳細には、本発明は、代用涙液に必須の増粘剤及び粘膜模倣剤、並びに水性点眼薬に典型的に含まれる、緩衝液、浸透圧保護剤又は等張化剤、キレート剤、場合によっては抗菌剤などの一般的な添加剤に加えて、高い抗酸化力と光防御力とを有する脂溶性活性成分であるルテインを、周知の乳化剤であるビタミンＥ ＴＰＧＳと組み合わせて含有する、代用涙液の特定の製造方法に関する。特定の連続的な調製方法により、局所眼投与に適した安定なミセル溶液（又はマイクロエマルジョン）を得ることが可能になる。
外界からの光放射を捕らえて、視覚や反射などの知覚目的で使用される神経インパルスに変換する機能を有する視覚器官は、涙液膜、すなわち複数層から構成される液体の層、によって外的環境から分離されている。涙液膜は、まぶたを閉じることによって眼表面上に連続的かつ均一に分配され、眼表面の恒常性を維持する極めて重要な機能を有する。これは、まぶたとの摩擦を軽減することによって角膜上皮の適切な潤滑を可能にし、上皮及び角膜の生存に重要な分子（酸素、二酸化炭素、イオン、ムチン、脂質）の輸送や拡散を可能にする。また、いくつかの酵素の存在により顕著な抗菌活性を有し、最終的に交換を保証し、眼表面を清浄に保ち、環境からの不純物、代謝廃棄物、及び剥離した細胞を除去する。
外側から内側に向かって、涙液膜の層は以下のとおりである。
１）下にある水層の蒸発を遅らせ、まぶたの周縁部からの涙液の漏れを防止し、睡眠中の水和を維持する機能を有する、マイボーム腺から生成される薄い表在型脂質層と、
２）酵素機能及び抗菌機能を有する様々な分子（電解質、タンパク質、アミノ酸、有機酸）を含有し、上皮の保護、栄養、及び置換のみならず、まばたきの摩擦を軽減し、眼表面上に堆積した多くの不純物を洗い流す、中間水層と、
３）ムチンからなり、顕著な親水性を有し、その存在によって、さもなくば疎水性の高い角膜上皮の上に水層が広がることが可能にする、最内部粘膜層。
したがって、涙液膜の安定性は、様々な成分のバランスの結果であり、バランスが変わると、ドライアイ症候群としても知られる涙腺機能不全症候群やその他の眼疾患の発症につながる可能性がある。
涙液膜の水層は絶えず蒸発し、これは涙液分泌によって常に補われている。このような補償的分泌が何らかの理由で減少するか又は不充分である場合、眼の中の異物感を伴う持続的な眼部不快感を伴う脱水状態、掻痒感、灼熱感、眼の開けづらさ、眼を洗ったりこすったりしたくなること、光を見る時の不快感、日中の眼精疲労からなるドライアイ疾患の症状が現れる。眼の充血や光度の低下は、ほとんどの場合、眼表面の水和状態が悪いことのサインである。
涙液産生の減少によるドライアイは、より正確には、二つの主なサブクラス、すなわち自己免疫性の慢性炎症性疾患であるシェーグレン症候群（ＳＳＤＥ）を伴うドライアイと、ＳＳＤＥに特徴的な全身性自己免疫性の症状が除外された涙腺機能不全の症例をまとめた、シェーグレン症候群によって引き起こされるのではないドライアイとに分類される。
また、一部の眼表面疾患により、涙液の量及び組成が変化する可能性がある。最も明らかな症例は、眼瞼炎であり、まぶたの炎症によってマイボーム腺の分泌に変化が起こり、その結果、涙液膜が変化する。いかなるタイプのコンタクトレンズでも、日中に長時間装用するような誤った使用をすると、涙液膜の変化を引き起こす可能性がある。
つい最近になって現れた別の問題は、ドライアイ症候群に関連する症状と共通する症状もある、スマートフォンやコンピュータ、そして眼の様々な部分と相互作用する光放射を放出する全てのスクリーンの多用によって引き起こされる。後者はこれらの放射線を「フィルタリング」しなければならならず、この放射線のうち「ブルーライト」と呼ばれる人工的成分が最も有害である。ブルーライトは、あらゆる光源、特にＬＥＤ光などの冷光源からおおよそ明らに放射されており、広く使用されている。近紫外線の一部も含む３８０～５００ナノメートルの範囲の波長に相当する放射線への曝露は、実際に眼に有害であり、網膜の進行性変性の一因となる酸素フリーラジカルの生成増加をもたらすため、眼の炎症の増加と関連する。
さらに、コンピュータの使用中はまばたきの回数は著しく減少し、その結果、眼表面の露出時間が増加し、涙液の蒸発が多くなる。
これらはすべてを踏まえて、米国オプトメトリック協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｏｐｔｏｍｅｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）は、現在、広範囲にわたる問題であり、世界中で膨大な数の人々が罹患しており、潜在的な患者数も非常に多い、いわゆる「コンピュータ視覚症候群」（ＣＶＳ）を定義するに至った。症状は様々で、視覚的、神経学的、及び筋骨格系の症状があり、必ずしも一緒に起こるとは限らず、人によって大きく異なり、外部症状及び内部症状に分類される。前者としては、灼熱感、刺激、流涙、乾きが挙げられ、流涙不良の問題に関連しているようである一方、後者としては、眼精疲労、頭痛、眼痛、複視、及びかすみ目が挙げられ、一般に、厳密な意味での視覚の問題に関連する（屈折、遠近調節、又は両眼性）。
ドライアイの改善に貢献し、症状を緩和するための適切な治療手段を提供する目的で、角膜上又は結膜円蓋中に滴下することによって定期的に適用される代用涙液（人口涙液）処方製剤が数多く市販されている。具体的には、ドライアイ治療の主な目的は、眼の快適さと生活の質を改善することと、眼表面と涙液膜との正常な恒常性バランスを回復することである。症状を完全に除去することはほとんど不可能であるが、多くの場合、改善できる。
人工涙液、軟膏、及びゲルからなる通常の代用涙液は、概して、眼表面の潤滑剤として機能し、増粘剤としてこの目的で使用される多くの物質は、実際の薬理作用を有さない。つまり、確実にこれらに起因する唯一の活性は潤滑である。コンピュータ視覚症候群については、いずれの場合でも、一日に４～５時間を超えて電子機器のスクリーンを使用することは推奨されない。ここでも、必要に応じて眼科用潤滑剤を点眼して灼熱感や乾きを軽減することが推奨される。
カロテノイドのキサントフィルファミリーのメンバーであるルテイン（β，ε－カロテン－３，３’－ジオール）及びその立体異性体であるゼアキサンチンは、人体では合成できない抗酸化分子である。したがって、その吸収は、ある特定の果物や野菜、又は卵などの動物性食品の摂取に依存することが知られている。文献で報告されているように、これらの抗酸化分子はヒトの眼の網膜や網膜黄斑中に高度に集中している（Roberts J.E., Dennison J., The Photobiology of Lutein and Zeaxanthin in the Eye, J. Ophthalmol., 2015: 687173）。ルテインの吸収は視力を改善し、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）の進行を遅らせることも報告されている（Moschos, M.M. et al., Effect of carotenoids dietary supplementation on macular function in diabetic patients. Eye Vis. 2017, 4, 23、Gong, X. et al. Effects of the Macular Carotenoid Lutein in Human Retinal Pigment Epithelial Cells, Antioxidants 2017, 6, 100）。
ルテインは、ブルーライトやＵＶＡ／ＵＶＢ／ＵＶＣ線に特有の波長の光を吸収するというその物理的特性故に、太陽光線やコンピュータスクリーン、スマートフォン又は他の電子機器からの光による光損傷から眼や網膜の光受容構造を保護するバリア効果を発揮する。９個の二重結合を有するその特徴的な構造：
Figure 2024514444000001
 は、実際、ある波長の光の吸収及び他の波長の発光に関与する。特に、ルテイン及びゼアキサンチンは、４４０ｎｍに吸収ピークがある可視ブルーライト（４００～５００ｎｍ）を吸収する。ルテイン及びゼアキサンチンの加齢又は食生活に関連した喪失により、ＵＶによって誘導される眼への損傷が増加すること、これらのカロテノイドを食事で補給することが、ＵＶ放射が誘導する網膜損傷に対して保護効果を発揮することが引用文献で示されている。
ルテインは、眼科分野で特定の栄養補助食品の処方に広く使用されているが、局所的眼科用、すなわち、点眼剤若しくは水性ゲルの形態、又は軟膏若しくは眼軟膏の形態で眼に直接投与される製剤では商業的に入手可能ではない。局所眼科製品においてルテインなどの親油性分子を処方するためには、このタイプの市販品について想定される期間中、活性成分のバイオアベイラビリティを損なうことなく、その保存を保証するために、実際、長期にわたって安定な水中油エマルジョン中で輸送する必要がある。
眼科分野でも公知の広く使用されている乳化剤は、ビタミンＥ（特に、ビタミンＥの最も普及している成分であるβ－トコフェロール）の両親媒性誘導体であり、これはコハク酸のジエステル架橋によってトコフェロール構造に接続された、ポリエチレングリコール鎖で形成された親水性極性頭部から構成されるものである。
眼科分野でも公知の広く使用されている乳化剤は、ビタミンＥ（特に、ビタミンＥの最も普及している成分であるβ－トコフェロール）の両親媒性誘導体であり、これはコハク酸のジエステル架橋によってトコフェロール構造に接続された、ポリエチレングリコール鎖で形成された親水性極性頭部から構成されるものである。
Figure 2024514444000002
この化合物は、化学名がｄ－アルファ－トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ここで、１０００はＰＥＧの鎖長を表す）であり、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、又はＴＰＧＳ（英語の頭字語）及びトコフェルソラン（ＩＮＮ）の名称でも知られている。
ビタミンＥ ＴＰＧＳは、低い臨界ミセル濃度と大きな表面積を示し、この特徴は良好な乳化剤の特徴である。このような理由で、この化合物は多機能賦形剤と見なされ、幅広い非混和性水－油化合物や他の難溶性化合物の乳化や、可溶化の補助が可能であり、栄養補助食品で広く使用されている（Maya et al., Pharmaceutical Profile of Alpha-tocopherol - A Brief Review, Int. J. Pharma. Chem. Sci. 2012 1 (3): 1023-1039）。
眼科分野でのＴＰＧＳの使用は、例えば、米国特許第５８８６０３０号明細書（Alcon Laboratories Inc.）に記載されており、この特許は、非ステロイド性抗炎症活性成分（ＮＳＡＩＤ）を含む眼科用処方に使用することを提案しており、角膜に直接適用された場合にＮＳＡＩＤの刺激効果（ｅｆｆｅｃｔ ｉｒｒｉｔａｎｔ）を軽減し、また水相への溶解度を改善する機能をＴＰＧＳが発揮する。
さらに、親油性活性成分の問題に関しては、特定の乳化剤としてのＴＰＧＳの使用が、例えば、欧州特許第２１９７４６１号明細書（Aurinia Pharmaceuticals社）で提案されており、この特許では、別の界面活性剤（ＰＥＧアルキル－アリールエーテル、オクトキシノール－４０）と一緒に配合して、局所眼科用製剤においてカルシニューリンを阻害する活性成分、特に、シクロスポリンＡを送達するためのミセル溶液を得ている。調製方法は、親油性活性成分を二つの界面活性剤と共通の溶媒中で混合し、溶媒を蒸発させて、ほぼ固体の物質を得、この物質を水溶液で水和させ、生成物を溶解して、光学的に透明なミセル溶液を得ることを含む。
同じ分野において、欧州特許第２５７９８４５１号明細書（Medivis社）は、下記を含む局所眼科用製剤を開示している：一つ以上の脂溶性活性成分（人工涙液が望ましい場合は、無くてもよい）、ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ＴＰＧＳ）からなる乳化剤、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）からなる油性成分、及び眼科学的に許容される水相を含む水中油マイクロエマルジョン。製品中のＴＰＧＳの濃度は０．１～５重量％であり、ＭＣＴのＴＰＧＳに対する重量比は１：２．８～１：３．６である。さらに、補助界面活性剤は存在せず、水相中に分散された油相の粒子の平均サイズは１００ｎｍ以下であり、通常、３０ｎｍ以下である。上記の明細書には、マイクロエマルジョンの調製は自発的に室温で発生し、このとき、まず油相の成分（すなわち、任意の脂溶性活性成分、ＭＣＴ、及びビタミンＥ ＴＰＧＳ）を混合し、次に水相の成分を一緒に混合し、次に、室温で絶えず撹拌しながら二つの成分をあわせるように注意しながら行うと報告されている。
局所眼科製品中にビタミンＥ（α－トコフェロール）が存在することは、確実に有益であり、耐容性良好である。その理由は、まず第一に、α－トコフェロールが０．０３３～０．９５μＭの生理的濃度にて涙液中で検出されたからである（Khaksari M. et al., Determination of water-soluble and fat-soluble vitamins in tears and blood serum of infants and parents by liquid chromatography/mass spectrometry, Experimental Eye Res. 2017 155: 54-63）。さらに、ビタミンＥの抗酸化特性は、緑内障、白内障、ドライアイ症候群、及び他の眼の病状に対して有用であることが確認されている（Ribeiro A. et al., Poloxamine micellar solubilization of alpha-tocopherol for topical ocular treatment, Colloids Surf. B Biointerfaces 2017 103: 550-5572013）。ビタミンＥは、その抗酸化特性により、光保護機能も有する。実際、文献データは、ビタミンＥが、紫外線（３００～４００ｎｍの範囲で、３５０ｎｍにピークを有する）をフィルタリングすることができ、紫外線によって引き起こされる細胞損傷に対して保護効果があることを示している（Ayala M.N. and Soderberg P.G., Vitamin E can protect against ultraviolet radiation-induced cataract in albino rats, Ophthalmic Res. 2004, 36 (5): 264-269）。
ビタミンＥ及びルテインは、ＵＶ放射によって誘導される活性酸素種（ＲＯＳ）を中和する強力な抗酸化剤として一緒に作用することも知られている。これら二つの化合物を組み合わせると、脂質の酸化的分解反応とフリーラジカルの形成とを引き起こす脂質過酸化から眼を保護するので、ＵＶからの眼の光防護になお一層有用である。すなわち、ルテイン及びビタミンＥは相乗的に作用して、フリーラジカルを中和することが示されている。特に、ＵＶＢ照射後のヒト水晶体上皮細胞における脂質過酸化に対するルテイン及びビタミンＥの効果を調査し、ＵＶＢ放射線曝露前にルテイン及びビタミンＥで細胞培養物を前処理すると、ＵＶＢのみで処理した対照上皮細胞と比較して脂質過酸化が４７～５７％減少することが判明した（Chitchumroonchokchai C. et al., Xanthophylls and alpha-tocopherol decrease UVB-induced lipid peroxidation and stress signaling in human lens epithelial cells, J. Nutr. 2004, 134 (12): 3225-32322004）。
記載された先行技術の観点から、眼の表面及び眼の内部構造の保護及び潤滑を必要とする障害及び病状の治療に通常使用される、ほとんどが水溶性である他の成分と共に、ルテインを容易に投与可能かつ生物学的に利用可能にする、局所使用のための眼科用製剤の存在が極めて有利であることは明らかである。
したがって、本発明の目的は、ビタミンＥ－ＴＰＧＳとルテインとの組み合わせのみからなる脂質相を含む代用涙液を提供することである。このような組み合わせは、局所眼投与用製剤で使用されたことはない。代用涙液は、生体適合性であり、コンタクトレンズを装用したままでの使用にも適していなければならず、その潤滑特性、抗酸化特性、及び光防護特性のためにドライアイ症候群及びＣＶＳ（刺激、灼熱感、異物感、羞明）に共通する症状を軽減するために、前述の病状の管理及び治療に適したものでなければならない。
記載したように、ルテインは親油性分子であり、水に溶けない。本発明と関連する実験の初期段階で、予備試験を実施したところ、たとえ混合物を長時間強く撹拌した場合でも、水溶液に添加されたルテインは、ほとんどは急速に底に沈殿することが確認された。
本発明によると、生体適合性であり、同時に潤滑、抗酸化、及び光防護活性を有し、長時間にわたり物理化学的特性を安定に保つ、ルテイン含有眼科用製剤を得ることが可能であり、特定の製造方法により、ビタミンＥ ＴＰＧＳで乳化されたルテインのミセル溶液（又はナノエマルジョン）が得られることが判明した。ルテインベースのこのミセル溶液は、最小量のビタミンＥ－ＴＰＧＳを除いて、追加の脂質賦形剤を使用することなく、本発明にしたがって作製される。
通常の等張化剤（浸透圧化剤、浸透圧調節剤）、緩衝液、及び任意のさらなる水溶性成分に加えて、一つ以上の増粘剤（レオロジー調節剤）及び／又は粘膜接着剤を含む水相中に前述のミセル溶液を分散させる。本発明の眼科用製剤は、特別に開発された特定の四ステップ調製方法を実施することによって得ることができる。
実際、本発明によれば、ある特定の温度及び撹拌条件で、極性親水性頭部と親油性尾部とを有する両親媒性分子であるビタミンＥ－ＴＰＧＳは、ルテインと結合することができ、続いてこれを安定なミセル形態で水溶液の内部に運ぶことができることが判明した。ビタミンＥ－ＴＰＧＳは、その分子特性のために、ルテインの優れた可溶化剤となり、本発明にしたがって特定された条件下で、その親水性頭部が外部水相の方を向き、一方、ルテインと結合した疎水性尾部がミセルの内部を向き、脂質相中にさらなる油性成分を必要とすることなく、二重層を自発的に形成する。
調製中に系に供給される熱／力学的エネルギーのおかげで、３０μｍ未満、通常は、５～１０μｍの範囲の分散粒子サイズを得ることが可能である。実際、製剤は、鮮やかなオレンジ色の透明な外観を有している。
本発明の局所用眼科製品は、四ステップの調製方法によって得ることができる。この方法では、第一のステップにおいて、所定量の脱イオン水を第一の容器に導入し、ここに、緩衝液系といった処方の他の水溶性成分の一つ以上を添加する。第二のステップにおいて、ビタミンＥ ＴＰＧＳを第二の容器中、撹拌下で加熱し、まず溶融させ、次に９０～１７０℃の温度にする。次いで、均一な油性溶液が形成されるまで、高温及び撹拌速度を維持しつつ、ルテインを添加する。第三のステップにおいて、第一の容器の水溶液の一部を油性溶液に、８０～９０℃の温度に加熱した後、撹拌下でゆっくりと添加し、添加が終了したら、水相中のビタミンＥ ＴＰＧＳ及びルテインの安定なミセル溶液を得るために、温度を９０～１７０℃に保ち、加熱を続けながら、撹拌速度を増加させる。最後に、第四のステップにおいて、得られたミセル溶液を、撹拌しながら第一の容器中に残存する溶液に添加する。３０℃を超えない温度まで溶液を冷却したら、一種以上の増粘剤又はゲル化剤を含む残存する水溶性成分を一度に一種ずつ添加する。次に、成分を完全に溶解させ、生成物を滅菌する。
本発明によれば、示した方法にしたがって厳密に進行することによって、ミセル凝集体ビタミンＥ－ＴＰＧＳ－ルテインの形成を確実に成功させて、ルテインを実質的に「水溶性」にし、溶液中で安定に保つことが可能になった。
ルテインとＴＰＧＳに含まれるβ－トコフェロールとによって示される抗酸化活性と、ブルーライト及びＵＶＡ／ＵＶＢ／ＵＶＣ光線に典型的な波長に対する光吸収特性とにより、本発明に係るビタミンＥ ＴＰＧＳとルテインとの組み合わせは、太陽光線、コンピュータスクリーン、スマートフォン、及びその他の電子機器等からの光による光損傷から眼及び網膜光受容構造を保護するバリア効果を強化することができる。
前述の成分の革新的組み合わせに加えて、本発明の眼科用製剤は、粘度調節剤、粘膜接着剤、及び角膜表面保湿剤、好ましくは多糖類をベースとするもの、例えば、ヒアルロン酸（ＨＡ）又はその塩、並びにカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ヒプロメロース）などのセルロース誘導体であって、架橋によって修飾されていてもよいものなどの、眼表面潤滑剤としてすでに知られている有用な通常の水溶性成分の一種以上を水相中に含む。
本発明の他の実施形態によると、ルテイン及びビタミンＥ ＴＰＧＳを含む製剤は、点眼薬の形態で処方することができる。また、調製方法の第四スのテップの水溶性成分中に、ポリアクリル酸（カルボマー）などのポリマー形成ゲルを関連する中和剤と一緒に含めることによって、眼科用ゲルの形態で処方することもできる。
本発明の眼科用処方物は、保存料を含まない（保存料フリー）様々な単回投与型及び保存料を含む多回投与処方型の両方で開発されている。保存料を含まない型及び保存料を含む型はどちらも、必要に応じて異なる緩衝液系、例えば、ホウ酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩の緩衝液を用いて処方することができる。
本発明にしたがって得ることができる製品の全ての実施形態は、コンタクトレンズを装着したままでも使用できる。
発明の詳細な説明
本発明の第一の態様によると、本発明の具体的な目的は、ルテインを含む水溶性眼科用局所製剤の製造方法であって、以下の操作を順次含むものである。
ステップ１：
ａ）所定量の脱イオン水と、任意選択的に緩衝液系の成分と、さらに任意選択的に所定量の眼科用増粘剤とを第一の撹拌容器に導入し、任意の成分の各々が完全に可溶化するのを待ち、
ステップ２：
ａ）第二の撹拌容器中で、所定量のビタミンＥ ＴＰＧＳを８０～９０℃、好ましくは８０～８５℃の温度まで加熱し、完全に溶融するのを待ち、
ｂ）ビタミンＥ ＴＰＧＳを９０～１７０℃、好ましくは１５０～１６０℃の温度にし、所定量のルテインを添加し、その間、完全に溶解して均一なオレンジ色の油性溶液が形成されるまで撹拌を継続し、
ステップ３：
ａ）ステップ１の操作ａ）で得られた水又は水溶液を、８０～９０℃、好ましくは８０～８５℃の温度に加熱し、撹拌下に保ちながら、そのアリコートを徐々に第二の容器に添加し（徐々に添加されるアリコートは、最終製品の全容積の約１／１０に相当するものでなければならず、例えば、製品の総容積が１０００ｍｌである場合、約１００ｍｌに相当する容積を第二の容器に添加しなければならない）、この操作中に、生成物は転相によって油中水エマルジョンから水中油エマルジョンへと移行し、
ｂ）添加が完了したら、温度を９０～１７０℃の範囲に維持しながら撹拌速度を増大させ、
ステップ４：
ａ）ステップ３の溶液をステップ１の操作ａ）で得られた水又は水溶液の残部に添加し、
ｂ）温度が３０℃以下に降下したことを確認した後、撹拌容器に、製造される局所眼科用製剤の、一種以上の増粘剤及び／又は粘膜接着剤を含む他の水溶性成分を、一度に一種ずつ所定量で添加し、各々が完全に可溶化するのを待ち、
ｃ）このようにして得られた製品を滅菌する。
本発明のいくつかの具体的な実施形態によると、前記局所眼科用製剤は液状、すなわち、滴下投与される点眼薬である。この場合、ステップ１の操作ａ）において、脱イオン水に加えて、緩衝液系の成分も第一の容器に導入し、前記成分は、好ましくは、必ずしも限定されるものではないが、ホウ酸及びテトラホウ酸ナトリウム、又はクエン酸及びクエン酸ナトリウム、又はリン酸塩緩衝液の成分である。眼科用増粘剤が架橋ヒアルロン酸（ＨＡ－ＣＫ）である場合、ステップ１において、緩衝液系の二つの成分の後でこの成分を添加する。
付加的又は代替的に、好ましくはヒアルロン酸又はその塩の一つ（ＨＡ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）及び架橋カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ－ＣＫ）から選択される一つ以上の増粘剤及び／又は粘膜接着剤を、ステップ４の操作ｂ）中に調製されたものに組み入れる。
ヒアルロン酸ナトリウム又はヒアルロン酸（ＨＡ）は、その周知の吸湿性のために、眼表面の潤滑、水和、及び保護を増強する、Ｄ－グルクロン酸及びＮ－アセチルグルコサミンの繰り返し単位によって形成される特定の構造からなる天然の多糖である。ＨＡは、涙液膜の水層と、コンタクトレンズの存在下ではプレレンズ涙液膜（ＰｒＬＴＦ）の水層との両方を安定化させる。さらに、ヒアルロン酸の粘膜接着特性及び潤滑作用は、角膜上皮の生理学的修復過程を支援する。
実際、健常な眼では、無傷の粘膜層の存在は必須である。なぜなら、角膜上皮を疎水性表面から親水性表面に変え、上皮をまぶたの摩擦から保護し、その粘弾性特性のおかげで細菌付着を防止し、水層上に涙液膜の脂質層が規則的かつ均一に分布することを可能にし、かくして表面張力を低下させるからである。例えば、角膜の杯細胞に対する損傷のために粘液の産生が減少すると、眼表面上の粘液の分布が損なわれ、その結果、涙液膜と眼表面との接触が減少し、膜安定性が失われ、乾燥領域が形成される。
代用涙液の症候学的有効性は、眼表面上にとどまる能力と、粘膜模倣特性及び粘膜接着特性との両方に密接に関連しているということになる。これらの理由から、粘度調節剤として作用する高分子化合物を代用涙液に添加し、これは、涙液膜中に存在する有毒又は刺激性物質を洗い流し希釈することに加えて、ゼラチン状ムチン構造（ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）を水和する。また、これらの化合物は保持時間を延長し、使用者に快適さをより長時間提供する。さらに、増粘剤は眼表面の上皮を保護する。
特にヒアルロン酸に関連して、その特性をさらに改善するために、その分子を化学的に修飾することを目的として数多くの実験が行われてきた。ＨＡを修飾するために最も使用される化学的方策は、側鎖を直接付加するか又はスペーサーアームを付加することによる架橋であり、これによって次いでＨＡの分子間に安定化結合が形成される。このようにして、粘弾性が大きくなり、これによりＨＡの眼表面との接触時間が延長される。
カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）は、眼科分野で最も広く使用されている粘度調節剤の一つである。このポリマーは、角膜表面の涙液膜を厚くし、安定化させ、水和させ、まばたきの間（ブレークアップ時間）の角膜上の涙液膜の寿命を延長することができる透明で粘弾性の保護シールドを形成するというその特性のために、医療機器に添加されることが多い。典型的には、ブレークアップ時間はドライアイ状態では短くなる。ＣＭＣはまた、コンタクトレンズの前に適用されると、眼表面上で細胞保護活性を示す。さらに、亜急性及び慢性毒性試験でＣＭＣによって引き起こされる有害作用はないことが報告されており、その安全性が確認されている。
カルボキシメチルセルロースについては架橋体（ＣＭＣ－ＣＫ、架橋型）も市販されており、その毒性学的プロファイルは、欧州委員会によってＣＭＣのものと等しいと判断されている。
前述の本発明の第一の実施形態によると、方法のステップ４の操作ｂ）で得られた眼科用溶液を、０．２μｍでろ過して無菌にし、好適な容器に包装するために送る。
局所製剤が眼科用ゲルの形態である本発明の他の具体的な実施形態によると、ステップ４の操作ｂ）において、所定量のゲル化剤、好ましくはカルボキシビニルポリマー（カルボマー）を、ふるいを介して撹拌容器に添加する。ゲル化剤を浸漬させ、続いて分散させ、その間、だまのない分散液が得られるまで撹拌を継続する。次いで、穏やかに攪拌を継続し、中和剤で中和する。
本発明にかかるゲル製剤の製造の場合、得られた生成物を高圧蒸気殺菌法又はガンマ線による処理に供することによって、ステップ４の操作ｃ）の滅菌を実施する。
なお、提案された方法の基本的ステップは、ステップ１で得られた溶液を８０～９０℃まで加熱した後、その一部をステップ２のビタミンＥ ＴＰＧＳ－ルテイン凝集体に添加することである。この操作をより低い温度で実施する場合、ビタミンＥ ＴＰＧＳ－ルテイン凝集体で熱衝撃が起こり、透明溶液は得られず、白濁した液体が得られる。製造方法を進め、０．２μｍでろ過すると透明溶液が得られるが、いずれにせよ、完成品は無色になる可能性があるので、そのような溶液は仕様に適合しない。この結果は、ビタミンＥ ＴＰＧＳ－ルテイン凝集体が失われたことを意味している。
ステップ２において、重要なポイントは以下のとおりである。
・ビタミンＥ ＴＰＧＳにおいて全体的な相変化が起こることを確認する必要があり、これは、分子が最良の方法でルテインと結合する準備ができていることを示している。
・全てのルテインを添加した後、少なくとも１分間は撹拌速度を増加させることによって温度を８０～１７０℃に保持しなければならない。
示した二つの条件に準拠していることを確認せずに続く操作を進めると、透明な外観を有さず、沈殿を含む製品が得られる。
ステップ３において、調製方法のその前のステップ全てに従った場合、撹拌速度を低下させないことと、ミセル溶液が透明になるまで温度を８０～１７０℃に保持することが重要になる。
適合しているだけでなく、長時間にわたって安定した生成物を得るためには、全ての指定された操作条件の順守が必要である。この点に関して、ビタミンＥ－ＴＰＧＳを乳化剤として使用しているにもかかわらず、ルテインが不溶性沈殿として底に沈殿した最終製品が得られるので、申告されたすべての成分を記載した順序で溶媒に添加するだけでは充分でないことに注意することが重要である。
本発明にかかる調製方法は、調製のいくつかのステップの間、特に、高温でのステップの間及び半完成品のろ過の間に受ける処理にもかかわらず、製品のオレンジ色が存在し続けるが、この事実が示すように、溶液中のルテインの消失が生じない。実際のところ、温度によって、４００～５００ｎｍの可視ブルーライトの吸収（Roberts et al., 2015、前出）と、結果としての対応する波長の発光（黄色から、実際にはオレンジ色を経て赤色まで及ぶ）の一因となる二重結合の鎖を切断することでルテインの分子構造が何らかの形で損われるならば、半完成品（すなわち、ろ過前）にすでに、ルテインに特徴的な色を得ることはできないであろう。たとえ０．２μｍでのろ過でビタミンＥ ＴＰＧＳ－ルテイン凝集体のミセル溶液を機械的にブロックしたとしても、得られないであろう。
本発明の製造方法を適用することによって得られる製品は以下の特性を有する。
Figure 2024514444000003
さらなる態様によると、本発明は、増粘剤及び／若しくは粘膜接着剤、又はゲル化剤を含む水相中に懸濁されたビタミンＥ ＴＰＧＳ及びルテインの安定なミセル溶液（マイクロエマルジョン）と、他の薬理学的に許容される賦形剤とからなる局所眼科用製剤に関する。
記載された製剤の好ましい実施形態は、増粘剤及び／又は粘膜接着剤が、ヒアルロン酸又はその塩（ＨＡ）、架橋ヒアルロン酸（ＨＡ－ＣＫ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、架橋カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ－ＣＫ）及びそれらの混合物から選択されるものである。他の好ましい実施形態は、ゲル化剤が、例えば、カルボキシビニルポリマー（カルボマー）をベースとする水性ゲル中のものである。
本発明にしたがって得ることができる眼科用溶液の一般的な処方例は、以下の表に示す組成を有し得る。
Figure 2024514444000004
上記は、本発明にかかるビタミンＥ ＴＰＧＳ及びルテインの安定なミセル溶液をベースとする点眼薬となる眼科製品の処方例である。同様のゲル製品例は、以前の処方から緩衝液系及び多糖を除き、その代わりに親水性ゲル化ポリマーを任意の関連する中和剤に加えて添加することによって得ることができる。
本発明にかかる処方方法及び関連する製品のいくつかの具体的な実施形態を、実施した実験の結果と共に、限定するものではないが、一例として以下に記載する。
液状の製品について提案された調製方法は、常に同じステップに従い、保存料の有無や、ＨＡ－ＣＫを含むといった処方のみが異なることを強調すべきであろう。この種類の処方の場合、違いは、ステップ１の工程の一つに関連し、緩衝液を決定する成分の添加直後にＨＡ－ＣＫを添加することも可能である。製造業者により示唆されるように、これを実施することで溶液への移行を改善し、スピードアップすることができる。
実施例１及び実施例２
クエン酸緩衝液中でビタミンＥ ＴＰＧＳによって可溶化されたルテインを含み、増粘剤であるヒアルロン酸ナトリウム（ＨＡ）を有する、保存料入り又は保存料無しの二種類の点眼製剤の組成を以下に記載する。
Figure 2024514444000005
試験する二種の製剤を得た具体的な手順は以下のとおりである。
ステップ１
・脱イオン水を秤量し、適当な容器に入れ、撹拌下に置き、
・緩衝液の成分であるクエン酸及びクエン酸ナトリウムを一度に一種ずつ秤量し、表示した順番で撹拌下の容器に導入し、
・完全に可溶化するまで撹拌を継続する。
ステップ２
・ビタミンＥ ＴＰＧＳを秤量し、適当なホウケイ酸ガラス容器に入れ、加熱プレートを有するマグネティックスターラー上に置き、
・マグネットを容器に挿入し、５００ｒｐｍを超えないように撹拌を始動させ、
・ビタミンＥ－ＴＰＧＳを加熱して８０℃にし、ワックス状固体から流体へと性状が変化するまで待ち、
・ルテインを特別な容器中で秤量し、
・ビタミンＥ－ＴＰＧＳの温度を１５０～１６０℃にし、ビタミンＥ ＴＰＧＳを入れた容器にルテインを添加してビタミンＥ ＴＰＧＳ内で完全に溶解し、混合物が濃いオレンジ色になり、未溶解の暗色微粒子が無いことを確認し、
・すべてのルテインを添加したら、撹拌速度を１０００ｒｐｍまで増加させながらさらに１分間待って、全てのルテインがビタミンＥ ＴＰＧＳと結合し、安定な凝集体を形成したことを確認する。
ステップ３
・８０℃に加熱した、ステップ１で得られた水溶液のアリコートを、温度が８０℃より低くないことを事前にチェックした油相ビタミンＥ ＴＰＧＳ－ルテインに少しずつ添加し（水溶液を添加すると、まず油相が変化し、半透明のオレンジ色のゲルが部分的に固体に戻り）、
・ステップ１の溶液の全量を添加し終わったら、ビタミンＥ ＴＰＧＳ－ルテイン凝集体の未溶解部分が無くなるまで、１５０～１６０℃の温度を保持しつつ、撹拌速度を１０００ｒｐｍから１５００ｒｐｍまで増加させ、
・オレンジ色溶液が完全に透明になった場合にのみ、撹拌及び加熱を停止する。
ステップ４
・ステップ３で得られた溶液をステップ１で得られた溶液に注ぎ、溶液温度が３０℃を超えないことを確認した後、以下のステップを実施する。
・以下の成分を秤量し：エデト酸二ナトリウム、塩化ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、（任意選択的にＭｉｃｒｏｇｌｉｃｉｎ５０）、
・秤量したばかりの成分を、一度に一種ずつ、上記順序にしたがって、撹拌槽に添加し、
・添加したばかりの成分が完全に溶解するまで、溶液を撹拌したままにし、
・完成品は、適切な一次包装に充填する前に、０．２μｍで濾過し、無菌にする。
実施例３及び実施例４
クエン酸緩衝液中でビタミンＥ ＴＰＧＳによって可溶化されたルテインを含み、増粘剤として架橋ヒアルロン酸ナトリウム（ＨＡ－ＣＫ）を有する、保存料入り又は保存料無しの二種類の点眼製剤の組成を以下に記載する。
Figure 2024514444000006
試験する二種の製剤を得た手順は、ヒアルロン酸ナトリウムＣＫを最終ステップではなく、ステップ１で添加するという前述の事実を除いて、それぞれ実施例１及び２と同じである。
実施例５及び実施例６
クエン酸緩衝液中でビタミンＥ ＴＰＧＳで可溶化されたルテインを含み、増粘剤としてカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を有する、保存料入り又は保存料無しの二種類の点眼製剤の組成を以下に記載する。
Figure 2024514444000007
試験する二種の製剤を得た手順は、それぞれ実施例１及び２と同じである。
実施例７及び実施例８
クエン酸緩衝液中でビタミンＥ ＴＰＧＳによって可溶化されたルテインを含み、増粘剤として架橋カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ－ＣＫ）を有する、保存料入り又は保存料無しの二種類の点眼製剤の組成を以下に記載する。
Figure 2024514444000008
試験する二種の製剤を得た手順は、それぞれ実施例１及び２と同じである。
実施例９及び実施例１０
クエン酸緩衝液中でビタミンＥ ＴＰＧＳによって可溶化されたルテインを含み、ゲル化剤としてカルボキシビニルポリマーを有する、保存料入り又は保存料無しの二種類の点眼製剤の組成を以下に記載する。
Figure 2024514444000009
二種のゲル製剤を得る具体的な手順は、以下に記載するステップ１及び４のいくつかの手順を除いて、それぞれ実施例１及び２と類似している。
ステップ１
・脱イオン水を秤量し、適当な容器に導入し、撹拌下に置く。
ステップ２及び３
・実施例１と同様。
ステップ４
・溶液の温度が３０℃を超えないことを確認しながら、ステップ３で得られた溶液をステップ１で残った脱イオン水中に注ぎ、
・以下の成分を秤量し：エデト酸二ナトリウム、ソルビトール、ヒアルロン酸ナトリウム、（任意選択的にＭｉｃｒｏｇｌｉｃｉｎ５０）、
・秤量したばかりの成分を、一度に一種ずつ、上記順序にしたがって撹拌容器に添加し、
・添加したばかりの成分が完全に溶解するまで、溶液の撹拌を継続し、
・ふるいを介してカルボマーを少しずつ添加すると、湿潤され、結果としてモニタリングしている溶液中に分散されることが予想され、撹拌速度を約８００～１２００ｒｐｍにし、さらに約２０分間、又はだまのない分散液が得られるまで撹拌を継続し、
・穏やかに撹拌しながら３２％の水酸化ナトリウム（中和剤）を少しずつ添加し、均一な粘性系が得られるまで混合し、
・完成品を適切な一次包装中に充填する前にガンマ照射又は高圧蒸気殺菌法に供して、無菌にする。
製品に関する実験
最終製品中のルテインの存在を実験的に証明するために、本発明の方法にしたがって調製したいくつかの製品サンプルから、完成品中に存在する総カロテノイド（ルテイン及びゼアキサンチンを意図）の濃度データを得た。分析には４４６ｎｍでの吸収ピークを利用する分光光度法を使用した。
分析の主な目的は、完成品中のルテインの有無を実験データで証明することであり、二次的な目的としては、製品中で比例して所望の最終濃度を得るためにどの初期濃度を使用するかを決定できるように、ルテインを定量することである。
０．００５％ｗ／ｗに等しい同じ初期濃度のルテインを含むが、異なる賦形剤を含む、本発明にしたがって得られた三種の異なる溶液について分析を実施した。
得られたデータを以下に示す。
Figure 2024514444000010
すでに仮説が立てられているように、前記結果は、製造方法でルテインは除去されないという主張を裏付けるものである。
完成品では、総カロテノイドとして表される原料として意図するルテインは、平均すると約０．００３３％であった。この結果は、０．００５％ｗ／ｗである、溶液に添加された出発量に対して検討されるべきではなく、原料中の総カロテノイドが５０％ではなく、４３．９２％に等しいという事実を考慮すべきである。したがって、平均約２５％の製品ロスが見られる傾向にある。したがって、得られたデータから、本発明においては、完成品において所望の量を得るために、使用するルテインの初期パーセンテージを上流で確立することが可能になる。
結論として、本発明により、通常の人工涙液用局所眼科用製剤又はコンピュータ視覚症候群の治療用製品の性能に、対応する乳化剤中に含まれるルテイン及びビタミンＥの利点も加えることが可能になる。結果として得られる成分は、通常の潤滑作用に加えて、光防護作用も発揮し、眼に入る光のフィルターとして作用すると同時に、紫外線によって誘導される活性酸素種（ＲＯＳ）を中和することもできるので、抗酸化作用も発揮する。
本発明を、そのいくつかの具体的な実施形態を参照して説明してきたが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲で定義される保護範囲から逸脱することなく、変更又は修正し得ることを理解されたい。
本発明は、ルテイン含有水溶性局所眼科用製剤及びその製造方法に関する。さらに詳細には、本発明は、代用涙液に必須の増粘剤及び粘膜模倣剤、並びに水性点眼薬に典型的に含まれる、緩衝液、浸透圧保護剤又は等張化剤、キレート剤、場合によっては抗菌剤などの一般的な添加剤に加えて、高い抗酸化力と光防御力とを有する脂溶性活性成分であるルテインを、周知の乳化剤であるビタミンＥ ＴＰＧＳと組み合わせて含有する、代用涙液の特定の製造方法に関する。特定の連続的な調製方法により、局所眼投与に適した安定なミセル溶液（又はマイクロエマルジョン）を得ることが可能になる。
外界からの光放射を捕らえて、視覚や反射などの知覚目的で使用される神経インパルスに変換する機能を有する視覚器官は、涙液膜、すなわち複数層から構成される液体の層、によって外的環境から分離されている。涙液膜は、まぶたを閉じることによって眼表面上に連続的かつ均一に分配され、眼表面の恒常性を維持する極めて重要な機能を有する。これは、まぶたとの摩擦を軽減することによって角膜上皮の適切な潤滑を可能にし、上皮及び角膜の生存に重要な分子（酸素、二酸化炭素、イオン、ムチン、脂質）の輸送や拡散を可能にする。また、いくつかの酵素の存在により顕著な抗菌活性を有し、最終的に交換を保証し、眼表面を清浄に保ち、環境からの不純物、代謝廃棄物、及び剥離した細胞を除去する。
外側から内側に向かって、涙液膜の層は以下のとおりである。
１）下にある水層の蒸発を遅らせ、まぶたの周縁部からの涙液の漏れを防止し、睡眠中の水和を維持する機能を有する、マイボーム腺から生成される薄い表在型脂質層と、
２）酵素機能及び抗菌機能を有する様々な分子（電解質、タンパク質、アミノ酸、有機酸）を含有し、上皮の保護、栄養、及び置換のみならず、まばたきの摩擦を軽減し、眼表面上に堆積した多くの不純物を洗い流す、中間水層と、
３）ムチンからなり、顕著な親水性を有し、その存在によって、さもなくば疎水性の高い角膜上皮の上に水層が広がることが可能にする、最内部粘膜層。
したがって、涙液膜の安定性は、様々な成分のバランスの結果であり、バランスが変わると、ドライアイ症候群としても知られる涙腺機能不全症候群やその他の眼疾患の発症につながる可能性がある。
涙液膜の水層は絶えず蒸発し、これは涙液分泌によって常に補われている。このような補償的分泌が何らかの理由で減少するか又は不充分である場合、眼の中の異物感を伴う持続的な眼部不快感を伴う脱水状態、掻痒感、灼熱感、眼の開けづらさ、眼を洗ったりこすったりしたくなること、光を見る時の不快感、日中の眼精疲労からなるドライアイ疾患の症状が現れる。眼の充血や光度の低下は、ほとんどの場合、眼表面の水和状態が悪いことのサインである。
涙液産生の減少によるドライアイは、より正確には、二つの主なサブクラス、すなわち自己免疫性の慢性炎症性疾患であるシェーグレン症候群（ＳＳＤＥ）を伴うドライアイと、ＳＳＤＥに特徴的な全身性自己免疫性の症状が除外された涙腺機能不全の症例をまとめた、シェーグレン症候群によって引き起こされるのではないドライアイとに分類される。
また、一部の眼表面疾患により、涙液の量及び組成が変化する可能性がある。最も明らかな症例は、眼瞼炎であり、まぶたの炎症によってマイボーム腺の分泌に変化が起こり、その結果、涙液膜が変化する。いかなるタイプのコンタクトレンズでも、日中に長時間装用するような誤った使用をすると、涙液膜の変化を引き起こす可能性がある。
つい最近になって現れた別の問題は、ドライアイ症候群に関連する症状と共通する症状もある、スマートフォンやコンピュータ、そして眼の様々な部分と相互作用する光放射を放出する全てのスクリーンの多用によって引き起こされる。後者はこれらの放射線を「フィルタリング」しなければならならず、この放射線のうち「ブルーライト」と呼ばれる人工的成分が最も有害である。ブルーライトは、あらゆる光源、特にＬＥＤ光などの冷光源からおおよそ明らに放射されており、広く使用されている。近紫外線の一部も含む３８０～５００ナノメートルの範囲の波長に相当する放射線への曝露は、実際に眼に有害であり、網膜の進行性変性の一因となる酸素フリーラジカルの生成増加をもたらすため、眼の炎症の増加と関連する。
さらに、コンピュータの使用中はまばたきの回数は著しく減少し、その結果、眼表面の露出時間が増加し、涙液の蒸発が多くなる。
これらはすべてを踏まえて、米国オプトメトリック協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｏｐｔｏｍｅｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）は、現在、広範囲にわたる問題であり、世界中で膨大な数の人々が罹患しており、潜在的な患者数も非常に多い、いわゆる「コンピュータ視覚症候群」（ＣＶＳ）を定義するに至った。症状は様々で、視覚的、神経学的、及び筋骨格系の症状があり、必ずしも一緒に起こるとは限らず、人によって大きく異なり、外部症状及び内部症状に分類される。前者としては、灼熱感、刺激、流涙、乾きが挙げられ、流涙不良の問題に関連しているようである一方、後者としては、眼精疲労、頭痛、眼痛、複視、及びかすみ目が挙げられ、一般に、厳密な意味での視覚の問題に関連する（屈折、遠近調節、又は両眼性）。
ドライアイの改善に貢献し、症状を緩和するための適切な治療手段を提供する目的で、角膜上又は結膜円蓋中に滴下することによって定期的に適用される代用涙液（人口涙液）処方製剤が数多く市販されている。具体的には、ドライアイ治療の主な目的は、眼の快適さと生活の質を改善することと、眼表面と涙液膜との正常な恒常性バランスを回復することである。症状を完全に除去することはほとんど不可能であるが、多くの場合、改善できる。
人工涙液、軟膏、及びゲルからなる通常の代用涙液は、概して、眼表面の潤滑剤として機能し、増粘剤としてこの目的で使用される多くの物質は、実際の薬理作用を有さない。つまり、確実にこれらに起因する唯一の活性は潤滑である。コンピュータ視覚症候群については、いずれの場合でも、一日に４～５時間を超えて電子機器のスクリーンを使用することは推奨されない。ここでも、必要に応じて眼科用潤滑剤を点眼して灼熱感や乾きを軽減することが推奨される。
カロテノイドのキサントフィルファミリーのメンバーであるルテイン（β，ε－カロテン－３，３’－ジオール）及びその立体異性体であるゼアキサンチンは、人体では合成できない抗酸化分子である。したがって、その吸収は、ある特定の果物や野菜、又は卵などの動物性食品の摂取に依存することが知られている。文献で報告されているように、これらの抗酸化分子はヒトの眼の網膜や網膜黄斑中に高度に集中している（Roberts J.E., Dennison J., The Photobiology of Lutein and Zeaxanthin in the Eye, J. Ophthalmol., 2015: 687173）。ルテインの吸収は視力を改善し、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）の進行を遅らせることも報告されている（Moschos, M.M. et al., Effect of carotenoids dietary supplementation on macular function in diabetic patients. Eye Vis. 2017, 4, 23、Gong, X. et al. Effects of the Macular Carotenoid Lutein in Human Retinal Pigment Epithelial Cells, Antioxidants 2017, 6, 100）。
ルテインは、ブルーライトやＵＶＡ／ＵＶＢ／ＵＶＣ線に特有の波長の光を吸収するというその物理的特性故に、太陽光線やコンピュータスクリーン、スマートフォン又は他の電子機器からの光による光損傷から眼や網膜の光受容構造を保護するバリア効果を発揮する。９個の二重結合を有するその特徴的な構造：
Figure 2024514444000011
 は、実際、ある波長の光の吸収及び他の波長の発光に関与する。特に、ルテイン及びゼアキサンチンは、４４０ｎｍに吸収ピークがある可視ブルーライト（４００～５００ｎｍ）を吸収する。ルテイン及びゼアキサンチンの加齢又は食生活に関連した喪失により、ＵＶによって誘導される眼への損傷が増加すること、これらのカロテノイドを食事で補給することが、ＵＶ放射が誘導する網膜損傷に対して保護効果を発揮することが引用文献で示されている。
ルテインは、眼科分野で特定の栄養補助食品の処方に広く使用されているが、局所的眼科用、すなわち、点眼剤若しくは水性ゲルの形態、又は軟膏若しくは眼軟膏の形態で眼に直接投与される製剤では商業的に入手可能ではない。局所眼科製品においてルテインなどの親油性分子を処方するためには、このタイプの市販品について想定される期間中、活性成分のバイオアベイラビリティを損なうことなく、その保存を保証するために、実際、長期にわたって安定な水中油エマルジョン中で輸送する必要がある。
米国特許第６５７３２９９号明細書（Petrus）は、瞼および眼窩野に投与するための局所用眼科用組成物であって、ルテイン及びトコフェロール酢酸エステルをゲル化剤であるカルボキシビニルポリマー（カルボマー）と共に含み得る組成物を開示する。この組成物は、下層組織及び眼窩の血管網へ活性成分を浸透させるために、浸透促進剤を利用する。
国際公開第２００９／０８４０６９号（Lio Farmaceutici S.r.l.）は、ルテインがリポソーム／セラソームに内包されている、水性溶液状又はゲル状の眼科用組成物を開示する。この組成物は、更にヒアルロン酸（塩類）及び緩衝剤を含み得る。
眼科分野でも公知の広く使用されている乳化剤は、ビタミンＥ（特に、ビタミンＥの最も普及している成分であるβ－トコフェロール）の両親媒性誘導体であり、これはコハク酸のジエステル架橋によってトコフェロール構造に接続された、ポリエチレングリコール鎖で形成された親水性極性頭部から構成されるものである。
眼科分野でも公知の広く使用されている乳化剤は、ビタミンＥ（特に、ビタミンＥの最も普及している成分であるβ－トコフェロール）の両親媒性誘導体であり、これはコハク酸のジエステル架橋によってトコフェロール構造に接続された、ポリエチレングリコール鎖で形成された親水性極性頭部から構成されるものである。
Figure 2024514444000012
この化合物は、化学名がｄ－アルファ－トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ここで、１０００はＰＥＧの鎖長を表す）であり、ビタミンＥ ＴＰＧＳ、又はＴＰＧＳ（英語の頭字語）及びトコフェルソラン（ＩＮＮ）の名称でも知られている。
ビタミンＥ ＴＰＧＳは、低い臨界ミセル濃度と大きな表面積を示し、この特徴は良好な乳化剤の特徴である。このような理由で、この化合物は多機能賦形剤と見なされ、幅広い非混和性水－油化合物や他の難溶性化合物の乳化や、可溶化の補助が可能であり、栄養補助食品で広く使用されている（Maya et al., Pharmaceutical Profile of Alpha-tocopherol - A Brief Review, Int. J. Pharma. Chem. Sci. 2012 1 (3): 1023-1039）。
眼科分野でのＴＰＧＳの使用は、例えば、米国特許第５８８６０３０号明細書（Alcon Laboratories Inc.）に記載されており、この特許は、非ステロイド性抗炎症活性成分（ＮＳＡＩＤ）を含む眼科用処方に使用することを提案しており、角膜に直接適用された場合にＮＳＡＩＤの刺激効果（ｅｆｆｅｃｔ ｉｒｒｉｔａｎｔ）を軽減し、また水相への溶解度を改善する機能をＴＰＧＳが発揮する。
さらに、親油性活性成分の問題に関しては、特定の乳化剤としてのＴＰＧＳの使用が、例えば、欧州特許第２１９７４６１号明細書（Aurinia Pharmaceuticals社）で提案されており、この特許では、別の界面活性剤（ＰＥＧアルキル－アリールエーテル、オクトキシノール－４０）と一緒に配合して、局所眼科用製剤においてカルシニューリンを阻害する活性成分、特に、シクロスポリンＡを送達するためのミセル溶液を得ている。調製方法は、親油性活性成分を二つの界面活性剤と共通の溶媒中で混合し、溶媒を蒸発させて、ほぼ固体の物質を得、この物質を水溶液で水和させ、生成物を溶解して、光学的に透明なミセル溶液を得ることを含む。
同じ分野において、欧州特許第２５７９８４５１号明細書（Medivis社）は、下記を含む局所眼科用製剤を開示している：一つ以上の脂溶性活性成分（人工涙液が望ましい場合は、無くてもよい）、ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩（ＴＰＧＳ）からなる乳化剤、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）からなる油性成分、及び眼科学的に許容される水相を含む水中油マイクロエマルジョン。製品中のＴＰＧＳの濃度は０．１～５重量％であり、ＭＣＴのＴＰＧＳに対する重量比は１：２．８～１：３．６である。さらに、補助界面活性剤は存在せず、水相中に分散された油相の粒子の平均サイズは１００ｎｍ以下であり、通常、３０ｎｍ以下である。上記の明細書には、マイクロエマルジョンの調製は自発的に室温で発生し、このとき、まず油相の成分（すなわち、任意の脂溶性活性成分、ＭＣＴ、及びビタミンＥ ＴＰＧＳ）を混合し、次に水相の成分を一緒に混合し、次に、室温で絶えず撹拌しながら二つの成分をあわせるように注意しながら行うと報告されている。
局所眼科製品中にビタミンＥ（α－トコフェロール）が存在することは、確実に有益であり、耐容性良好である。その理由は、まず第一に、α－トコフェロールが０．０３３～０．９５μＭの生理的濃度にて涙液中で検出されたからである（Khaksari M. et al., Determination of water-soluble and fat-soluble vitamins in tears and blood serum of infants and parents by liquid chromatography/mass spectrometry, Experimental Eye Res. 2017 155: 54-63）。さらに、ビタミンＥの抗酸化特性は、緑内障、白内障、ドライアイ症候群、及び他の眼の病状に対して有用であることが確認されている（Ribeiro A. et al., Poloxamine micellar solubilization of alpha-tocopherol for topical ocular treatment, Colloids Surf. B Biointerfaces 2017 103: 550-5572013）。ビタミンＥは、その抗酸化特性により、光保護機能も有する。実際、文献データは、ビタミンＥが、紫外線（３００～４００ｎｍの範囲で、３５０ｎｍにピークを有する）をフィルタリングすることができ、紫外線によって引き起こされる細胞損傷に対して保護効果があることを示している（Ayala M.N. and Soderberg P.G., Vitamin E can protect against ultraviolet radiation-induced cataract in albino rats, Ophthalmic Res. 2004, 36 (5): 264-269）。
ビタミンＥ及びルテインは、ＵＶ放射によって誘導される活性酸素種（ＲＯＳ）を中和する強力な抗酸化剤として一緒に作用することも知られている。これら二つの化合物を組み合わせると、脂質の酸化的分解反応とフリーラジカルの形成とを引き起こす脂質過酸化から眼を保護するので、ＵＶからの眼の光防護になお一層有用である。すなわち、ルテイン及びビタミンＥは相乗的に作用して、フリーラジカルを中和することが示されている。特に、ＵＶＢ照射後のヒト水晶体上皮細胞における脂質過酸化に対するルテイン及びビタミンＥの効果を調査し、ＵＶＢ放射線曝露前にルテイン及びビタミンＥで細胞培養物を前処理すると、ＵＶＢのみで処理した対照上皮細胞と比較して脂質過酸化が４７～５７％減少することが判明した（Chitchumroonchokchai C. et al., Xanthophylls and alpha-tocopherol decrease UVB-induced lipid peroxidation and stress signaling in human lens epithelial cells, J. Nutr. 2004, 134 (12): 3225-32322004）。
記載された先行技術の観点から、眼の表面及び眼の内部構造の保護及び潤滑を必要とする障害及び病状の治療に通常使用される、ほとんどが水溶性である他の成分と共に、ルテインを容易に投与可能かつ生物学的に利用可能にする、局所使用のための眼科用製剤の存在が極めて有利であることは明らかである。
したがって、本発明の目的は、ビタミンＥ－ＴＰＧＳとルテインとの組み合わせのみからなる脂質相を含む代用涙液を提供することである。このような組み合わせは、局所眼投与用製剤で使用されたことはない。代用涙液は、生体適合性であり、コンタクトレンズを装用したままでの使用にも適していなければならず、その潤滑特性、抗酸化特性、及び光防護特性のためにドライアイ症候群及びＣＶＳ（刺激、灼熱感、異物感、羞明）に共通する症状を軽減するために、前述の病状の管理及び治療に適したものでなければならない。
記載したように、ルテインは親油性分子であり、水に溶けない。本発明と関連する実験の初期段階で、予備試験を実施したところ、たとえ混合物を長時間強く撹拌した場合でも、水溶液に添加されたルテインは、ほとんどは急速に底に沈殿することが確認された。
本発明によると、生体適合性であり、同時に潤滑、抗酸化、及び光防護活性を有し、長時間にわたり物理化学的特性を安定に保つ、ルテイン含有眼科用製剤を得ることが可能であり、特定の製造方法により、ビタミンＥ ＴＰＧＳで乳化されたルテインのミセル溶液（又はマイクロエマルジョン）が得られることが判明した。ルテインベースのこのミセル溶液は、最小量のビタミンＥ－ＴＰＧＳを除いて、追加の脂質賦形剤を使用することなく、本発明にしたがって作製される。
通常の等張化剤（浸透圧化剤、浸透圧調節剤）、緩衝液、及び任意のさらなる水溶性成分に加えて、一つ以上の増粘剤（レオロジー調節剤）及び／又は粘膜接着剤を含む水相中に前述のミセル溶液を分散させる。本発明の眼科用製剤は、特別に開発された特定の四ステップ調製方法を実施することによって得ることができる。
実際、本発明によれば、ある特定の温度及び撹拌条件で、極性親水性頭部と親油性尾部とを有する両親媒性分子であるビタミンＥ－ＴＰＧＳは、ルテインと結合することができ、続いてこれを安定なミセル形態で水溶液の内部に運ぶことができることが判明した。ビタミンＥ－ＴＰＧＳは、その分子特性のために、ルテインの優れた可溶化剤となり、本発明にしたがって特定された条件下で、その親水性頭部が外部水相の方を向き、一方、ルテインと結合した疎水性尾部がミセルの内部を向き、脂質相中にさらなる油性成分を必要とすることなく、二重層を自発的に形成する。
調製中に系に供給される熱／力学的エネルギーのおかげで、３０ｎｍ未満、通常は、５～１０ｎｍの範囲の分散粒子サイズを得ることが可能である。実際、製剤は、鮮やかなオレンジ色の透明な外観を有している。
本発明の局所用眼科製品は、四ステップの調製方法によって得ることができる。この方法では、第一のステップにおいて、所定量の脱イオン水を第一の容器に導入し、ここに、緩衝液系といった処方の他の水溶性成分の一つ以上を添加する。第二のステップにおいて、ビタミンＥ ＴＰＧＳを第二の容器中、撹拌下で加熱し、まず溶融させ、次に９０～１７０℃の温度にする。次いで、均一な油性溶液が形成されるまで、高温及び撹拌速度を維持しつつ、ルテインを添加する。第三のステップにおいて、第一の容器の水溶液の一部を油性溶液に、８０～９０℃の温度に加熱した後、撹拌下でゆっくりと添加し、添加が終了したら、水相中のビタミンＥ ＴＰＧＳ及びルテインの安定なミセル溶液を得るために、温度を９０～１７０℃に保ち、加熱を続けながら、撹拌速度を増加させる。最後に、第四のステップにおいて、得られたミセル溶液を、撹拌しながら第一の容器中に残存する溶液に添加する。３０℃を超えない温度まで溶液を冷却したら、一種以上の増粘剤又はゲル化剤を含む残存する水溶性成分を一度に一種ずつ添加する。次に、成分を完全に溶解させ、生成物を滅菌する。
本発明によれば、示した方法にしたがって厳密に進行することによって、ミセル凝集体ビタミンＥ－ＴＰＧＳ－ルテインの形成を確実に成功させて、ルテインを実質的に「水溶性」にし、溶液中で安定に保つことが可能になった。
ルテインとＴＰＧＳに含まれるβ－トコフェロールとによって示される抗酸化活性と、ブルーライト及びＵＶＡ／ＵＶＢ／ＵＶＣ光線に典型的な波長に対する光吸収特性とにより、本発明に係るビタミンＥ ＴＰＧＳとルテインとの組み合わせは、太陽光線、コンピュータスクリーン、スマートフォン、及びその他の電子機器等からの光による光損傷から眼及び網膜光受容構造を保護するバリア効果を強化することができる。
前述の成分の革新的組み合わせに加えて、本発明の眼科用製剤は、粘度調節剤、粘膜接着剤、及び角膜表面保湿剤、好ましくは多糖類をベースとするもの、例えば、ヒアルロン酸（ＨＡ）又はその塩、並びにカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ヒプロメロース）などのセルロース誘導体であって、架橋によって修飾されていてもよいものなどの、眼表面潤滑剤としてすでに知られている有用な通常の水溶性成分の一種以上を水相中に含む。
本発明の他の実施形態によると、ルテイン及びビタミンＥ ＴＰＧＳを含む製剤は、点眼薬の形態で処方することができる。また、調製方法の第四スのテップの水溶性成分中に、ポリアクリル酸（カルボマー）などのポリマー形成ゲルを関連する中和剤と一緒に含めることによって、眼科用ゲルの形態で処方することもできる。
本発明の眼科用処方物は、保存料を含まない（保存料フリー）様々な単回投与型及び保存料を含む多回投与処方型の両方で開発されている。保存料を含まない型及び保存料を含む型はどちらも、必要に応じて異なる緩衝液系、例えば、ホウ酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩の緩衝液を用いて処方することができる。
本発明にしたがって得ることができる製品の全ての実施形態は、コンタクトレンズを装着したままでも使用できる。
発明の詳細な説明
本発明の第一の態様によると、本発明の具体的な目的は、ルテインを含む水溶性眼科用局所製剤の製造方法であって、以下の操作を順次含むものである。
ステップ１：
ａ）所定量の脱イオン水と、任意選択的に緩衝液系の成分と、さらに任意選択的に所定量の眼科用増粘剤とを第一の撹拌容器に導入し、任意の成分の各々が完全に可溶化するのを待ち、
ステップ２：
ａ）第二の撹拌容器中で、所定量のビタミンＥ ＴＰＧＳを８０～９０℃、好ましくは８０～８５℃の温度まで加熱し、完全に溶融するのを待ち、
ｂ）ビタミンＥ ＴＰＧＳを９０～１７０℃、好ましくは１５０～１６０℃の温度にし、所定量のルテインを添加し、その間、ビタミンＥ ＴＰＧＳ及びルテインのみからなる、完全に溶解して均一なオレンジ色の油性溶液が形成されるまで撹拌を継続し、
ステップ３：
ａ）ステップ１の操作ａ）で得られた水又は水溶液を、８０～９０℃、好ましくは８０～８５℃の温度に加熱し、撹拌下に保ちながら、そのアリコートを徐々に第二の容器に添加し（徐々に添加されるアリコートは、最終製品の全容積の約１／１０に相当するものでなければならず、例えば、製品の総容積が１０００ｍｌである場合、約１００ｍｌに相当する容積を第二の容器に添加しなければならない）、この操作中に、生成物は転相によって油中水エマルジョンから水中油エマルジョンへと移行し、
ｂ）添加が完了したら、完全に透明で光学的に均一なオレンジ色の液体が得られるまで、温度を９０～１７０℃の範囲に維持しながら撹拌速度を増大させ、
ステップ４：
ａ）ステップ３の溶液をステップ１の操作ａ）で得られた水又は水溶液の残部に添加し、
ｂ）温度が３０℃以下に降下したことを確認した後、撹拌容器に、製造される局所眼科用製剤の、一種以上の増粘剤及び／又は粘膜接着剤を含む他の水溶性成分を、一度に一種ずつ所定量で添加し、各々が完全に可溶化するのを待ち、
ｃ）このようにして得られた製品を滅菌する。
本発明のいくつかの具体的な実施形態によると、前記局所眼科用製剤は液状、すなわち、滴下投与される点眼薬である。この場合、ステップ１の操作ａ）において、脱イオン水に加えて、緩衝液系の成分も第一の容器に導入し、前記成分は、好ましくは、必ずしも限定されるものではないが、ホウ酸及びテトラホウ酸ナトリウム、又はクエン酸及びクエン酸ナトリウム、又はリン酸塩緩衝液の成分である。眼科用増粘剤が架橋ヒアルロン酸（ＨＡ－ＣＫ）である場合、ステップ１において、緩衝液系の二つの成分の後でこの成分を添加する。
付加的又は代替的に、好ましくはヒアルロン酸又はその塩の一つ（ＨＡ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）及び架橋カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ－ＣＫ）から選択される一つ以上の増粘剤及び／又は粘膜接着剤を、ステップ４の操作ｂ）中に調製されたものに組み入れる。
ヒアルロン酸ナトリウム又はヒアルロン酸（ＨＡ）は、その周知の吸湿性のために、眼表面の潤滑、水和、及び保護を増強する、Ｄ－グルクロン酸及びＮ－アセチルグルコサミンの繰り返し単位によって形成される特定の構造からなる天然の多糖である。ＨＡは、涙液膜の水層と、コンタクトレンズの存在下ではプレレンズ涙液膜（ＰｒＬＴＦ）の水層との両方を安定化させる。さらに、ヒアルロン酸の粘膜接着特性及び潤滑作用は、角膜上皮の生理学的修復過程を支援する。
実際、健常な眼では、無傷の粘膜層の存在は必須である。なぜなら、角膜上皮を疎水性表面から親水性表面に変え、上皮をまぶたの摩擦から保護し、その粘弾性特性のおかげで細菌付着を防止し、水層上に涙液膜の脂質層が規則的かつ均一に分布することを可能にし、かくして表面張力を低下させるからである。例えば、角膜の杯細胞に対する損傷のために粘液の産生が減少すると、眼表面上の粘液の分布が損なわれ、その結果、涙液膜と眼表面との接触が減少し、膜安定性が失われ、乾燥領域が形成される。
代用涙液の症候学的有効性は、眼表面上にとどまる能力と、粘膜模倣特性及び粘膜接着特性との両方に密接に関連しているということになる。これらの理由から、粘度調節剤として作用する高分子化合物を代用涙液に添加し、これは、涙液膜中に存在する有毒又は刺激性物質を洗い流し希釈することに加えて、ゼラチン状ムチン構造（ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）を水和する。また、これらの化合物は保持時間を延長し、使用者に快適さをより長時間提供する。さらに、増粘剤は眼表面の上皮を保護する。
特にヒアルロン酸に関連して、その特性をさらに改善するために、その分子を化学的に修飾することを目的として数多くの実験が行われてきた。ＨＡを修飾するために最も使用される化学的方策は、側鎖を直接付加するか又はスペーサーアームを付加することによる架橋であり、これによって次いでＨＡの分子間に安定化結合が形成される。このようにして、粘弾性が大きくなり、これによりＨＡの眼表面との接触時間が延長される。
カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）は、眼科分野で最も広く使用されている粘度調節剤の一つである。このポリマーは、角膜表面の涙液膜を厚くし、安定化させ、水和させ、まばたきの間（ブレークアップ時間）の角膜上の涙液膜の寿命を延長することができる透明で粘弾性の保護シールドを形成するというその特性のために、医療機器に添加されることが多い。典型的には、ブレークアップ時間はドライアイ状態では短くなる。ＣＭＣはまた、コンタクトレンズの前に適用されると、眼表面上で細胞保護活性を示す。さらに、亜急性及び慢性毒性試験でＣＭＣによって引き起こされる有害作用はないことが報告されており、その安全性が確認されている。
カルボキシメチルセルロースについては架橋体（ＣＭＣ－ＣＫ、架橋型）も市販されており、その毒性学的プロファイルは、欧州委員会によってＣＭＣのものと等しいと判断されている。
前述の本発明の第一の実施形態によると、方法のステップ４の操作ｂ）で得られた眼科用溶液を、０．２μｍでろ過して無菌にし、好適な容器に包装するために送る。
局所製剤が眼科用ゲルの形態である本発明の他の具体的な実施形態によると、ステップ４の操作ｂ）において、所定量のゲル化剤、好ましくはカルボキシビニルポリマー（カルボマー）を、ふるいを介して撹拌容器に添加する。ゲル化剤を浸漬させ、続いて分散させ、その間、だまのない分散液が得られるまで撹拌を継続する。次いで、穏やかに攪拌を継続し、中和剤で中和する。
本発明にかかるゲル製剤の製造の場合、得られた生成物を高圧蒸気殺菌法又はガンマ線による処理に供することによって、ステップ４の操作ｃ）の滅菌を実施する。
なお、提案された方法の基本的ステップは、ステップ１で得られた溶液を８０～９０℃まで加熱した後、その一部をステップ２のビタミンＥ ＴＰＧＳ－ルテイン凝集体に添加することである。この操作をより低い温度で実施する場合、ビタミンＥ ＴＰＧＳ－ルテイン凝集体で熱衝撃が起こり、透明溶液は得られず、白濁した液体が得られる。製造方法を進め、０．２μｍでろ過すると透明溶液が得られるが、いずれにせよ、完成品は無色になる可能性があるので、そのような溶液は仕様に適合しない。この結果は、ビタミンＥ ＴＰＧＳ－ルテイン凝集体が失われたことを意味している。
ステップ２において、重要なポイントは以下のとおりである。
・ビタミンＥ ＴＰＧＳにおいて全体的な相変化が起こることを確認する必要があり、これは、分子が最良の方法でルテインと結合する準備ができていることを示している。
・全てのルテインを添加した後、少なくとも１分間は撹拌速度を増加させることによって温度を８０～１７０℃に保持しなければならない。
示した二つの条件に準拠していることを確認せずに続く操作を進めると、透明な外観を有さず、沈殿を含む製品が得られる。
ステップ３において、調製方法のその前のステップ全てに従った場合、撹拌速度を低下させないことと、ミセル溶液が透明になるまで温度を８０～１７０℃に保持することが重要になる。
適合しているだけでなく、長時間にわたって安定した生成物を得るためには、全ての指定された操作条件の順守が必要である。この点に関して、ビタミンＥ－ＴＰＧＳを乳化剤として使用しているにもかかわらず、ルテインが不溶性沈殿として底に沈殿した最終製品が得られるので、申告されたすべての成分を記載した順序で溶媒に添加するだけでは充分でないことに注意することが重要である。
本発明にかかる調製方法は、調製のいくつかのステップの間、特に、高温でのステップの間及び半完成品のろ過の間に受ける処理にもかかわらず、製品のオレンジ色が存在し続けるが、この事実が示すように、溶液中のルテインの消失が生じない。実際のところ、温度によって、４００～５００ｎｍの可視ブルーライトの吸収（Roberts et al., 2015、前出）と、結果としての対応する波長の発光（黄色から、実際にはオレンジ色を経て赤色まで及ぶ）の一因となる二重結合の鎖を切断することでルテインの分子構造が何らかの形で損われるならば、半完成品（すなわち、ろ過前）にすでに、ルテインに特徴的な色を得ることはできないであろう。たとえ０．２μｍでのろ過でビタミンＥ ＴＰＧＳ－ルテイン凝集体のミセル溶液を機械的にブロックしたとしても、得られないであろう。
本発明の製造方法を適用することによって得られる製品は以下の特性を有する。
Figure 2024514444000013
さらなる態様によると、本発明は、増粘剤及び／若しくは粘膜接着剤、又はゲル化剤を含む水相中に懸濁されたビタミンＥ ＴＰＧＳ及びルテインの安定なミセル溶液（マイクロエマルジョン）と、他の薬理学的に許容される賦形剤とからなる局所眼科用製剤に関する。
記載された製剤の好ましい実施形態は、増粘剤及び／又は粘膜接着剤が、ヒアルロン酸又はその塩（ＨＡ）、架橋ヒアルロン酸（ＨＡ－ＣＫ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、架橋カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ－ＣＫ）及びそれらの混合物から選択されるものである。他の好ましい実施形態は、ゲル化剤が、例えば、カルボキシビニルポリマー（カルボマー）をベースとする水性ゲル中のものである。
本発明にしたがって得ることができる眼科用溶液の一般的な処方例は、以下の表に示す組成を有し得る。
Figure 2024514444000014
上記は、本発明にかかるビタミンＥ ＴＰＧＳ及びルテインの安定なミセル溶液をベースとする点眼薬となる眼科製品の処方例である。同様のゲル製品例は、以前の処方から緩衝液系及び多糖を除き、その代わりに親水性ゲル化ポリマーを任意の関連する中和剤に加えて添加することによって得ることができる。
本発明にかかる処方方法及び関連する製品のいくつかの具体的な実施形態を、実施した実験の結果と共に、限定するものではないが、一例として以下に記載する。
液状の製品について提案された調製方法は、常に同じステップに従い、保存料の有無や、ＨＡ－ＣＫを含むといった処方のみが異なることを強調すべきであろう。この種類の処方の場合、違いは、ステップ１の工程の一つに関連し、緩衝液を決定する成分の添加直後にＨＡ－ＣＫを添加することも可能である。製造業者により示唆されるように、これを実施することで溶液への移行を改善し、スピードアップすることができる。
実施例１及び実施例２
クエン酸緩衝液中でビタミンＥ ＴＰＧＳによって可溶化されたルテインを含み、増粘剤であるヒアルロン酸ナトリウム（ＨＡ）を有する、保存料入り又は保存料無しの二種類の点眼製剤の組成を以下に記載する。
Figure 2024514444000015
試験する二種の製剤を得た具体的な手順は以下のとおりである。
ステップ１
・脱イオン水を秤量し、適当な容器に入れ、撹拌下に置き、
・緩衝液の成分であるクエン酸及びクエン酸ナトリウムを一度に一種ずつ秤量し、表示した順番で撹拌下の容器に導入し、
・完全に可溶化するまで撹拌を継続する。
ステップ２
・ビタミンＥ ＴＰＧＳを秤量し、適当なホウケイ酸ガラス容器に入れ、加熱プレートを有するマグネティックスターラー上に置き、
・マグネットを容器に挿入し、５００ｒｐｍを超えないように撹拌を始動させ、
・ビタミンＥ－ＴＰＧＳを加熱して８０℃にし、ワックス状固体から流体へと性状が変化するまで待ち、
・ルテインを特別な容器中で秤量し、
・ビタミンＥ－ＴＰＧＳの温度を１５０～１６０℃にし、ビタミンＥ ＴＰＧＳを入れた容器にルテインを添加してビタミンＥ ＴＰＧＳ内で完全に溶解し、混合物が濃いオレンジ色になり、未溶解の暗色微粒子が無いことを確認し、
・すべてのルテインを添加したら、撹拌速度を１０００ｒｐｍまで増加させながらさらに１分間待って、全てのルテインがビタミンＥ ＴＰＧＳと結合し、安定な凝集体を形成したことを確認する。
ステップ３
・８０℃に加熱した、ステップ１で得られた水溶液のアリコートを、温度が８０℃より低くないことを事前にチェックした油相ビタミンＥ ＴＰＧＳ－ルテインに少しずつ添加し（水溶液を添加すると、まず油相が変化し、半透明のオレンジ色のゲルが部分的に固体に戻り）、
・ステップ１の溶液の全量を添加し終わったら、ビタミンＥ ＴＰＧＳ－ルテイン凝集体の未溶解部分が無くなるまで、１５０～１６０℃の温度を保持しつつ、撹拌速度を１０００ｒｐｍから１５００ｒｐｍまで増加させ、
・オレンジ色溶液が完全に透明になった場合にのみ、撹拌及び加熱を停止する。
ステップ４
・ステップ３で得られた溶液をステップ１で得られた溶液に注ぎ、溶液温度が３０℃を超えないことを確認した後、以下のステップを実施する。
・以下の成分を秤量し：エデト酸二ナトリウム、塩化ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、（任意選択的にＭｉｃｒｏｇｌｉｃｉｎ５０）、
・秤量したばかりの成分を、一度に一種ずつ、上記順序にしたがって、撹拌槽に添加し、
・添加したばかりの成分が完全に溶解するまで、溶液を撹拌したままにし、
・完成品は、適切な一次包装に充填する前に、０．２μｍで濾過し、無菌にする。
実施例３及び実施例４
クエン酸緩衝液中でビタミンＥ ＴＰＧＳによって可溶化されたルテインを含み、増粘剤として架橋ヒアルロン酸ナトリウム（ＨＡ－ＣＫ）を有する、保存料入り又は保存料無しの二種類の点眼製剤の組成を以下に記載する。
Figure 2024514444000016
試験する二種の製剤を得た手順は、ヒアルロン酸ナトリウムＣＫを最終ステップではなく、ステップ１で添加するという前述の事実を除いて、それぞれ実施例１及び２と同じである。
実施例５及び実施例６
クエン酸緩衝液中でビタミンＥ ＴＰＧＳで可溶化されたルテインを含み、増粘剤としてカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）を有する、保存料入り又は保存料無しの二種類の点眼製剤の組成を以下に記載する。
Figure 2024514444000017
試験する二種の製剤を得た手順は、それぞれ実施例１及び２と同じである。
実施例７及び実施例８
クエン酸緩衝液中でビタミンＥ ＴＰＧＳによって可溶化されたルテインを含み、増粘剤として架橋カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ－ＣＫ）を有する、保存料入り又は保存料無しの二種類の点眼製剤の組成を以下に記載する。
Figure 2024514444000018
試験する二種の製剤を得た手順は、それぞれ実施例１及び２と同じである。
実施例９及び実施例１０
クエン酸緩衝液中でビタミンＥ ＴＰＧＳによって可溶化されたルテインを含み、ゲル化剤としてカルボキシビニルポリマーを有する、保存料入り又は保存料無しの二種類の点眼製剤の組成を以下に記載する。
Figure 2024514444000019
二種のゲル製剤を得る具体的な手順は、以下に記載するステップ１及び４のいくつかの手順を除いて、それぞれ実施例１及び２と類似している。
ステップ１
・脱イオン水を秤量し、適当な容器に導入し、撹拌下に置く。
ステップ２及び３
・実施例１と同様。
ステップ４
・溶液の温度が３０℃を超えないことを確認しながら、ステップ３で得られた溶液をステップ１で残った脱イオン水中に注ぎ、
・以下の成分を秤量し：エデト酸二ナトリウム、ソルビトール、ヒアルロン酸ナトリウム、（任意選択的にＭｉｃｒｏｇｌｉｃｉｎ５０）、
・秤量したばかりの成分を、一度に一種ずつ、上記順序にしたがって撹拌容器に添加し、
・添加したばかりの成分が完全に溶解するまで、溶液の撹拌を継続し、
・ふるいを介してカルボマーを少しずつ添加すると、湿潤され、結果としてモニタリングしている溶液中に分散されることが予想され、撹拌速度を約８００～１２００ｒｐｍにし、さらに約２０分間、又はだまのない分散液が得られるまで撹拌を継続し、
・穏やかに撹拌しながら３２％の水酸化ナトリウム（中和剤）を少しずつ添加し、均一な粘性系が得られるまで混合し、
・完成品を適切な一次包装中に充填する前にガンマ照射又は高圧蒸気殺菌法に供して、無菌にする。
製品に関する実験
最終製品中のルテインの存在を実験的に証明するために、本発明の方法にしたがって調製したいくつかの製品サンプルから、完成品中に存在する総カロテノイド（ルテイン及びゼアキサンチンを意図）の濃度データを得た。分析には４４６ｎｍでの吸収ピークを利用する分光光度法を使用した。
分析の主な目的は、完成品中のルテインの有無を実験データで証明することであり、二次的な目的としては、製品中で比例して所望の最終濃度を得るためにどの初期濃度を使用するかを決定できるように、ルテインを定量することである。
０．００５％ｗ／ｗに等しい同じ初期濃度のルテインを含むが、異なる賦形剤を含む、本発明にしたがって得られた三種の異なる溶液について分析を実施した。
得られたデータを以下に示す。
Figure 2024514444000020
すでに仮説が立てられているように、前記結果は、製造方法でルテインは除去されないという主張を裏付けるものである。
完成品では、総カロテノイドとして表される原料として意図するルテインは、平均すると約０．００３３％であった。この結果は、０．００５％ｗ／ｗである、溶液に添加された出発量に対して検討されるべきではなく、原料中の総カロテノイドが５０％ではなく、４３．９２％に等しいという事実を考慮すべきである。したがって、平均約２５％の製品ロスが見られる傾向にある。したがって、得られたデータから、本発明においては、完成品において所望の量を得るために、使用するルテインの初期パーセンテージを上流で確立することが可能になる。
結論として、本発明により、通常の人工涙液用局所眼科用製剤又はコンピュータ視覚症候群の治療用製品の性能に、対応する乳化剤中に含まれるルテイン及びビタミンＥの利点も加えることが可能になる。結果として得られる成分は、通常の潤滑作用に加えて、光防護作用も発揮し、眼に入る光のフィルターとして作用すると同時に、紫外線によって誘導される活性酸素種（ＲＯＳ）を中和することもできるので、抗酸化作用も発揮する。
本発明を、そのいくつかの具体的な実施形態を参照して説明してきたが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲で定義される保護範囲から逸脱することなく、変更又は修正し得ることを理解されたい。

Claims (12)

  1. ルテインを含む水溶性眼科用局所製剤の製造方法であって、以下の操作を順次含む製造方法。
    ステップ１：
    ａ）所定量の脱イオン水と、任意選択的に緩衝液系の成分と、さらに任意選択的に所定量の眼科用増粘剤とを第一の撹拌容器に導入し、任意成分が完全に可溶化するのを待ち、
    ステップ２：
    ａ）第二の撹拌容器中で、所定量のビタミンＥ ＴＰＧＳを８０～９０℃の温度まで加熱し、完全に溶融するのを待ち、
    ｂ）前記ビタミンＥ ＴＰＧＳを９０～１７０℃の温度にし、所定量のルテインを添加し、その間、完全に溶解して均一なオレンジ色の油性溶液が形成されるまで撹拌を継続し、
    ステップ３：
    ａ）前記ステップ１操作ａ）で得られた水又は水溶液を８０～９０℃の温度に加熱し、撹拌下に保ちながら、最終製品の約１０％に等しいそのアリコートを前記第二の容器に徐々に添加し、
    ｂ）前記添加が完了したら、完全に透明で光学的に均一なオレンジ色の液体が得られるまで、温度を９０～１７０℃の範囲に維持しながら撹拌速度を増大させ、
    ステップ４：
    ａ）前記ステップ３の溶液を前記ステップ１の操作ａ）で得られた水又は水溶液の残部に添加し、
    ｂ）温度が３０℃以下に降下したことを確認した後、前記撹拌容器に、製造される局所眼科用製剤の、一種以上の増粘剤及び／又は粘膜接着剤を含む他の水溶性成分を、一度に一種ずつ所定量で添加し、完全に可溶化するのを待ち、
    ｃ）このようにして得られた製品を滅菌する。
  2. 前記局所眼科用製剤が液状であり、前記ステップ１の操作ａ）において、前記脱イオン水の他に、前記緩衝液系の成分、好ましくは、ホウ酸塩、クエン酸塩、及びリン酸塩緩衝液のうちの一つも前記第一の撹拌容器に導入する、請求項１に記載の製造方法。
  3. 前記ステップ１の操作ａ）において、所定量の架橋ヒアルロン酸（ＨＡ－ＣＫ）も前記第一の撹拌容器に導入する、請求項１又は２に記載の製造方法。
  4. 前記ステップ４の操作ｂ）の前記一種以上の増粘剤及び／又は粘膜接着剤が、ヒアルロン酸若しくはその塩（ＨＡ）、又はカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）若しくは架橋カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ－ＣＫ）を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の製造方法。
  5. 前記ステップ１の操作ｃ）における滅菌を、得られた製品を０．２μｍのフィルターでろ過することによって実施する、請求項１～４のいずれか一項に記載の製造方法。
  6. 前記局所眼科用製剤がゲル状であり、前記ステップ４の操作ｂ）において、所定量のゲル化剤、好ましくはカルボキシビニルポリマー（カルボマー）を、ふるいを介して前記撹拌容器に添加し、前記ゲル化剤が浸漬し、その結果として分散するのを待ち、だまの無い分散液が得られるまで撹拌を継続し、次いで緩やかに前記撹拌を継続しながら前記分散液を中和剤で中和する、請求項１に記載の製造方法。
  7. 前記ステップ１の操作ｃ）における滅菌を、得られた製品を高圧蒸気殺菌法又はガンマ線での処理に供することによって実施する、請求項６に記載の製造方法。
  8. 増粘剤及び／若しくは粘膜接着剤又はゲル化剤を含む水相中に懸濁された、ビタミンＥ ＴＰＧＳ及びルテインの安定なミセル溶液（マイクロエマルジョン）と、他の眼科的に許容される賦形剤とからなる局所眼科用製剤であって、請求項１に記載の方法によって得ることができる、局所眼科用製剤。
  9. 前記増粘剤及び／又は粘膜接着剤が、ヒアルロン酸又はその塩（ＨＡ）、架橋ヒアルロン酸（ＨＡ－ＣＫ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、架橋カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）－ＣＫ）及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項８に記載の局所眼科用製剤。
  10. 前記ゲル化剤がカルボキシビニルポリマー（カルボマー）をベースとする、請求項８に記載の局所眼科用製剤。
  11. 前記ビタミンＥ ＴＰＧＳと前記ルテインとからなる分散された脂質相が、３０μｍ以上の直径の分散された油性粒子からなる、請求項８に記載の局所眼科用製剤。
  12. 前記分散された油性粒子の直径が５～１０μｍである、請求項１１に記載の局所眼科用製剤。
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