TWI535462B - 眼用醫藥組合物及其製造及使用方法 - Google Patents

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TWI535462B
TWI535462B TW102105194A TW102105194A TWI535462B TW I535462 B TWI535462 B TW I535462B TW 102105194 A TW102105194 A TW 102105194A TW 102105194 A TW102105194 A TW 102105194A TW I535462 B TWI535462 B TW I535462B
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佐拉Ｔ 馬羅威
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Description

眼用醫藥組合物及其製造及使用方法
本發明係關於一種眼用醫藥組合物，及製造與使用該等組合物之方法。本發明亦關於眼用組合物中眼用醫藥組分之增強遞送性，及製造與使用該等組合物之方法。本發明某些實施例係關於用於減輕、改善、治療或預防乾眼症之不適性之組合物及方法。
先前技術之眼用組合物經常受到有益組分(包括眼用醫藥活性組分)無法充分遞送至眼部的困擾。此等組合物之缺點包括因為連續排水或蒸發而使得該組合物在眼部的持續時間短暫。
乾眼(亦稱為乾燥性角膜結膜炎或淚腺失調症(dryslacrima))係影響數百萬人群之常見眼科疾病。乾眼患者會經歷灼熱、乾澀感及持續性刺激疼痛。在嚴重情況下，乾眼會嚴重傷害患者的視力且因此妨礙患者活動(例如駕駛)。某些疾病(例如修格連氏疾病(sjogren's disease))會表現出乾眼症狀。另外，由於年齡緣故，眼部淚腺可能產生較少水分，導致眼睛變乾、發炎、發癢及異物感。
雖然似乎乾眼可能是由各種不相關致病因素所導致，但該病症所有表徵具有共同特性，即角膜前淚膜之破裂，此破裂常導致曝露在外的眼睛表面失水且因此導致上述症狀。
有許多的方法可用以治療乾眼。一種常見的方法係全天使用滴注人工淚液來補充眼睛淚膜。該淚液替代物方法之實例包括使用包含 水溶性聚合物之緩衝型等滲鹽水溶液及水溶液，該水溶性聚合物可使該等溶液更黏著且因此使其不容易被眼部淚液之沖洗作用所排出。參見(例如)Gressel等人之美國專利案第5,209,927號、Glonek等人之美國專利案第5,294,607號及Shively等人之美國專利案第4,409,205號。
雖然此等方法在某些情況中已獲得一些成功，然而在乾眼治療上仍存在著值得注意的挑戰。問題包括使用雖然暫時有效的淚液替代物通常需要患者在醒著的時段中重複性施加(一天當中十次或更多次是常見的)以保持眼睛表面潤滑或濕潤之事實。該方法對患者而言不方便。雖然提高乾眼產品之黏度可延長產品在眼中的持續時間，但黏度提高僅會有限程度地有效延長持續時間。黏性眼用滴液有時並非令人滿意的，因為其會使的眼睛感覺黏糊糊的。另外，產品持續時間的增加係極為所需的。
因此，就先前技術組合物之缺點而言，仍需要提供一種用以將活性醫藥組分(「API」)增強遞送至眼部之改良型眼用醫藥組合物。例如，咸欲提供用於減輕、改善、治療或預防由乾眼症引起之不適性之改良型眼用醫藥組合物。亦希望提供對眼睛表面具有溫和性之該等組合物。
通常地，本發明係提供一種可將眼用醫藥組分增強遞送至眼部之眼用醫藥組合物。在某些實施例中，該眼用醫藥組分係眼用活性醫藥組分(「API」)。
在一個態樣中，本發明提供一種可減輕、改善、治療或預防眼部病症之眼用醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供一種可減輕、改善、治療或預防由眼部病症引起之視力受損之眼用醫藥組合物。
在另一態樣中，該眼部病症係乾眼症。因此，在一個態樣中， 本發明提供一種可減輕、改善、治療或預防由乾眼症引起之視力受損之組合物。
在另一態樣中，本發明組合物引起非所欲之外源性副作用(例如非所欲感覺)之風險較低。或者，該組合物對眼表面是溫和性的。
在另一態樣中，本發明組合物包含：(a)第一聚合物，當鹽加入至該第一聚合物中時，其黏度會變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物；及(c)油脂。
在另一態樣中，本發明組合物包含：(a)第一聚合物，當電解質(例如鹽)加入至該第一聚合物或包含該第一聚合物之組合物時，其黏度會變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物；及(c)油。
在另一態樣中，本發明組合物包含：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物或包含該第一聚合物之組合物中之電解質(例如鹽)的濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物；及(c)油脂。
在另一態樣中，本發明組合物包含：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物且可修飾該第一聚合物之黏度；及(c)選自甘油三酸酯之油脂。
在另一態樣中，本發明組合物包含：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物；(c)油脂；及(d)非離子型界面活性劑。
在另一態樣中，本發明組合物包含一種乳液，其包含：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物；及(c)油脂。
在另一態樣中，本發明組合物包含：(a)第一聚合物，其黏度會 隨添加至該第一聚合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物且可修飾該第一聚合物之黏度；(c)油脂；及(d)溶解於該油脂中之活性醫藥組分。
在另一態樣中，本發明組合物包含：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物且可修飾該第一聚合物之黏度；(c)選自甘油三酸酯之油脂；及(d)溶解於該油脂中之活性醫藥組分。
在另一態樣中，本發明組合物包含一種乳液，其包含：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物；及(c)油脂；其中該組合物具有約100至1500釐泊(「cp或mPa.s」)之黏度(如下文所揭示之方法測得)。
在另一態樣中，本發明組合物包含一種乳液，其包含：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物；及(c)油脂；其中該乳液包含水包油乳液。
在另一態樣中，本發明亦提供一種減輕、改善、治療或預防眼部病症之方法；其中該方法包括對身受該病症之苦的個體眼部投與文中所揭示之組合物中之任何一者。
在一個實施例中，本發明亦提供一種減輕、改善、治療或預防乾眼症之方法；其中該方法包括對身受該病症之苦的個體眼部投與文中所揭示之組合物中之任何一者。
自以下詳細描述內容及申請專利範圍可明白本發明其他特徵及優點。
圖1顯示透過單純調配物F1之LumisizerTM光透射測量。
圖2顯示透過調配物F1及HBSS(漢克平衡鹽溶液)之1：1混合物之LumisizerTM光透射測量。
圖3顯示透過單純調配物F3之LumisizerTM光透射測量。
圖4顯示透過調配物F3及HBSS之1：1混合物之LumisizerTM光透射測量。
圖5顯示透過單純調配物F5之LumisizerTM光透射測量。
圖6顯示透過調配物F5及HBSS之1：1混合物之LumisizerTM光透射測量。
圖7顯示透過單純調配物F7之LumisizerTM光透射測量。
圖8顯示透過調配物F7及HBSS之1：1混合物之LumisizerTM光透射測量。
圖9顯示透過單純調配物F9之LumisizerTM光透射測量。
圖10顯示透過調配物F9及HBSS之1：1混合物之LumisizerTM光透射測量。
圖11顯示透過單純調配物F4之LumisizerTM光透射測量。
圖12顯示透過調配物F4及HBSS之1：1混合物之LumisizerTM光透射測量。
圖13顯示透過單純調配物F6之LumisizerTM光透射測量。
圖14顯示透過調配物F6及HBSS之1：1混合物之LumisizerTM光透射測量。
圖15顯示透過單純調配物F8之LumisizerTM光透射測量。
圖16顯示透過調配物F8及HBSS之1：1混合物之LumisizerTM光透射測量。
圖17顯示透過單純調配物F9之LumisizerTM光透射測量。
圖18顯示透過調配物F9及HBSS之1：1混合物之LumisizerTM光透射測量。
圖19顯示透過單純調配物F11之LumisizerTM光透射測量。
圖20顯示透過調配物F11及HBSS之1：1混合物之LumisizerTM光透射測量。
圖21顯示透過單純調配物F13之LumisizerTM光透射測量。
圖22顯示透過調配物F13及HBSS之1：1混合物之LumisizerTM光透射測量。
圖23顯示透過單純調配物F15之LumisizerTM光透射測量。
圖24顯示透過調配物F15及HBSS之1：1混合物之LumisizerTM光透射測量。
圖25顯示透過單純調配物F10之LumisizerTM光透射測量。
圖26顯示透過調配物F10及HBSS之1：1混合物之LumisizerTM光透射測量。
圖27顯示透過單純調配物F12之LumisizerTM光透射測量。
圖28顯示透過調配物F12及HBSS之1：1混合物之LumisizerTM光透射測量。
圖29顯示透過單純調配物F14之LumisizerTM光透射測量。
圖30顯示透過調配物F14及HBSS之1：1混合物之LumisizerTM光透射測量。
圖31顯示透過單純調配物F16之LumisizerTM光透射測量。
圖32顯示透過調配物F16及HBSS之1：1混合物之LumisizerTM光透射測量。
圖33顯示透過單純調配物F17之LumisizerTM光透射測量。
圖34顯示透過調配物F17及HBSS之1：1混合物之LumisizerTM光透射測量。
圖35顯示透過單純調配物F19之LumisizerTM光透射測量。
圖36顯示透過調配物F19及HBSS之1：1混合物之LumisizerTM光透 射測量。
圖37顯示透過單純調配物F21之LumisizerTM光透射測量。
圖38顯示透過調配物F21及HBSS之1：1混合物之LumisizerTM光透射測量。
圖39顯示透過單純調配物F23之LumisizerTM光透射測量。
圖40顯示透過調配物F23及HBSS之1：1混合物之LumisizerTM光透射測量。
圖41顯示透過單純調配物F18之LumisizerTM光透射測量。
圖42顯示透過調配物F18及HBSS之1：1混合物之LumisizerTM光透射測量。
圖43顯示透過單純調配物F20之LumisizerTM光透射測量。
圖44顯示透過調配物F20及HBSS之1：1混合物之LumisizerTM光透射測量。
圖45顯示透過單純調配物F22之LumisizerTM光透射測量。
圖46顯示透過調配物F22及HBSS之1：1混合物之LumisizerTM光透射測量。
圖47顯示透過單純調配物F24之LumisizerTM光透射測量。
圖48顯示透過調配物F24及HBSS之1：1混合物之LumisizerTM光透射測量。
圖49顯示包含合成性瞼脂或來自對應量調配物F15(表示為「3212TK160-1」)之各種含量油脂之表面薄膜之表面壓力-面積等溫線。
圖50顯示包含合成性瞼脂或來自對應量調配物的F16(表示為「TK162-2」)之各種含量油之表面薄膜之表面壓力-面積等溫線。
圖51顯示包含合成性瞼脂或來自對應量調配物F21(表示為「TK164-2」)之各種含量油之表面薄膜之表面壓力-面積等溫線。
圖52顯示包含合成性瞼脂或來自對應量調配物F22(表示為「TK167-1」)之各種含量油之表面薄膜之表面壓力-面積等溫線。
通常，本發明提供一種可提供眼用醫藥組分增強遞送至眼部之眼用醫藥組合物。在某些實施例中，該眼用醫藥組分係眼用活性醫藥組分(「API」)。
在一個態樣中，本發明提供一種可減輕、改善、治療或預防由眼部病症引起之視力受損之組合物。
在另一態樣中，本發明提供一種可減輕、改善或治療由眼部病症引起之視力受損之組合物。
在另一態樣中，該組合物引起非所欲外源性副作用(例如非所欲刺激、灼熱或刺痛感)之風險較低。或者，該組合物對眼表面是溫和性的。
在另一態樣中，本發明組合物包含：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物；及(c)油脂。在一個實施例中，該第一聚合物之黏度會隨該鹽濃度增加而減小。
在另一態樣中，本發明組合物包含：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物或包含該第一聚合物之組合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物；及(c)油脂。在一個實施例中，該第一聚合物之黏度會隨該電解質濃度增加而減小。
在另一態樣中，本發明組合物包含(由其組成或基本上由其組成)：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物或包含該第一聚合物之組合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物；(c)油脂；及(d)水。在一個實施例中， 該第一聚合物之黏度會隨該鹽濃度增加而減小。
在另一態樣中，本發明組合物包含：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物且可修飾該第一聚合物之黏度；及(c)選自甘油三酸酯之油脂。
在另一態樣中，本發明組合物包含：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物或包含該第一聚合物之組合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物且可修飾該第一聚合物之黏度；及(c)選自甘油三酸酯之油脂。在一個實施例中，該第一聚合物之黏度會隨該鹽濃度增加而減小。
在另一態樣中，本發明組合物包含：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物或包含該第一聚合物之組合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物且可修飾該第一聚合物之黏度；及(c)選自中鏈甘油三酸酯之油脂。
在另一態樣中，本發明組合物包含：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物；(c)油脂；及(d)非離子型界面活性劑。在一個實施例中，該第一聚合物之黏度會隨該鹽濃度增加而減小。在另一實施例中，該組合物另外包含水。
在另一態樣中，本發明組合物包含(由其組成或基本上由其組成)：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物；(c)油脂；(d)非離子型界面活性劑；及(e)水。在一個實施例中，該第一聚合物之黏度會隨該鹽濃度增加而減小。
在另一態樣中，本發明組合物包含：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物或包含該第一聚合物之組合物中之電解質(例 如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物；(c)油脂；及(d)非離子型界面活性劑。
在另一態樣中，本發明組合物包含一種乳液，其包含：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物；及(c)油脂。在一實施例中，該第一聚合物之黏度會隨該電解質濃度增加而減小。
在另一態樣中，本發明組合物包含一種乳液，其包含：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物或包含該第一聚合物之組合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物；及(c)油脂。
在另一態樣中，本發明組合物包含一種乳液，其包含：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物或包含該第一聚合物之組合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物；及(c)選自由中鏈甘油三酸酯組成之群之油脂。在一個實施例中，該第一聚合物之黏度會隨該電解質(例如該鹽)濃度增加而減小。
在另一態樣中，本發明組合物包含一種乳液，其包含：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物或包含該第一聚合物之組合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物；(c)選自由中鏈甘油三酸酯組成之群之油脂；及(d)非離子型界面活性劑。在一個實施例中，該第一聚合物之黏度會隨該電解質(例如該鹽)濃度增加而減小。
在另一態樣中，本發明組合物包含一種乳液，其包含：(a)第一聚合物，其黏度會隨電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物且可修飾該第一聚合物之黏度；及(c)油脂；其中該組合物具有約100至1500釐泊(「cp或mPa.s」)範圍內之黏 度(如下文所揭示之方法測得)。
除非另有說明，否則文中所揭示之黏度值或測量係藉由Brookfield LVDV III超黏度計根據以下條件來獲得：就未稀釋樣品而言，於37℃下，使用CP 52軸、0.5mL樣品、1至48sec-1的剪切速率程式；且就稀釋樣品而言，於37℃下，使用CP-40軸、0.5mL樣品、3.75至570sec-1的剪切速率程式，例如使用漢克平衡鹽溶液(「HBSS」)。
在另一態樣中，本發明組合物包含一種乳液，其包含：(a)第一聚合物，其會黏度隨添加至該第一聚合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物且可修飾該第一聚合物之黏度；及(c)油脂；其中該乳液包含水包油乳液。
在另一態樣中，本發明組合物包含一種乳液，其包含(由其組成或基本上由其組成)：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物且可修飾該第一聚合物之黏度；(c)油脂；及(d)水；其中該乳液包含水包油乳液。
在另一態樣中，本發明組合物包含一種乳液，其包含(由其組成或基本上由其組成)：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物或包含該第一聚合物之組合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物且包含聚陰離子多醣；(c)油脂；及(d)水；其中該乳液包含水包油乳液。
在另一態樣中，本發明組合物包含一種乳液，其包含(由其組成或基本上由其組成)：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物且包含聚陰離子多醣；(c)油脂；及(d)水；其中該乳液包含水包油乳液，且該乳液具有儲存安定性，但當經眼睛中固有淚液 稀釋時會分離成水相及油相。術語「儲存安定性」意指當該組合物於室溫下靜置至少一周而未有肉眼可見的相分離現象。如文中所使用，術語「多醣」包括包含糖單體單元及其衍生物之天然或合成聚合物(例如羧基纖維素、羧乙基纖維素、羧甲基纖維素、褐藻酸、透明質酸、黃原膠、葡糖胺聚糖、果膠或其鹽)。例如，本發明組合物包含一種乳液，其具有儲存安定性，但當該組合物被投與至眼睛表面且經眼中固有淚液稀釋時，其可分離成水膜及外油膜。在一個實施例中，本發明組合物包含一種乳液，其具有儲存安定性，但當該組合物被投與至眼睛表面、經固有淚液稀釋並視需要經眨眼時，其可分離成水膜及外油膜。因此，本發明組合物可有利地減緩或抑制淚膜的快速蒸發(此係乾眼成因之一)。此外，本發明組合物亦可提供使角膜表面持久性潤滑。
在另一態樣中，本發明組合物包含一種乳液，其包含(由其組成或基本上由其組成)：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物且包含聚陰離子多醣；(c)油脂；(d)非離子型界面活性劑；及(e)水；其中該乳液包含水包油乳液，且該乳液具有儲存安定性，但於剪切應力下可分離成水相及油相。
在另一態樣中，本發明組合物具有約5至約7.5範圍內的pH。在一個實施例中，該組合物具有約5.5至約7.5範圍內的pH。在另一實施例中，該組合物具有約6至約7.5(或約6至約7、或約5.5至約7、或約5.5至約6.5、或約5至約6.8、或約5.5至約6.8、或約5至約6.5、或約5至約6、或約5至約7、或約5至約5.5、或約6至約6.5)範圍內的pH。
在另一態樣中，該第一聚合物包含羧乙烯單體之聚合物或共聚物。該第一聚合物之非限制性實例係聚丙烯酸(丙烯酸之共聚物，未交聯或輕度交聯)，例如彼等熟稱為卡波姆(carbomer)(亦稱為 Carbopol®，例如Carbopol®71G、971、974、980、981、5984、934、934P、940、941、1342及Ultrez 10)、Pemulen®(例如Pemulen®TR-1及TR-2)及Polycarbophil®(例如Noveon®AA-1)者。
在本發明實施例中，該第一聚合物為上述任何聚合物且係以該總組合物計約0.01至約2重量%的含量存在。或者，該第一聚合物係以該總組合物計約0.01至約1重量%(或約0.01至約0.5重量%、或約0.01至約0.3重量%、或約0.01至約0.2重量%、或約0.1至約1重量%、或約0.1至約0.5重量%、或約0.1至約0.3重量%、或約0.1至約0.2重量%)的含量存在。
在另一態樣中，該第二聚合物包含含有具有陰離子基團之單體糖單元之聚陰離子聚合物或共聚物及其組合。該第二聚合物之非限制性實例係褐藻酸、自不同來源(包括植物及動物源及發酵產物)獲得之透明質酸、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、葡糖胺聚糖、果膠、黃原膠及其鹽。
在本發明實施例中，該第二聚合物為上述任何第二聚合物且係以該總組合物計約0.01至約2重量%的含量存在。或者，該第二聚合物係以該總組合物計約0.01至約1重量%(或約0.01至約0.5重量%、或約0.01至約0.3重量%、或約0.01至約0.2重量%、或約0.1至約1重量%、或約0.1至約0.5重量%、或約0.1至約0.3重量%、或約0.1至約0.2重量%)的含量存在。
在一個實施例中，該第二聚合物係藻酸鹽，其包含交替均聚嵌段物，其各包含甘露糖醛酸(或其鹽)(「M」)或古洛糖醛酸(或其鹽)(「G」)單體單元或由其組成。在另一實施例中，該藻酸鹽包含交替單一M及G單元。
在另一實施例中，該第二聚合物包含多醣，其包含或係萃取自蘑菇之葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖或其變型，包括萃取自蘑菇銀耳 (Tremella)屬(例如銀耳(Tremella fuciformis))之葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖。葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖之變型意指除甘露糖主鏈及側鏈葡萄糖醛酸及木糖單元以外，亦包含其他單醣單元之多醣。該等葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖係揭示於美國臨時專利申請案第61/509,283號(2011年7月19日申請)中，該案以全文引用之方式併入本文中。
在某些實施例中，該第二聚合物具有約50kDa至約5000kDa範圍內之分子量。或者，該第二聚合物具有約50kDa至約2000kDa(或約50kDa至約1000kDa、或約50kDa至約700kDa、或約50kDa至約500kDa、或約50kDa至約100kDa、或約100kDa至約2000kDa、或約100kDa至約1000kDa、或約100kDa至約500kDa、或約500kDa至約2000kDa、或約500kDa至約1000kDa)範圍內之分子量。適宜之第二聚合物包括已知商標名為Protanal之藻酸鹽(購自FMC BioPolymer，費城，美國賓夕法尼亞州)。
在一個實施例中，該第二聚合物之分子量係約200至300kDa。
適用於本發明組合物之藻酸鹽分子中之G單體單元之比例係在該藻酸鹽分子單體單元總數之約10至約90%之範圍內。或者，該比例係在該藻酸鹽分子單體單元總數之約20至約75%(或約30至約60%、或約25至約50%、或約20至約50%、或約10至約30%)之範圍內。在一個實施例中，該比例係約35至45%。
在另一態樣中，包括在本發明組合物中的油脂係選自由中鏈甘油三酸酯(例如彼等側鏈具有6至12個碳原子者)、長鏈甘油三酸酯(例如彼等側鏈具有14至18個碳原子者)、菜油、花生油、橄欖油、椰子油、麻油、棉籽油、玉米油、向日葵油、魚肝油、花生油、液體石蠟及其組合物組成之群。中鏈甘油三酸酯之非限制性實例包括Myritol®312、Myritol®318及Myritol®331(購自Cognis有限公司，東京，日本)。其他中鏈甘油三酸酯係已知的商標為Acomed®、 Captex®、Neobee®M5F、Miglyol®810、Miglyol®812、Mazol®、Sefsol®860者。
在本發明實施例中，該油脂係以該總組合物計約0.01至約3重量%的含量存在。或者，該油脂係以該總組合物計約0.01至約2重量%(或約0.01至約1重量%、或約0.01至約0.5重量%、或約0.01至約0.3重量%、或約0.01至約0.2重量%、或約0.1至約1重量%、或約0.1至約0.5重量%、或約0.1至約0.3重量%、或約0.1至約0.2重量%)的含量存在。
在另一態樣中，除該第一聚合物及該第二聚合物以外，本發明某些組合物可另外包含非離子型界面活性劑。該非離子型界面活性劑係選自由以下組成之群：辛苯昔醇(亦稱為聚乙二醇四甲基丁基苯醚或辛基苯氧聚乙氧基乙醇，例如辛苯昔醇1、3、5、8、9、10、12、13、16、30、40、70或側鏈中包含不同數量之氧伸乙基重複單元之其他辛苯昔醇)；聚山梨酸酯(例如聚山梨酸酯80(聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯)、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯20(聚氧乙烯山梨醇酐單月桂酸酯)，熟知商標為Tween®80、Tween®60、Tween®20)、波洛沙姆(環氧乙烷及環氧丙烷之合成嵌段聚合物，例如彼等熟知商標為Pluronic®；例如Pluronic®F127或Pluronic®F108)或泊洛沙胺(poloxamines)(附接至乙二胺之環氧乙烷及環氧丙烷之合成嵌段聚合物，例如彼等熟知商標為Tetronic®；例如Tetronic®1508或Tetronic®908等)、碳鏈具有約12或更多個碳原子(例如，約12至24個碳原子)之其他非離子型界面活性劑(例如Brij®、Myrj®)及長鏈脂肪醇(即，油醇、硬脂醇、肉豆蔻醇、二十二碳六烯醯醇等)。該等化合物係描述於Martindale，第34版，第1411-1416頁(Martindale,「The Complete Drug Reference」,S.C.Sweetman(Ed.),Pharmaceutical Press，倫敦，2005)及Remington「The Science and Practice of Pharmacy」，第21版，第291頁及第22章之內 容，Lippincott Williams & Wilkins，紐約，2006)中；此等部分之內容以引用之方式併入本文中。當存在時，則非離子型界面活性劑在本發明組合物中之濃度係在約0.001至約5重量%(或約0.01至約4重量%、或約0.01至約3重量%、或約0.01至約2重量%、或約0.01至約1重量%、或約0.01至約0.5重量%)範圍內。在一個實施例中，該非離子型界面活性劑係辛苯昔醇40。在另一實施例中，該非離子型界面活性劑係聚山梨酸酯80。
在另一態樣中，文中所揭示之本發明任何組合物可另外包含多元醇。
適用於本發明組合物之多元醇包括彼等具有2至18(或者2至12、或2至10、或2至6、或2至4)個碳原子者。在一個實施例中，該多元醇包含2至6個碳原子。在另一實施例中，該多元醇包含2至6個碳原子。適宜多元醇之非限制性實例包括甘油、乙二醇、丙二醇、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、單醣、二醣、三醣及其組合。在一個實施例中，該多元醇係選自由甘油、乙二醇、丙二醇、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、單醣及其混合物組成之群。在另一實施例中，該多元醇係選自由雙醣組成之群。在一個較佳實施例中，該多元醇係甘油及丙二醇之組合。
包括在本發明組合物中之多元醇之濃度係在該總組合物計約0.01至約5重量%範圍內。或者，多元醇之濃度係在該總組合物計約0.01至約3重量%(或約0.01至約2重量%、或約0.01至約1重量%、或約0.01至約0.5重量%、或約0.05至約1重量%、或約0.05至約0.6重量%、或約0.1至約0.5重量%、或約0.1至約1重量%、或約0.1至約0.6重量%、0.1至約0.5重量%、0.1至約0.3重量%、0.2至約1重量%、0.2至約0.6重量%)範圍內。
本發明組合物可包含一或多種常存在於眼用溶液中之其他組 分，例如張力調節劑、緩衝劑、抗氧化劑、黏度調節劑、安定劑、螯合劑、防腐劑及類似物，其等可助於使眼用組合物對使用者而言更舒適或安全。
在一個態樣中，本發明組合物係不含防腐劑。
在另一態樣中，本發明組合物係不含阿萊西定(alexidine)、洗必泰(chlorhexidine)、對羥基苯甲酸酯類(parabens)、苯紮氯銨(benzalkonium)、聚季銨化合物及其衍生物。
在另一態樣中，本發明組合物係不含含氮防腐劑，例如阿萊西定、洗必泰、苯紮氯銨、聚季銨化合物及其衍生物。
可使用張力調節劑將本發明組合物調節成正常淚液之張力，約等於0.9%(以重量計)氯化鈉溶液或2.8%(以重量計)甘油溶液。本發明組合物令人滿意地是具有約200mOsm/kg至約400mOsm/kg範圍內之滲透壓。或者，該滲透壓係在約220mOsm/kg至約360mOsm/kg(或約220mOsm/kg至約320mOsm/kg、或約240mOsm/kg至約300mOsm/kg、或約240mOsm/kg至約280mOsm/kg、或約220mOsm/kg至約280mOsm/kg、或約220mOsm/kg至約260mOsm/kg)範圍內。
在另一態樣中，本發明組合物可包含緩衝劑或系統。適用於本發明組合物之緩衝劑包括固氏緩衝劑(Good’s buffer)。緩衝劑之非限制性實例包括於25℃下具有6.1的pKa及約5.5-6.7範圍內的pH之MES(2-(N-嗎啉)乙磺酸半鈉鹽)；於25℃下具有7.5的pKa及約6.8-8.2範圍內的pH之HEPES(N-{2-羥乙基}哌嗪-N’-{2-乙磺酸})；於25℃下具有7.1的pKa及約6.4-7.8範圍內的pH之BES(N,N-雙{2-羥乙基}2-胺基乙磺酸)；於25℃下具有7.2的pKa及約6.5-7.9範圍內的pH之MOPS(3-(N-嗎啉)丙磺酸)；於25℃下具有6.5的pKa及約5.8-7.2範圍內的pH之BIS-TRIS(雙(2-羥乙基)胺基-叁(羥甲基)甲烷)；檸檬酸鹽緩衝劑(約5.5-7.2範圍內的pH)；馬來酸鹽緩衝劑(約5.5-7.2範圍內的pH)；琥珀酸鹽緩 衝劑(約5.5-6.5範圍內的pH)及蘋果酸鹽緩衝劑(約4-6範圍內的pH)。可提供約5-7.5範圍內的pH的其他醫藥上可接受之緩衝劑亦可使用。
本發明組合物具有約2至約2,000釐泊(「cp」)或mPa.s(或約2至約1,500cp或mPa.s、或約2至約1,000cp或mPa.s、或約5至約2,000cp或mPa.s、或約2至約1,500cp或mPa.s、或約2至約1,000cp或mPa.s、或約10至約2,000cp或mPa.s、或約10至約1,500cp或mPa.s、或約10至約1,000cp或mPa.s、或約50至約2,000cp或mPa.s、或約50至約1,500cp或mPa.s、或約50至約1,000cp或mPa.s、或約100至約2,000cp或mPa.s、或約100至約1,500cp或mPa.s、或約100至約1,000cp或mPa.s)範圍內之黏度。黏度係藉由上文所揭示之方法來測量或測定。
使用能使本發明組合物黏度大於簡單水溶液之黏度之黏度增強劑是令人滿意的，以便能(在某些實施例中)進一步提高組合物於眼中之滯留時間。該等黏度增強劑包括(例如)聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素或羥丙基纖維素。該等試劑係通常以0.01至10重量%(或者，0.1至5重量%、0.1至2重量%、0.1至1重量%、0.1至0.5重量%)的濃度使用。
在一些實施例中，本發明組合物包括抗氧化劑是令人滿意的。適宜抗氧化劑包括(但不限於)抗壞血酸及其酯、亞硫酸氫鈉、丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、生育酚及其組合。本發明組合物可包括含量以重量計約0.005至約0.5重量%(或約0.005至約0.1重量%、或約0.005至約0.05重量%、或約0.005至約0.02重量%、或約0.005至約0.01重量%)的抗氧化劑。
在一個態樣中，本發明組合物包含一種乳液，其包含(由其組成或基本上由其組成)：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物且包含聚陰離子多醣；(c)油脂；(d)非離子型界面活性 劑；(e)緩衝劑；及(f)水；其中該乳液包含水包油乳液，且該乳液具有儲存安定性，但當經眼中固有淚液稀釋時，可分離成水相及油相。另外，當該組合物經眼中固有淚液稀釋且經歷剪切應力時，可分離成水相及油相。在一個實施例中，該第一聚合物包含丙烯酸之非交聯或交聯聚合物或共聚物且該第二聚合物包含聚陰離子多醣。
在另一態樣中，本發明組合物包含一種乳液，其包含(由其組成或基本上由其組成)：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物且包含聚陰離子多醣；(c)油脂；(d)非離子型界面活性劑；(e)緩衝劑；(f)防腐劑；及(g)水；其中該乳液包含水包油乳液，且該乳液具有儲存安定性，但於剪切應力下可分離成水相及油相。在一個實施例中，該第一聚合物包含丙烯酸之非交聯或交聯聚合物或共聚物且該第二聚合物包含聚陰離子多醣。
在另一態樣中，本發明組合物包含一種乳液，其包含(由其組成或基本上由其組成)：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物且包含聚陰離子多醣；(c)油脂；(d)非離子型界面活性劑；(e)緩衝劑；(f)防腐劑；(g)黏度調節劑；及(h)水；其中該乳液包含水包油乳液，且該乳液具有儲存安定性，但於剪切應力下可分離成水相及油相。在一個實施例中，該第一聚合物包含丙烯酸之非交聯或交聯聚合物或共聚物且該第二聚合物包含聚陰離子多醣。
本發明亦提供一種改善、減輕、治療或預防乾眼症之方法。該方法包括對受感染的眼部投與文中所揭示之組合物中之任何一者。
在一個實施例中，該方法包括對受感染的眼部投與一種組合物，其包含：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物或包含該第一聚合物之組合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b) 第二聚合物，其不同於該第一聚合物；及(c)油脂。
在另一實施例中，該方法包括對受感染的眼部投與一種組合物，其包含：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物且可修飾該第一聚合物之黏度；及(c)選自甘油三酸酯之油脂。
在另一實施例中，該方法包括對受感染的眼部投與一種組合物，其包含：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物或包含該第一聚合物之組合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物且可修飾該第一聚合物之黏度；及(c)選自甘油三酸酯之油脂。
在另一實施例中，該方法包括對受感染的眼部投與一種組合物，其包含：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物；(c)油脂；及(d)非離子型界面活性劑。
在另一實施例中，該方法包括對受感染的眼部投與一種組合物，其包含：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物或包含該第一聚合物之組合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物；(c)油脂；及(d)非離子型界面活性劑。
在另一實施例中，該方法包括對受感染的眼部投與一種包含乳液之組合物，該乳液包含：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物；及(c)油脂。
在另一實施例中，該方法包括對受感染的眼部投與一種包含乳液之組合物，該乳液包含：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第 一聚合物或包含該第一聚合物之組合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物；及(c)選自由中鏈甘油三酸酯組成之群之油脂。
在另一實施例中，該方法包括對受感染的眼部投與一種包含乳液之組合物，該乳液包含：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物或包含該第一聚合物之組合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物；(c)選自由中鏈甘油三酸酯組成之群之油脂；(d)非離子型界面活性劑；及(e)水。在一個實施例中，該第一聚合物之黏度會隨該鹽濃度的增加而減小。
在另一實施例中，該方法包括對受感染的眼部投與一種包含乳液之組合物，該乳液包含：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物或包含該第一聚合物之組合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物；(c)選自由中鏈甘油三酸酯組成之群之油脂；(d)非離子型界面活性劑；及(e)水；其中該組合物具有約5至約7.5範圍內的pH。在一個實施例中，該組合物具有約5.5至約7.5範圍內的pH。在另一實施例中，該組合物具有約6至約7.5(或約6至約7、或約5.5至約7、或約5.5至約6.5)範圍內的pH。在一個實施例中，該第一聚合物之黏度會隨該鹽濃度的增加而減小。
在另一實施例中，該方法包括對受感染的眼部投與一種包含乳液之組合物，該乳液包含：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物或包含該第一聚合物之組合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物；(c)選自由中鏈甘油三酸酯組成之群之油脂；(d)非離子型界面活性劑；及(e)多元醇；其中該組合物具有約5至約7.5範圍內的pH。在一個實施例中，該第一聚合物之黏度會隨該鹽濃度的增加而減小。
在一態樣中，該組合物之各種組分係以文中所揭示之含量存 在。
在另一態樣中，該組合物可以每天一次、每天兩次或每天三次或更多次方式(若需要)施加一滴或多滴至眼睛表面。
在另一態樣中，該方法可提供減輕導因於乾眼症之眼部不適。
在另一態樣中，本發明提供一種用以製造用於改善、減輕、治療或預防乾眼症之方法。該方法包括組合以下物質以製造該組合物：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物或包含該第一聚合物之組合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物；及(c)油脂。
在另一態樣中，本發明提供一種用以製造用於改善、減輕、治療或預防乾眼症之方法。該方法包括組合以下物質以製造該組合物：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物或包含該第一聚合物之組合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物；(c)油脂；及(d)非離子型界面活性劑。
在另一態樣中，本發明提供一種用以製造用於改善、減輕、治療或預防乾眼症之方法。該方法包括組合以下物質以製造該組合物：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物或包含該第一聚合物之組合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物；(c)油脂；及(d)非離子型界面活性劑；其中該混合物之pH具有約5至約7.5(或約5至7、或約5.5至7、或約5至6、或約5.5至6.5)範圍內的數值。
在另一態樣中，該組合步驟另外包括將多元醇添加至該混合物中。適宜多元醇及其濃度係如上文所揭示。
在另一態樣中，該方法包括：(b)調節該混合物之pH值，以使其在該pH範圍內。
在另一態樣中，該方法另外包括：(c)使該混合物經歷殺菌步 驟。在一個實施例中，該殺菌步驟可包括使該混合物曝露至α、β或γ幅射；使該混合物高壓滅菌；或使該混合物加熱至約100至約125℃範圍內，持續10分鐘或更久，但短於會導致該藻酸鹽分解的時間。
本發明組合物可包裝於單元劑量(用於單一用途)或多劑量(用於多次用途)容器中。
表1至3顯示本發明之示例性組合物。屬較佳組合物範疇內之某些組合物係經製備及測試。
注意：(1)係使用CPE-52軸於15sec-1的剪切速率下測得
注意：(1)係使用CPE-52軸於15sec-1的剪切速率下測得
注意：(1)係使用CPE-52軸於15sec-1的剪切速率下測得
表4顯示屬於本發明範疇內尚未實驗製得之某些其他示例性組合物。該等組合物亦預期苦用於減輕乾眼症。
注意：(1)藻酸鈉係購自FMC BioPolymer，30-35/65-70的G/M比，7-150mPa.s的黏度
注意：(1)藻酸鈉購自FMC BioPolymer，35-45/55-65的G/M比，7-150mPa.s的黏度
本發明組合物可藉由下述方法製得。本方法中所使用之某些基本步驟或製程係此項技術中已知的。
將相當於總批料重量之85至90%體積的純水添加至配備有溫度控 制及混合裝置之適當混合容器中。繼續攪拌並緩慢添加該等聚合物。
繼續攪拌並添加除脂質以外之剩餘組分。充分混合。
添加用於pH調節之氫氧化鈉或鹽酸。
緩慢添加該脂質且同時強力攪拌，以確保均質性及減小油滴大小尺寸。
添加純水以獲得最終批料重量。充分混合。
該組合物經加熱殺菌。
本發明組合物亦可藉由下文即將描述之替代性方法製得。
將相當於所需總批料重量之40%體積的純水添加至配備有溫度控制及混合裝置之適當混合容器中。
繼續攪拌，使批量的以下組分溶解於適當容器中：聚合物(除卡波姆或羧乙烯聚合物以外)、滲透物、界面活性劑及視需要之其他所需添加劑。此係稱作第一混合物。
無菌過濾或加熱滅菌該第一混合物。
將所需量的油脂(經無菌過濾或加熱滅菌)以無菌方式轉移至該第一混合物中。於50-60℃下使該混合物均質化以形成乳液。
將相當於所需總批料重量之40%體積的純水添加至配備有溫度控制及混合裝置之適當混合容器中。
繼續攪拌並緩慢添加所需批量的卡波姆(或聚丙烯酸)，並混合充分以使該卡波姆或聚丙烯酸水合。
繼續攪拌並將所需批量的剩餘組分(例如緩衝劑、螯合劑等)添加至該容器中。
使用此項技術(例如，醫藥技術)中之已知步驟加熱滅菌該混合物。
使溶液冷卻至(45℃)並使該乳液與卡波姆相組合。
攪拌且同時藉由NaOH(或HCl溶液)將pH調節至所需值。
藉由純水使該批料達到所需重量(100%重量/重量)。
在一個實施例中，提供一種用於減輕、改善、治療或預防乾眼症之組合物，該組合物由或基本上由以下組成：(a)羧乙烯聚合物，其濃度佔該總組合物計約0.1至約0.5重量%；(b)多醣，其濃度佔該總組合物計約0.05至約0.5重量%；(c)中鏈甘油三酸酯，其濃度佔該總組合物計約0.2至約0.5重量%；(d)非離子型界面活性劑，其濃度佔該總組合物計約0.01至約0.5重量%；及(e)選自由甘油、丙二醇及其混合物組成之群之多元醇，其濃度佔該總組合物計約0.1至約1重量%；及(f)水；其中該組合物係儲存安定性乳液且具有約5.5至約7.5的pH。
在另一實施例中，提供一種用於減輕、改善、治療或預防乾眼症之組合物，該組合物由或基本上由以下組成：(a)羧乙烯聚合物，其濃度佔該總組合物計約0.1至約0.5重量%；(b)多醣，其濃度佔該總組合物計約0.05至約0.5重量%；(c)中鏈甘油三酸酯，其濃度佔該總組合物計約0.2至約0.5重量%；(d)非離子型界面活性劑，其濃度佔該總組合物計約0.01至約0.5重量%；及(e)選自由甘油、丙二醇及其混合物組成之群之多元醇，其濃度佔該總組合物計約0.1至約1重量%；及(f)硼酸及硼酸鹽緩衝劑；其中該組合物係儲存安定性乳液且具有約7至約7.5的pH。
在另一實施例中，提供一種用於減輕、改善、治療或預防乾眼症之組合物，該組合物由或基本上由以下組成：(a)選自由卡波姆、聚卡波非(polycarbophil)及其混合物組成之群之羧乙烯聚合物，其濃度佔該總組合物計約0.1至約0.5重量%；(b)選自由藻酸鈉、透明質酸鈉、葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖及其混合物組成之群之多醣，其濃度佔該總組合物計約0.05至約0.5重量%；(c)中鏈甘油三酸酯，其濃度佔該總組合物計約0.2至約0.5重量%；(d)選自由辛苯昔醇及聚山梨酸酯組成之群之非離子型界面活性劑，其濃度佔該總組合物計約0.01至約0.5 重量%；及(e)選自由甘油、丙二醇及其混合物組成之群之多元醇，其濃度佔該總組合物計約0.1至約1重量%；及(f)硼酸及硼酸鹽緩衝劑；其中該組合物係儲存安定性乳液且具有約7至約7.5的pH。
在另一實施例中，提供一種用於減輕、改善、治療或預防乾眼症之組合物，該組合物由或基本上由以下組成：(a)選自由卡波姆、聚卡波非及其混合物組成之群之羧乙烯聚合物，其濃度佔該總組合物計約0.1至約0.5重量%；(b)選自由藻酸鈉、透明質酸鈉、葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖及其混合物組成之群之多醣，其濃度佔該總組合物計約0.05至約0.5重量%；(c)中鏈甘油三酸酯，其濃度佔該總組合物計約0.2至約0.5重量%；(d)選自由辛苯昔醇及聚山梨酸酯組成之群之非離子型界面活性劑，其濃度佔該總組合物計約0.01至約0.5重量%；(e)選自由甘油、丙二醇及其混合物組成之群之多元醇，其濃度佔該總組合物計約0.1至約1重量%；(f)硼酸及硼酸鹽緩衝劑；及(g)選自由螯合劑、防腐劑、抗氧化劑及其混合物組成之群之材料；其中該組合物係儲存安定性乳液且具有約7至約7.5的pH。
本發明組合物不同於先前技術乳液滴眼劑，先前技術乳液滴眼劑當施用於眼睛上時仍會保持安定性乳液狀態之趨向。本發明組合物係儲存安定性水包油乳液，但其被滴注至眼睛表面上並經歷自然眨眼時會分離成油相及水相。雖然申請者不希望受任一特定理論約束，但申請者據信由此生成之油相會於淚膜之水層上形成油層並用以減少自該眼經表面的蒸發速率。該油脂亦可用於增強某些乾眼患者(例如彼等功能失調性瞼板腺症患者)之淚膜中的低脂質濃度之病症。本發明組合物其他組分於含有天然淚液之組合物期間亦是有用的且可提供額外保護或效益且助於修復有缺陷的淚膜。
已開發一種使用分散性分析儀(稱作LumisizerTM)的技術，以評估當脂質乳液調配物經歷剪切應力時的安定性。單純地及於模擬淚液之 存在下測試調配物。
已開發一種使用分散性分析儀(稱作LumisizerTM)的技術，以嘗試更好地理解脂質乳液調配物之安定性。(單純地)及於模擬淚液之存在下測試調配物。
LumisizerTM(L.U.M.GmbH，柏林，德國)係多樣品分析離心機，其可測量樣品之空間及時間解析消光曲線，可提供有關於剪切應力下破壞乳液或分散液之安定性之容易度的資訊。參見H-T.Chiu等人J.Polym.Res.，第18卷，1587(2011)；G.G.Badolato等人Progr.Colloid Polym.Sci.，第134卷，66(2008)；T.Detloff等人Powder Techn.，第174卷，50(2007)。當該樣品經歷離心力時，此離心機可允許同步測量以時間及在整個樣品長度上的位置為函數之透射光強度。於離心力下之安定乳液顯示透過固定位置之乳液透射光之強度是實質性恆定的。另一方面，於應力(例如離心力)下較不安定之乳液顯示透射光強度會快速增加，因為該兩相(油相及水相)會分離。
在以下研究中，使用具有SepView 6.0軟體之LumisizerTM型號6100-121(12種樣品容量)。製得各種乳液且具有如表8中所示之組成。將各組合物添加至具有2mm光學路徑長度之聚碳酸酯離心管中。使該溫度恆定地維持於37℃。沿著各管長度15點處以60秒間隔獲得透過樣品的光數據，而於200-1000rpm範圍內增加旋轉速度(增量為100rpm)且最終旋轉速度為2000rpm。
注意：(1)TFP係萃取自蘑菇屬銀耳之葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖。(2)在15sec-1下測得
注意：同上
注意：同上
圖1至48顯示透過表8之組合物樣品之光透射數據。當透過樣品之透射光強度於漸增旋轉速度下維持實質上恆定時，則乳液係安定的。另一方面，當透過樣品之透射光強度於漸增旋轉速度下增加時，則乳液係不安定(並分離成水層及油層)。
例如，圖1及2顯示單純調配物F1係極安定。然而，當F1與模擬淚液(HBSS)以1：1混合時，則當經歷離心力時，所得混合物會變得極不安定且分離成水層及油層。因此，F1可係減少乾眼患者中淚膜蒸發 損失之極有效組合物。
證明本發明所選組合物在水表面上提供脂質層之能力。
下列一系列實驗說明脂質相可容易自本發明組合物分離，以在水相表面上提供脂質層，由此抑制水自淚膜蒸發。
此一系列實驗使用熟知的朗繆爾型槽(Langmuir trough)(KSV儀器，Finland，型號2000)。此朗繆爾型槽之描述可參見http：//www.ksvnima.com/langmuir-and-langmuir-blodgett-troughs？gclid=CJ-Zo6WFyK0CFYuIfAodu20Big。
簡言之，該等實驗使用朗繆爾型槽，其含有水亞相且具有壓縮包含浮在水亞相上之分子之薄膜之對稱移動屏障。該薄膜之表面壓力(「SP」)係藉由以一小條層析紙(Wilhelmy板)耦合至液體表面之電子天平監測。該結果係表面壓力-面積(「SP-A」)等溫線，其描述該薄膜對漸增測壓之SP反應。
該測試儀器係配備有用於測量SP之電子天平及Wilhelmy板及用於減小可用表面積之對稱移動屏障之型號2000 Langmuir trough(KSV儀器，Finland)。該槽中心包含浸漬孔，其可隨磁性攪拌板及攪拌棒修飾以便能夠混合注入該亞相中之樣品溶液。計算機軟體控制該等屏障，監測該天平，並繪製所得等溫線。該整套系統係包含在丙烯酸櫃中以防塵及防風，且安裝在振動隔離平臺上，以便最小化天平干擾。
就各系列實驗而言，針對合成性瞼脂之薄膜及本發明所選定調配物之脂質組分之薄膜(鋪在該槽亞相表面上)獲得S-A等溫線。脂質組分會自所沈積之一定量調配物中分離並遺留在該亞相表面上。
該合成性瞼脂係作為天然人類瞼脂(位於上下眼瞼之眼瞼緣中的瞼板腺產生之富含脂質之分泌物)之模型且具有以下組成：在1毫升氯仿中約2毫克卵磷脂(卵黃或大豆卵磷脂)及約18毫克羊毛脂。
藉由謹慎地(經由微型注射器)使50微升合成性瞼脂溶液沈積於該 亞相(21℃的去離子水)之表面上並使該等屏障處於開放位置來建立脂質單層。同樣地，一定量所選定測試調配物(其中包含50微克、100微克、150微克、200微克或250微克的脂質組分)沈積於該亞相表面上。使該溶劑蒸發15分鐘或使該測試調配物之水可混溶組分分散於該亞相中。隨後，開始進行壓縮/去壓縮(「C/D」)實驗。
使該等屏障以指定速率朝該槽的中線移動(壓縮)，在預定點停留，隨後回到原始位置(去壓縮)，且同時監測該SP。
圖49顯示針對包含合成性瞼脂及50微克、100微克、150微克、200微克及250微克中鏈甘油三酸酯(其包含在適當用量的表8中的調配物F15中)之薄膜之SP-A等溫線。當該薄膜面積減小時，包含該薄膜之分子開始簇聚在一起且該薄膜變得不可壓縮並導致所測SP增加。因此，顯示在較大表面積時SP開始增加之等溫線具有更寬脂質組分分子表面覆蓋面。因此，產生該等溫線之調配物會提供給眼睛表面淚膜更佳的保護。圖49之SP-A等溫線顯示：在相同量的脂質組分(50微克)下，由於所測SP在較大表面積時開始增加的事實，調配物15相較合成性瞼脂可提供給淚膜更佳的保護。
同樣地，圖50-52顯示本發明之調配物F16、F21及F22亦對眼表面之淚膜提供更有效的保護。
在另一態樣中，文中所揭示之任何組合物可作為眼用API之媒劑。可使該眼用API溶解於該油相或該水相中。在一個實施例中，此一眼用API係溶解於該油相中。
例如，在一個態樣中，本發明組合物包含一種乳液，其包含(由其組成或基本上由其組成)：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物且包含聚陰離子多醣；(c)油脂；(d)溶解在該油中之眼用API；及(e)水；其中該乳液包含水包油乳液，且該乳液具有 儲存安定性，但當經眼睛中固有淚液稀釋時會分離成水相及油相。
在另一實施例中，本發明組合物包含一種乳液，其包含(由其組成或基本上由其組成)：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物，可修飾該第一聚合物之黏度且包含聚陰離子多醣；(c)油脂；(d)溶解在該油中之眼用API；及(e)水；其中該乳液包含水包油乳液，且該乳液具有儲存安定性，但當經眼睛中固有淚液稀釋時會分離成水相及油相。
在另一實施例中，本發明組合物包含一種乳液，其包含(由其組成或基本上由其組成)：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物且可修飾該第一聚合物之黏度；(c)油脂；(d)溶解在該油脂中之眼用API；及(e)水；其中該乳液包含水包油乳液，且該乳液具有儲存安定性，但當經眼睛中固有淚液稀釋時會分離成水相及油相。
該油溶性眼用API之非限制性實例包括已用於治療高眼壓之前列腺素類似物、油溶性維生素(例如維生素A、D及E)及ω-3脂肪酸。前列腺素類似物之非限制性實例包括拉坦前列素(latanoprost)、曲伏前列素(travoprost)、比瑪前列腺素(bimatoprost)及烏諾前列酮(unoprostone)。
在一個實施例中，本發明組合物包含一種乳液，其包含(由其組成或基本上由其組成)：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物，可修飾該第一聚合物之黏度且包含聚陰離子多醣；(c)油脂；(d)溶解在該油中之眼用API，該眼用API係選自由前列腺素類似物組成之群；及(e)水；其中該乳液包含水包油乳液，且該乳液 具有儲存安定性，但當經眼睛中固有淚液稀釋時會分離成水相及油相。
在另一實施例中，本發明組合物包含一種乳液，其包含(由其組成或基本上由其組成)：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化，該第一聚合物係選自由交聯型聚丙烯酸(例如卡波姆、聚卡波非、卡波(carbopol)、Pemulen®)組成之群；(b)第二聚合物，其不同於該第一聚合物且可修飾該第一聚合物之黏度；(c)油脂；(d)溶解在該油相中之眼用API，該眼用API係選自由前列腺素類似物組成之群；及(e)水；其中該乳液包含水包油乳液，且該乳液具有儲存安定性，但當經眼中固有淚液稀釋時會分離成水相及油相。
在另一實施例中，本發明組合物包含一種乳液，其包含(由其組成或基本上由其組成)：(a)第一聚合物，其黏度會隨添加至該第一聚合物中之電解質(例如鹽)之濃度變化而變化，該第一聚合物係選自由交聯型羧乙烯聚合物(例如聚丙烯酸、卡波姆、聚卡波非、卡波(carbopol)、Pemulen®)組成之群；(b)第二聚合物，其係聚陰離子多醣且可修飾該第一聚合物之黏度；(c)油脂；(d)溶解在該油中之眼用API，該眼用API係選自由前列腺素類似物組成之群；及(e)水；其中該乳液包含水包油乳液，且該乳液具有儲存安定性，但當經眼睛中固有淚液稀釋時會分離成水相及油相。該聚陰離子多醣係選自上文所揭示之多醣之群組。該前列腺素類似物可選自由拉坦前列素、曲伏前列素、比瑪前列腺素、烏諾前列酮及其組合組成之群。該組合物中可存在佔該總組合物計約0.0001至約0.2重量%(或約0.001至約0.1重量%，或約0.005至約0.07重量%，或約0.01至約0.05重量%)之濃度之前列腺素類似物。
該組合物有利地提供具有增強安定性的前列腺素類似物。在一 個態樣中，該安定性係藉由於室溫下儲存2週後該前列腺素類似物降解小於其原始濃度的5%(或者小於2%)來顯示。
在另一態樣中，本發明提供一種增強前列腺素類似物於眼用醫藥組合物中之安定性之方法。該方法包括：使該前列腺素類似物溶解於油脂中，將水性介質添加至該油脂中，且自該油脂及該水性介質製備水包油乳液。在一個實施例中，該方法會產生於室溫下儲存2週後該前列腺素類似物降解小於其原始濃度的5%(或者小於2%)。
在另一態樣中，本發明提供一種治療、控制、減輕、或改善高眼壓之方法。該方法包括以有效治療、控制、減輕、或改善該高眼壓之用量及頻率對患者之受感染眼部頻繁地投與包含前列腺素類似物之前述組合物中之任何一者。該用量可係(例如)1、2、3、4或更多滴該組合物。該頻率可為(例如)1、2、3、4或更多次/天。
雖然前文已描述本發明之特定實施例，但熟悉此項技術者應瞭解在不脫離如隨附申請專利範圍所定義之本發明之精神及範圍之情況下，可對其進行諸多等效化、修改、替代及改變。

Claims (10)

  1. 一種包含水包油乳液之眼用醫藥組合物，其包含：(a)包含羧乙烯單體之聚合物或共聚物之第一聚合物，該第一聚合物係以該組合物計0.01-0.5重量%的濃度存在；(b)選自由藻酸鹽、透明質酸、葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、葡糖胺聚糖、果膠及黃原膠組成之群之第二聚合物；(c)由中鏈甘油三酸脂所組成之油脂，該油脂以該組合物計0.01-1重量%的濃度存在；(d)單一非離子型界面活性劑；及(e)水；其中該乳液具有儲存安定性，但當經模擬淚液稀釋時或受剪切應力時會分離成水相及油相；且其中該組合物具有約2至約1,000釐泊範圍內之黏度。
  2. 如請求項1之組合物，其中該組合物具有約50至約1000釐泊範圍內之黏度。
  3. 如請求項1之組合物，其另外包含溶解在該中鏈甘油三酸酯中之活性醫藥組分。
  4. 如請求項3之組合物，其中該活性醫藥組分係選自由前列腺素類似物組成之群。
  5. 如請求項4之組合物，其中該活性醫藥組分係拉坦前列素。
  6. 一種包含水包油乳液之組合物於製造用於減輕、改善、治療或控制乾眼症之藥物中之用途，該組合物包含：(a)包含羧乙烯單體之聚合物或共聚物之第一聚合物，該第一聚合物係以該組合物計0.01-0.5重量%的濃度存在；(b)選自由藻酸鹽、透明質酸、葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、葡糖胺聚糖、果膠及黃原膠組成之群之第二聚合物；(c)由中鏈甘油三酸酯所組成之油脂，該油脂以該組合物計0.01-1重量%的濃 度存在；(d)單一非離子型界面活性劑；及(e)水；其中該乳液具有儲存安定性，但當經模擬淚液稀釋時或受剪切應力時會分離成水相及油相；且其中該組合物具有約2至約1,000釐泊範圍內之黏度。
  7. 如請求項6之用途，其中該組合物另外包含選自由張力調節劑、緩衝劑、抗氧化劑、黏度調節劑、安定劑、螯合劑及防腐劑組成之群之材料。
  8. 一種水包油乳液於製造用於減輕、改善、治療或控制高眼壓之藥物上之用途，該水包油乳液包含：(a)包含羧乙烯單體之聚合物或共聚物之第一聚合物，該第一聚合物係以該組合物計0.01-0.5重量%的濃度存在；(b)選自由藻酸鹽、透明質酸、葡萄糖醛酸木糖甘露聚糖、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、葡糖胺聚糖、果膠及黃原膠組成之群之第二聚合物；(c)由中鏈甘油三酸所組成之油脂，該油脂以該組合物計0.01-1重量%的濃度存在；(d)溶解在該中鏈甘油三酸酯中之前列腺素類似物；及(e)水；其中該乳液具有儲存安定性，但當經模擬淚液稀釋時或受剪切應力時會分離成水相或油相；且其中該組合物具有約2至1,000釐泊範圍內之黏度。
  9. 如請求項8之用途，其中該第一聚合物包含交聯型羧乙烯聚合物。
  10. 如請求項9之用途，其中該前列腺素類似物係拉坦前列素。
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