KR20170086111A - 안정화된 오메가-3 안과용 조성물 - Google Patents

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Abstract

오메가-3 오일을 함유하는 안정화된 안과용 조성물이 제공되며, 이는 인공 눈물로서, 그리고 인간 또는 다른 포유동물에서 각결막염 또는 안구건조증을 진단, 치료, 또는 예방하는 안과용 조성물로서 유용하다.

Description

안정화된 오메가-3 안과용 조성물{STABILIZED OMEGA-3 OPHTHALMIC COMPOSITIONS}
상호 참조
본 출원은 2014년 11월 25일자로 출원된 미국 가출원 일련번호 62/083,980의 이익을 주장하며, 상기 출원의 개시 내용은 본 명세서에 전문이 참조로 포함되어 있다.
분야
오메가-3 오일을 함유하는 안정화된 안과용 조성물이 본 명세서에서 제공된다. 특히, 상기 조성물은 인공 눈물로서, 그리고 안구건조증 또는 각결막염의 진단, 치료, 또는 예방을 필요로 하는 인간 또는 기타 포유동물에서 안구건조증 또는 각결막염을 진단, 치료, 또는 예방하는 안과용 조성물로서 유용하다.
오메가-3 오일은 안구 건강에 대한 유익한 효과에 대해 발표된 문헌에서 널리 언급되어 있으며, 특정 오메가-3 지방산은 포유동물 안구의 중요한 성분인 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 문헌[Insight, Oct-Dec; 33(4): 20-5 (2008)]을 참조한다. 대부분의 오메가-3 오일 제품은 오메가-3 오일의 경구 및 전신 전달용으로 의도된 오메가-3 오일 조성물이 충전된 연질 또는 경질 겔 캡슐로서 제형화된다. 미국 시장에서 오메가-3 오일을 함유하는, 안구 표면 전달을 위한 안과용 상업 제품이 현재는 없다. 에멀전은 전형적으로 안구의 표면에 유성 성분의 전달을 위한 바람직한 투여 형태이며, 여기서 액적으로 수상에 분산된 오일은 계면활성제 및 유화제를 사용함으로써 전형적으로 서브마이크론 범위에 있다.
오메가-3 오일을 함유하는 안과용 제품의 개발에 있어서 주요 장애물은 산화 및 가수분해에 의해 분해되기 쉬운 오메가-3 성분의 화학적 안정성이다. 예를 들어, 미국 특허 공개 2007/0265341, 2008/0153909 및 2010/0305045는 특정한 오메가-3 오일 함유 조성물을 교시하지만, 이 안정성 문제는 다루지 않는다. 미국 특허 공개 2007/0265341은 항산화제로서 비타민 E의 사용을 교시하지만, 비타민 E는 본 명세서에 기재된 바와 같이 오메가-3 오일을 보존하는 데 효과적이지 않다. 따라서, 오메가-3 오일을 함유하는 안정적인 안과용 조성물에 대한 필요성이 존재한다.
오메가-3 오일 및 하나 이상의 항산화제를 함유하는 안정화된 안과용 조성물이 본 명세서에서 제공된다. 구체적으로, 항산화제는, 단독 또는 조합하여 뷰틸레이티드 하이드록시아니솔(BHA) 및 뷰틸레이티드 하이드록시톨루엔(BHT)으로부터 선택된다. 이러한 조성물은 특히 인공 눈물로서, 그리고 각결막염 또는 안구건조증의 진단, 치료, 또는 예방을 필요로 하는 인간 또는 기타 포유동물에서 각결막염 또는 안구건조증을 진단, 치료, 또는 예방하는 안과용 조성물로서 사용될 수 있다.
도 1은 BHA/BHT 없이 오메가-3 오일을 함유하는 에멀전에 비교한, BHA 및 BHT를 함유하는 에멀전 중 오메가-3 오일의 개선된 화학적 안정성.
도 2는 시간 경과에 따른 아마씨유 에멀전 제형 안정성.
도 3은 오메가-3 오일 에멀전의 생체 내 내약성 결과.
오메가-3 오일 및 하나 이상의 항산화제를 함유하는 안정화된 안과용 조성물이 본 명세서에서 제공된다. 구체적으로, 항산화제는, 단독 또는 조합하여 뷰틸레이티드 하이드록시아니솔(BHA) 및 뷰틸레이티드 하이드록시톨루엔(BHT)으로부터 선택된다.
뷰틸레이티드 하이드록시톨루엔(BHT)은 또한 뷰틸하이드록시톨루엔, tert -뷰틸하이드록시톨루엔, 또는 2,6-비스(1,1-다이메틸에틸)-4-메틸페놀로도 알려져 있다. 뷰틸레이티드 하이드록시아니솔(BHA)은 또한 뷰틸하이드록시아니솔 또는 tert -뷰틸하이드록시아니솔로도 알려져 있다. BHA는 일반적으로 2-tert-뷰틸-4-하이드록시아니솔 및 3-tert-뷰틸-4-하이드록시아니솔의 혼합물을 포함한다.
본 발명자들은 놀랍게도, BHA, BHT, 또는 이들의 조합물이 다른 알려진 항산화제에 비하여 오메가-3 오일에 대하여 특유의 안정화 효과를 나타낸다는 것을 발견하였다. 오메가-3 오일 성분의 분해를 방지할 의도로 항산화제를 함유하는 다양한 안과용 조성물을 평가하였다. 오메가-3 오일에 의한 일반적인 문제는 시간 경과에 따라 이들이 분해되고 산패되는 경향이 있다는 것이다. 놀랍게도, 오일에 대하여 일반적으로 사용되는 다수의 항산화제, 예컨대 아스코빌 팔미테이트, 알파 토코페롤 및 비타민 E 아세테이트는 오메가-3 성분을 분해로부터 보호함에 있어서 유익한 효과를 나타내지 않았다. 훨씬 더 놀랍게도, 일부 경우에 이들 항산화제는 오메가-3 오일의 분해 속도를 향상시켰다. BHA 및 BHT만이 오메가-3 오일에 대하여 안정화 효과를 미치는 것으로 발견되었다.
BHA 및 BHT의 이러한 안정화 특성을 이용하여, 오메가-3 오일을 함유하는 안과용 에멀전에 대하여 여러 가지 신규한 제형 조성물이 개발되었다. 상이한 계면활성제, 항산화제 및 수성 첨가제를 포함한 다양한 부형제를 사용하여 에멀전 프로토타입을 설계하였다. 가속 및/또는 장기 저장 조건에서 3, 6 및/또는 12개월에 걸쳐 이러한 프로토타입 제형의 물리적 및 화학적 안정성을 모니터링하였다. BHA 및/또는 BHT를 함유하는 에멀전은 가속 및/또는 장기 저장 조건에서 3, 6 및/또는 12개월 동안 물리적으로 및 화학적으로 안정적이었음을 발견하였다. 다른 유용성 항산화제, 예컨대 비타민 E 아세테이트, 아스코빌 팔미테이트 및 알파-토코페롤의 첨가로 에멀전의 물리적 외관의 변화와 함께 오메가-3 오일의 분해가 초래되었다. 수용성 첨가제, 예컨대 EDTA, 트레할로스 및 피루베이트는 에멀전에 대한 안정성에 영향을 미치지 않았다. 이러한 안정성 연구의 상세 내용은 본 명세서의 실시예에서 제공된다.
본 명세서에서 제공되는 조성물은, 특히 인공 눈물로서, 그리고/또는 사람 또는 다른 동물에서 건성안의 치료, 또는 각결막염 또는 안구건조증을 진단, 치료, 또는 예방하기 위한 안과용 조성물로서 사용될 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 안과용 조성물은 또한 하나 이상의 오메가-3 오일에 추가적으로, 하나 이상의 치료제를 포함할 수 있다.
오메가-3 오일 및 BHA, BHT 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 항산화제에 추가적으로, 본 명세서에서 제공되는 안과용 조성물은 안과용 용도에 적합한 다른 성분을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 안과용으로 허용 가능한 액체로 지칭된다. 안과용으로 허용 가능한 액체는 국소 안과용 용도에 있어서 환자에게 용인될 수 있도록 제형화된 액체를 포함한다. 안과용으로 허용 가능한 액체는 용액 또는 에멀전일 수 있다.
안과용 적용을 위하여, 예를 들어, 주요 비히클로서 생리 식염수를 사용함으로써 조성물/약제의 용액 또는 다른 형태가 제조될 수 있다. 안과용 용액 또는 조성물은 적절한 완충계를 이용하여 편안한 pH에서 유지될 수 있다. 제형은 또한 통상적인, 약학적으로 허용 가능한 방부제, 안정화제 및 계면활성제를 함유할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 안과용 조성물은 완충액을 포함한다. 완충액은 다양할 수 있으며, 바람직한 pH 범위를 유지하는 데 적합한 임의의 약한 컨쥬게이트 산-염기 쌍을 포함할 수 있다. 예로는 아세트산염 완충액, 시트르산염 완충액, 인산염 완충액, 붕산염 완충액, 또는 이들의 조합물을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 산 또는 염기는 필요에 따라 이들 제형의 pH를 조절하기 위해 사용될 수 있다. 사용되는 완충액의 양은 다양할 수 있다. 일부 실시형태에서, 완충액은 약 1 nM 내지 약 100 mM 범위의 농도를 가질 수 있다. 완충된 용액의 pH는 NaOH 또는 다른 염기의 첨가에 의해 증가되거나, HCl 또는 다른 산의 첨가에 의해 감소될 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물의 pH는 약 6.4 내지 약 7.8; 6.8 내지 약 7.5; 6.8 내지 약 7.4; 6.8 내지 약 7.3; 6.8 내지 약 7.2; 6.9 내지 약 7.1; 또는 약 6.8; 약 6.9; 약 7.0; 약 7.1; 약 7.2 또는 약 7.3일 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 안과용 조성물은 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 계면활성제는 다양할 수 있으며, 표면 활성이거나 미셀을 형성할 수 있는 임의의 화합물을 포함할 수 있다. 계면활성제는 부형제 또는 활성제를 용해시키는 것을 돕거나, 조성물 중에 고체 또는 액체를 분산시키거나, 습윤을 향상시키거나, 액적 크기를 변경시키거나, 에멀전을 안정화시키거나, 다수의 다른 목적을 위해 사용될 수 있다. 유용한 계면활성제는 하기 부류의 계면활성제를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다: 알코올; 아민 옥사이드; 블록 중합체; 카복실화 알코올 또는 알킬페놀 에톡실레이트; 카복실산/지방산; 에톡시화 알코올; 에톡시화 알킬페놀; 에톡시화 아릴 페놀; 에톡시화 지방산; 에톡시화; 지방 에스터 또는 오일(동물 및 식물); 지방 에스터; 지방산 메틸 에스터 에톡실레이트; 글리세롤 에스터; 글리콜 에스터; 라놀린계 유도체; 레시틴 및 레시틴 유도체; 리그닌 및 리그닌 유도체; 메틸 에스터; 모노글리세라이드 및 유도체; 폴리에틸렌 글리콜; 중합 계면활성제; 프로폭시화 및 에톡시화 지방산, 알코올, 또는 알킬 페놀; 단백질계 계면활성제; 사르코신 유도체; 솔비탄 유도체; 수크로스 및 글루코스 에스터 및 유도체. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜 (15)-하이드록시스테아레이트(CAS 번호 70142-34-6, 바스프(BASF)사의 솔루톨 HS 15(Solutol HS 15)(등록상표)로서 입수가능함), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체(CAS 번호 9003-11-6, 바스프사의 플루로닉(Pluronic)(등록상표) F-68로서 입수가능함), 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트(POE 40 스테아레이트), 폴리솔베이트 80 또는 폴리옥시에틸렌 (80) 솔비탄 모노올레에이트(CAS 번호 9005-65-6), 솔비탄 모노스테아레이트(CAS 번호 1338-41-6, 크로다 인터내셔널 PLC(Croda International PLC)사로부터 스팬(Span)(상표명) 60으로서 입수가능함), 폴리옥시에틸렌글리세롤트라이리시놀레이트 35(CAS 번호 61791-12-6, 바스프사의 크레모포 EL(Cremophor EL)(등록상표)로서 입수가능함)를 포함할 수 있다. 계면활성제의 양은 다양할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 열거된 것과 같은 임의의 계면활성제의 양은 약 0.001 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 2%, 또는 약 0.1% 내지 약 1%일 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 안과용 조성물은, 하이드로겔 중합체의 부류를 포함하여 하나 이상의 점도 개질제를 포함할 수 있다. 점도 개질제의 예는 카복시메틸 셀룰로스(CMC) 및 이의 염, 셀룰로스 중합체, 예컨대 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC), 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머, 예컨대 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머(예를 들어, 페뮬렌(Pemulen)(상표명)), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 히알루론산(HA) 및 이의 염, 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC), 에틸 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 덱스트란 70, 젤라틴, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리솔베이트 80, 프로필렌 글리콜, 포비돈, 카보머, 폴리비닐 알코올, 알지네이트, 카라기난, 구아검, 카라야검, 아가로스검, 로커스트콩검, 트래거캔스검 및 잔탄검을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
일부 실시형태에서, 하이드로겔 중합체는 CMC 및 이의 염, HPMC, PVP, HEC, HA 및 이의 염, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 하이드로겔 중합체는 나트륨 CMC이다.
일부 실시형태에서, 점도제는 하이드로겔 중합체 및 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머의 조합물, 예컨대 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머일 수 있다. 페뮬렌(상표명) TR-2(루브리졸 코포레이션(Lubrizol Corporation), 미국 오하이오주 위클리프 소재)는 상업적으로 입수가능한 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머이다. 일부 실시형태에서, 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머의 양은 약 0.5% 내지 약 1.5%; 또는 약 0.8% 내지 약 1.2%; 또는 약 0.9% 내지 약 1.1%; 또는 약 1.0%이다.
본 명세서에서 제공되는 안과용 조성물은 하나 이상의 긴장성 제제(tonicity agent)를 포함할 수 있다. 긴장성 제제는 다양할 수 있으며, 안과용 액체의 긴장성을 조정하는 데 유용한 임의의 화합물 또는 물질을 포함할 수 있다. 예로는 염, 특히 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘 및 염화칼슘; 폴리올 및 당, 예컨대 글리세린(글리세롤), 프로필렌 글리콜, 에리스리톨, 만니톨, 솔비톨 및 트레할로스; 아미노산, 예컨대 카르니틴(예를 들어, 레보카르니틴 또는 L-카르니틴) 및 베타인; 또는 임의의 다른 적합한 안과용으로 허용 가능한 긴장성 조절제를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 등장화제의 양은 등장성, 고장성, 또는 저장성 액체가 요망되는지 여부에 따라서 다양할 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 열거된 것과 같은 긴장성 제제의 양은 적어도 약 0.001% 내지 약 1%, 약 2%, 또는 약 5%일 수 있다. 일부 실시형태에서, 각각의 긴장성 제제의 양은 약 0.125%, 약 0.25%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.75%, 약 1.0%, 약 1.25%, 약 1.5%, 약 1.75%, 또는 약 2.0%이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 사용되는 긴장성 제제는 실질적으로 등장성, 또는 약간 저장성인 안과용으로 허용 가능한 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 조성물의 삼투압은 150 내지 450 mOsm/kg; 250 내지 330 mOsm/kg; 270 내지 310 mOsm/kg; 또는 약 240 mOsm/kg이다.
본 명세서에서 제공되는 안과용 조성물은 하나 이상의 킬레이트제를 포함할 수 있다. 킬레이트제는 다양할 수 있으며, 금속을 킬레이팅할 수 있는 임의의 화합물 또는 물질을 포함할 수 있다. 유용한 킬레이트제는 에데테이트 이나트륨(EDTA)이지만, 다른 킬레이트제가 또한 EDTA를 대체하여 또는 EDTA와 함께 사용될 수 있다.
안과용 용액이 항균성 방부제를 함유하는 것이 통상적이지만, 본 명세서에서 제공되는 조성물은 이와 같은 방부제를 함유하지 않는다. 이와 같은 배제된 방부제의 예는 양이온성 방부제, 예컨대 4차 암모늄 화합물(벤잘코늄 클로라이드, 폴리쿼드 등을 포함함); 구아니딘계 방부제(PHMB, 클로르헥시딘 등을 포함함); 클로로부탄올; 수은 방부제, 예컨대 티메로살, 페닐수은 아세테이트 및 페닐수은 니트레이트; 및 산화 방부제, 예컨대 안정화된 옥시클로로 복합체(예를 들어, 푸라이트(Purite)(등록상표))를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 제공되는 조성물은 수용액 또는 에멀전, 또는 일부 다른 허용 가능한 액체 형태일 수 있다. 에멀전에 있어서, 오메가-3 오일에 추가적으로 하나 이상의 오일이 에멀전에서 사용될 수 있다. 적합한 오일은 아니스유, 피마자유, 클로브유, 카시아유, 계피유, 아몬드유, 옥수수유, 낙화생유, 면실유, 홍화유, 마이즈오일(maize oil), 아마인유, 유채씨유, 대두유, 올리브유, 캐러웨이유, 로즈마리유, 땅콩유, 페퍼민트유, 해바라기유, 유칼립투스유, 세서미 오일 등을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 특정 실시형태에서, 추가 오일은 피마자유이다.
특정 오메가-3 오일은 식물성 오일, 예컨대 아마인(아마씨 또는 리눔 유시타티시뮴(linum usitatissimum)), 치아(치아 세이지(chia sage) 또는 살비아 히스파니카(salvia hispanica)), 키위(차이니즈 구스베리(Chinese gooseberry) 또는 아크티니디아 시넨시스(actinidia chinensis)), 페릴라(시소(shiso) 또는 페릴라 프루테센스(perilla frutescens)), 링곤베리(호자덩굴 또는 바시니움 비티스-이다에아(vaccinium vitis - idaea)), 카멜리나(알구슬냉이 또는 카멜리아 사티바(camelina sativa)), 퍼슬린(쇠비름(portulaca) 또는 포르툴라카 올레라케아(portulaca oleracea)) 및 블랙라즈베리(루부스 오키덴탈리스(rubus occidentalis)); 및 냉수성어류로부터 유래한 오일, 예컨대 대구 간 오일, 연어 오일, 멸치 오일 및 참치 오일을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 특정 실시형태에서, 오메가-3 오일은 아마씨유이다.
오메가-3 오일에 존재하는 예시적인 오메가-3 산
일반명 지방명 화학명
헥사데카트라이엔산(HTA) 16:3 (n-3) 올-시스-7,10,13-헥사데카트라이엔산
α-리놀렌산(ALA) 18:3 (n-3) 올-시스-9,12,15-옥타데카트라이엔산
스테아리돈산(SDA) 18:4 (n-3) 올-시스-6,9,12,15-옥타데카테트라엔산
에이코사트라이엔산(ETE) 20:3 (n-3) 올-시스-11,14,17-에이코사트라이엔산
에이코사테트라엔산(ETA) 20:4 (n-3) 올-시스-8,11,14,17-에이코사테트라엔산
에이코사펜타엔산(EPA) 20:5 (n-3) 올-시스-5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산
헨에이코사펜타엔산(HPA) 21:5 (n-3) 올-시스-6,9,12,15,18-헨에이코사펜타엔산
도코사펜타엔산(DPA),
클루파노돈산		 22:5 (n-3) 올-시스-7,10,13,16,19-도코사펜타엔산
도코사헥사엔산(DHA) 22:6 (n-3) 올-시스-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산
테트라코사펜타엔산 24:5 (n-3) 올-시스-9,12,15,18,21-테트라코사펜타엔산
테트라코사헥사엔산(니신산) 24:6 (n-3) 올-시스-6,9,12,15,18,21-테트라코사헥사엔산
본 명세서에서 제공되는 조성물 중 임의의 것은, 합성 원료로부터 또는 천연 오일로부터 분리된 것으로서, "오메가-3 오일"로서 표 1의 오메가-3 산 중 하나 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
표 2는 오메가-3 성분의 공급원으로 사용될 수 있는 식물 종자 오일의 예를 제공한다. 표 2에 제공된 오일 중 하나 이상은 에멀전 제형을 위한 오메가-3 오일 공급원으로서 사용될 수 있다.
일반명 대체명 린네 명칭 % ALA
키위 차이니즈 구스베리 아크티니디아 델리시오사(Actinidia deliciosa) 63
페릴라 시소 페릴라 프루테센스 61
치아 시드 치아 세이지 살비아 히스파니카 58
아마 아마인 리눔 유시타티시뮴 53 내지 59
링곤베리 호자덩굴 바시니움 비티스-이다에아 49
카멜리아 알구슬냉이 카멜리아 사티바 36
퍼슬린 쇠비름 포르툴라카 올레라케아 35
블랙라즈베리 루부스 오키덴탈리스 33
대마 칸나비스 사티바(Cannabis sativa) 19
카놀라 9 내지 11
특정 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 안과용 조성물은 하나 이상의 오메가-3 오일, 피마자유, BHT 및/또는 BHA, 하나 이상의 하이드로겔, 하나 이상의 긴장성 제제, 하나 이상의 계면활성제, 및 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머를 포함하지만, 항균성 방부제를 포함하지 않는다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 안과용 조성물은 아마씨유, 피마자유, BHT 및/또는 BHA, 하나 이상의 하이드로겔, 하나 이상의 긴장성 제제, 하나 이상의 계면활성제, 및 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 아마씨유, 피마자유, BHT, 하나 이상의 하이드로겔, 하나 이상의 긴장성 제제, 하나 이상의 계면활성제, 및 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머를 포함하는 안과용 조성물이 본 명세서에서 제공되되, 상기 조성물은 항균성 방부제를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 아마씨유, 피마자유, BHA, 하나 이상의 하이드로겔, 하나 이상의 긴장성 제제, 하나 이상의 계면활성제, 및 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머를 포함하는 안과용 조성물이 본 명세서에서 제공되되, 상기 조성물은 항균성 방부제를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 아마씨유, 피마자유, BHT, BHA, 하나 이상의 하이드로겔, 하나 이상의 긴장성 제제, 하나 이상의 계면활성제, 및 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머를 포함하는 안과용 조성물이 본 명세서에서 제공되되, 상기 조성물은 항균성 방부제를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 아마씨유; 피마자유; BHT 및/또는 BHA; CMC 또는 이의 염; 하나 이상의 긴장성 제제; 하나 이상의 계면활성제; 및 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머를 포함하는 안과용 조성물이 본 명세서에서 제공되되; 상기 조성물은 항균성 방부제를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 아마씨유; 피마자유; BHT 및/또는 BHA; CMC 또는 이의 염; 카르니틴, 글리세린, 에리스리톨 및 트레할로스로부터 선택되는 하나 이상의 긴장성 제제; 하나 이상의 계면활성제; 및 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머를 포함하는 안과용 조성물이 본 명세서에서 제공되되; 상기 조성물은 항균성 방부제를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 아마씨유; 피마자유; BHT 및/또는 BHA; CMC 또는 이의 염; 카르니틴, 글리세린, 에리스리톨 및 트레할로스로부터 선택되는 하나 이상의 긴장성 제제; 폴리솔베이트 80 및 POE 40 스테아레이트로부터 선택되는 하나 이상의 계면활성제; 및 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머를 포함하는 안과용 조성물이 본 명세서에서 제공되되; 상기 조성물은 항균성 방부제를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 아마씨유; 피마자유; BHT 및/또는 BHA; 나트륨 CMC; 카르니틴, 글리세린, 에리스리톨 및 트레할로스로부터 선택되는 하나 이상의 긴장성 제제; 폴리솔베이트 80 및 POE 40 스테아레이트로부터 선택되는 하나 이상의 계면활성제; 및 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머를 포함하는 안과용 조성물이 본 명세서에서 제공되되; 상기 조성물은 항균성 방부제를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 아마씨유; 피마자유; BHT 및/또는 BHA; 나트륨 CMC; 카르니틴, 글리세린, 에리스리톨 및 트레할로스로부터 선택되는 하나 이상의 긴장성 제제; 폴리솔베이트 80; POE 40 스테아레이트; 및 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머를 포함하는 안과용 조성물이 본 명세서에서 제공되되; 상기 조성물은 항균성 방부제를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 아마씨유; 피마자유; BHT 및/또는 BHA; 나트륨 CMC; 카르니틴; 글리세린; 에리스리톨; 트레할로스; 완충액; 폴리솔베이트 80; POE 40 스테아레이트; 및 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머를 포함하는 안과용 조성물이 본 명세서에서 제공되되; 상기 조성물은 항균성 방부제를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 아마씨유; 피마자유; BHT 및/또는 BHA; 나트륨 CMC; 카르니틴; 글리세린; 에리스리톨; 트레할로스; 붕산; 폴리솔베이트 80; POE 40 스테아레이트; 및 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머를 포함하는 안과용 조성물이 본 명세서에서 제공되되; 상기 조성물은 항균성 방부제를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 아마씨유; 피마자유; BHT; 나트륨 CMC; 카르니틴; 글리세린; 에리스리톨; 트레할로스; 붕산; 폴리솔베이트 80; POE 40 스테아레이트; 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머; 및 물을 포함하는 안과용 조성물이 본 명세서에서 제공되되; 상기 조성물은 항균성 방부제를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 아마씨유; 피마자유; BHT; BHA; 나트륨 CMC; 카르니틴; 글리세린; 에리스리톨; 트레할로스; 붕산; 폴리솔베이트 80; POE 40 스테아레이트; 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머; 및 물을 포함하는 안과용 조성물이 본 명세서에서 제공되되; 상기 조성물은 항균성 방부제를 포함하지 않는다.
용어 "약"이 본 명세서에서 사용될 때, 제공된 값 주위의 적정한 변동 범위를 포함하는 것으로 이해된다. 적정한 변동은 정의된 값의 구체적인 상황 및 기술에 의존하는 것으로 당업자에 의해 이해된다. 일부 실시형태에서, "약"은 제공된 값으로부터 +/- 30% 변동을 포함한다. 일부 실시형태에서, "약"은 제공된 값으로부터 +/- 25% 변동을 포함한다. 일부 실시형태에서, "약"은 제공된 값으로부터 +/- 10% 변동을 포함한다. 일부 실시형태에서, "약"은 제공된 값으로부터 +/- 5% 변동을 포함한다. 일부 실시형태에서, "약"은 제공된 값으로부터 +/- 1% 변동을 포함한다.
일 실시형태에서, 약 0.1% 내지 약 1% w/w 아마씨유; 약 0.1% 내지 약 1% w/w 피마자유; 약 0.001% 내지 약 0.05% w/w BHT; 약 0.001% 내지 약 0.05% w/w BHA; 약 0.25% 내지 약 1% w/w 나트륨 CMC; 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w 카르니틴; 약 0.1% 내지 약 2% w/w 글리세린; 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w 에리스리톨; 약 0.5% 내지 약 3% w/w 트레할로스; 약 0.1% 내지 약 2% w/w 붕산; 약 0.1% 내지 약 2% w/w 폴리솔베이트 80; 약 0.1% 내지 약 2% w/w POE 40 스테아레이트; 약 0.1% 내지 약 1% w/w 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머; 및 물을 포함하는 안과용 조성물이 본 명세서에서 제공되되; 상기 조성물은 항균성 방부제를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 약 0.1% 내지 약 1% w/w 아마씨유; 약 0.1% 내지 약 1% w/w 피마자유; 약 0.001% 내지 약 0.05% w/w BHT; 약 0.25% 내지 약 1% w/w 나트륨 CMC; 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w 카르니틴; 약 0.1% 내지 약 2% w/w 글리세린; 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w 에리스리톨; 약 0.5% 내지 약 3% w/w 트레할로스; 약 0.1% 내지 약 2% w/w 붕산; 약 0.1% 내지 약 2% w/w 폴리솔베이트 80; 약 0.1% 내지 약 2% w/w POE 40 스테아레이트; 약 0.05% 내지 약 1% w/w 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머; 및 물을 포함하는 안과용 조성물이 본 명세서에서 제공되되; 상기 조성물은 항균성 방부제를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w 아마씨유; 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w 피마자유; 약 0.005% 내지 약 0.02% w/w BHT; 약 0.005% 내지 약 0.02% w/w BHA; 약 0.25% 내지 약 1% w/w 나트륨 CMC; 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w 카르니틴; 약 0.5% 내지 약 2% w/w 글리세린; 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w 에리스리톨; 약 1% 내지 약 2% w/w 트레할로스; 약 0.25% 내지 약 1% w/w 붕산; 약 0.25% 내지 약 1% w/w 폴리솔베이트 80; 약 0.1% 내지 약 1% w/w POE 40 스테아레이트; 약 0.05% 내지 약 0.25% w/w 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머; 및 물을 포함하는 안과용 조성물이 본 명세서에서 제공되되; 상기 조성물은 항균성 방부제를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w 아마씨유; 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w 피마자유; 약 0.005% 내지 약 0.02% w/w BHT; 약 0.25% 내지 약 1% w/w 나트륨 CMC; 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w 카르니틴; 약 0.5% 내지 약 2% w/w 글리세린; 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w 에리스리톨; 약 1% 내지 약 2% w/w 트레할로스; 약 0.25% 내지 약 1% w/w 붕산; 약 0.25% 내지 약 1% w/w 폴리솔베이트 80; 약 0.1% 내지 약 1% w/w POE 40 스테아레이트; 약 0.05% 내지 약 0.25% w/w 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머; 및 물을 포함하는 안과용 조성물이 본 명세서에서 제공되되; 상기 조성물은 항균성 방부제를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 약 0.1% 내지 약 0.25% w/w 아마씨유; 약 0.1% 내지 약 0.25% w/w 피마자유; 약 0.005% 내지 약 0.02% w/w BHT; 약 0.005% 내지 약 0.02% w/w BHA; 약 0.25% 내지 약 1% w/w 나트륨 CMC; 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w 카르니틴; 약 0.5% 내지 약 2% w/w 글리세린; 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w 에리스리톨; 약 1% 내지 약 2% w/w 트레할로스; 약 0.25% 내지 약 1% w/w 붕산; 약 0.25% 내지 약 1% w/w 폴리솔베이트 80; 약 0.1% 내지 약 1% w/w POE 40 스테아레이트; 약 0.05% 내지 약 0.25% w/w 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머; 및 물을 포함하는 안과용 조성물이 본 명세서에서 제공되되; 상기 조성물은 항균성 방부제를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 약 0.1% 내지 약 0.25% w/w 아마씨유; 약 0.1% 내지 약 0.25% w/w 피마자유; 약 0.02% w/w BHT; 약 0.25% 내지 약 1% w/w 나트륨 CMC; 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w 카르니틴; 약 0.5% 내지 약 2% w/w 글리세린; 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w 에리스리톨; 약 1% 내지 약 2% w/w 트레할로스; 약 0.25% 내지 약 1% w/w 붕산; 약 0.25% 내지 약 1% w/w 폴리솔베이트 80; 약 0.1% 내지 약 1% w/w POE 40 스테아레이트; 약 0.05% 내지 약 0.25% w/w 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머; 및 물을 포함하는 안과용 조성물이 본 명세서에서 제공되되; 상기 조성물은 항균성 방부제를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 약 0.125% w/w 아마씨유; 약 0.125% w/w 피마자유; 약 0.005% 내지 약 0.02% w/w BHT; 약 0.005% 내지 약 0.02% w/w BHA; 약 0.5% w/w 나트륨 CMC; 약 0.25% w/w 카르니틴; 약 1% w/w 글리세린; 약 0.25% w/w 에리스리톨; 약 1.5% w/w 트레할로스; 약 0.6% w/w 붕산; 약 0.5% w/w 폴리솔베이트 80; 약 0.25% 내지 약 0.5% w/w POE 40 스테아레이트; 약 0.1% w/w 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머; 및 물로 본질적으로 이루어지는 안과용 조성물이 본 명세서에서 제공되되; 상기 조성물은 항균성 방부제를 포함하지 않는다.
일 실시형태에서, 약 0.125% w/w 아마씨유; 약 0.125% w/w 피마자유; 약 0.02% w/w BHT; 약 0.5% w/w 나트륨 CMC; 약 0.25% w/w 카르니틴; 약 1% w/w 글리세린; 약 0.25% w/w 에리스리톨; 약 1.5% w/w 트레할로스; 약 0.6% w/w 붕산; 약 0.5% w/w 폴리솔베이트 80; 약 0.25% 내지 약 0.5% w/w POE 40 스테아레이트; 약 0.1% w/w 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머; 및 물로 본질적으로 이루어지는 안과용 조성물이 본 명세서에서 제공되되; 상기 조성물은 항균성 방부제를 포함하지 않는다.
다른 실시형태에서, 안과용 조성물은 하기 표 3 내지 10에서 제공된 구체적인 예시적 에멀전을 포함하거나, 상기 에멀전으로 본질적으로 이루어지거나, 상기 에멀전으로 이루어진다. 각각의 예에서, 중량 백분율은 근사치일 수 있으며, 이는 각각의 성분이 명시된 중량 백분율 근처로 존재한다는 것을 의미한다(즉, 중량 백분율이 본 명세서에서 "약"으로 정의된 바와 같은 양만큼 변할 수 있다). 다른 실시형태에서, 제공된 중량 백분율은 정확히 제공된 것이다.
오메가-3 지방산의 공급원으로서 아마씨유(아마인유로도 알려짐)를 함유하는 구체적인 조성물이 표 3에 열거되어 있다. 이러한 조성물은 우수한 화학적 및 물리적 안정성을 나타내는 것으로 발견되었다. 양호한 화학적/물리적 안정성을 가지는 다른 조성물이 하기 실시예에서 제공된다.
제형 ID 제형 1 제형 2 제형 3
성분 % w/w % w/w % w/w
글리세린 1 1 1
나트륨 CMC 0.5 0.5 0.5
폴리솔베이트 80 0.5 0.5 0.5
아마씨유 0.125 0.25 0.125
피마자유 0.125 0.25 0.125
POE 40 스테아레이트 0.25 0.5 0.25
BHA ----- 0.02 0.005
BHT 0.02 0.02 0.005
페뮬렌 0.1 0.1 0.1
L-카르니틴 0.25 0.25 0.25
에리스리톨 0.25 0.25 0.25
트레할로스 1.5 1.5 1.5
붕산 0.6 0.6 0.6
물 100까지 적당량 100까지 적당량 100까지 적당량
실시예
하기 비제한적인 실시예는 설명을 목적으로 한다. 각각의 실시예는 본 명세서에서 제공되는 적어도 하나의 실시형태를 나타낸다.
실시예 1: "제형 5"로 지정한 에멀전의 유상 중 BHA 및 BHT의 첨가는 BHA 또는 BHT 어느 것도 함유하지 않은 "제형 4"에 비하여 상기 에멀전 중 오메가-3 오일의 화학적 안정성을 개선시킨다. 도 1을 참조한다. 실온 및 40℃ 둘 다에서 저장된 BHA 및 BHT를 함유하지 않은 에멀전(OmE-B) 중 오메가-3 오일의 분해는 2개월 내에 관찰되지만, BHA 및 BHT를 함유하는 것(OmE-C)은 이 기간 동안 3가지 모든 온도에서 안정적이다. 제형 4 및 제형 5의 조성은 하기 표 4에 제공되어 있다.
성분 (% w/w)
제형 4 제형 5
아마씨유 1.000 1.000
피마자유
폴리솔베이트 80
솔루톨 1.000 1.000
BHA 0.100
BHT 0.100
알파-토코페롤
비타민 E 아세테이트 0.500
캡티솔(SB-CD) 1.000
글리세린 1.000 1.000
페뮬렌 0.100 0.100
붕산 0.600 0.600
물 QS QS
pH 조절 6.4 내지 7.2 6.4 내지 7.2
실시예 2: 유상 중 BHA 및 BHT의 첨가는 에멀전 중 오메가-3 오일에 대한 물리적 안정성을 개선시켰다. 유상 중 BHA/BHT만을 함유하는 제형 6은 3개월에 걸쳐서 모든 저장 조건(5℃, 25℃ 및 40℃)에서 백색의 불투명한 외관을 유지한 반면, α-토코페롤 및 아스코빌 팔미테이트를 함유하는 에멀전에 대해서는 동일 기간에 걸쳐 변색을 보였다(제형 7 및 8). 변색은 오메가-3 지방산의 화학적 분해로 인한 것으로 발견되었다. 나타낸 데이터는 40℃에서 3개월 동안 저장한 샘플에 대한 것이다.
　 % w/w
　 제형 6 제형 7 제형 8
아마씨유 0.5 1 0.5
피마자유 0.5 　 0.5
솔루톨 0.5 1 0.5
POE 40 스테아레이트 0.5 　 0.5
알파-토코페롤 　 0.05 0.05
아스코빌 팔미테이트 　 　 0.1
BHA 0.02 0.02 0.02
BHT 0.02 0.02 0.02
EDTA 0.05 　 　
피루베이트 0.1 　 　
트레할로스 3 　 　
글리세린 0.5 1 1
페뮬렌 0.1 0.1 0.1
붕산 0.6 0.6 0.6
물 적당량 적당량 적당량
pH 조절
(목표 PH =7) 		6.4 내지 7.2 6.4 내지 7.2 6.4 내지 7.2
실시예 3: 알파-토코페롤 및 비타민-E-아세테이트와 같은 유용성 항산화제로서 문헌에 보고된 부형제의 포함은 놀랍게도 에멀전 중 오메가-3 오일의 화학적 안정성을 악화시켰다. 도 2를 참조한다. 오메가-3 오일의 안정성에 대한 피루베이트 또는 EDTA와 같은 수용성 첨가제의 유의한 영향은 관찰되지 않았다. 테스트한 에멀전 각각의 조성은 본 실시예들의 마지막에 있는 표 10에 제공되어 있다.
실시예 4: 제형 조성을 최적화하여 오메가-3 에멀전 조성물에 대한 최대 안정성을 제공하기 위한 성분을 선택하였다. 2가지의 예시적인 선례 제형(제형 1 및 제형 3)의 조성이 하기 표 6에 나타내어져 있다.
테스트 아마씨유(리놀렌산 오일 %)
시점 0 1개월 2개월 3개월
조건 25℃ 25℃ 40℃ 25℃ 40℃ 25℃ 40℃
제형 1 100.2 110.6 109.9 101.41 89.00 99.06 89.86
제형 3 98.0 106.3 108.9 90.17 89.33 102.82 98.42
표 6은 예시적인 제형의 화학적 및 물리적 안정성을 나타낸다. 리놀렌산(오메가-3 성분)의 트라이글리세라이드를 정량화함으로써 LCMS에 의해 아미씨유 분석을 수행하였다. 리놀레산의 트라이글리세라이드의 유의한 분해가 관찰되지 않았으며, 모든 결과는 방법에 대한 분석 오차 이내였다(±10%). 제형 1 및 3은 각각 25℃ 및 40℃에서 5개월 동안 저장 후 변색, 크리밍 또는 오일 분리 없이 백색/반투명 색상을 유지하였다. 표 6을 참조한다.
실시예 5: 제형 1 및 제형 3 각각의 구상체 크기 분석을 실행하여 오메가-3 성분의 안정성을 추가로 평가하였다. 하기 표 7을 참조한다. 3개월 동안의 안정성 모니터링 과정에서 에멀전의 구상체 크기 변화가 관찰되지 않았다. 이러한 결과는 에멀전 제형 1 및 3, 및 BHT 및/또는 BHA를 함유하는 다른 유사한 오메가-3 에멀전의 안정성을 추가로 확인시켜 준다.
구상체 크기(㎛)
시점 0 1개월 2개월 3개월
조건 25℃ 25℃ 40℃ 25℃ 40℃ 25℃ 40℃
제형 1 D10 0.2039 N/A 0.3096 0.2184 0.2174 0.4025 0.1978
D50 0.2744 N/A 0.4344 0.2931 0.2921 0.5579 0.2710
D90 0.3634 N/A 0.5920 0.3851 0.3843 0.7613 0.3656
제형 3 D10 0.2138 0.2293 0.2362 0.2144 0.2455 0.4066 0.2282
D50 0.2877 0.3076 0.3197 0.2890 0.3305 0.5593 0.3056
D90 0.3796 0.4084 0.4240 0.3818 0.4367 0.7537 0.4052
실시예 6: pH 및 삼투압 분석을 실행하여 테스트 제형 중 오메가-3 성분의 안정성을 추가로 평가하였다. 하기 표 8을 참조한다. 테스트 제형은 3개월의 안정성 모니터링 동안 변화를 나타내지 않았으며, 이는 오메가-3 에멀전의 화학적 및 물리적 안정성을 입증한다.
테스트 에멀전의 내약성을 토끼 모델에서 평가하였다. 제형 1 및 3은 내약성이 좋은 것으로 발견되었다. 도 3을 참조한다. 각각은 내약성이 좋았지만, 제형 1은 생체 내에서 가장 낮은 불편함 점수를 나타내었으며, 이는 상기 에멀전이 특히 내약성이 좋은 것을 나타낸다.
테스트 pH
시점 0 1개월 2개월 3개월
조건 25℃ 25℃ 40℃ 25℃ 40℃ 25℃ 40℃
제형 1 7.23 7.25 7.24 7.11 7.14 7.23 7.22
제형 3 7.17 7.13 7.12 7.03 7.04 7.12 7.12
테스트 삼투압( mOsm /kg)
시점 0 1개월 2개월 3개월
조건 25℃ 25℃ 40℃ 25℃ 40℃ 25℃ 40℃
제형 1 305 306 308 319 323 294 298
제형 3 306 306 307 318 324 298 300
제형 번호 8 9 10 11 12 13 14 15
성분(%w/w)
글리세린 1 1 1 1 1 1 1 1
나트륨 CMC 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
아마씨유 0.125 0.125 0.25 0.125 0.125 0.125 0.125 0.125
피마자유 0.125 0.125 0.25 0.125 0.125 0.125 0.125 0.125
솔루톨 　 --- 　 --- 　 --- 0.25 　 --- 　 --- 　 --- 　 ---
POE 40 스테아레이트 　 --- 0.25 0.5 0.25 0.25 0.25 0.25 ---
폴리솔베이트 80 0.5 0.5 0.5 　 --- 0.5 0.5 0.25 0.5
BHA 0.02 0.02 0.02 0.02 　 --- 0.005 0.02 0.02
BHT 0.02 0.02 0.02 0.02 0.02 0.005 0.02 0.02
페뮬렌 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
L-카르니틴 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25
에리스리톨 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.25 0.5 0.5
트레할로스 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 --- ---
붕산 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6
물 적당량 적당량 적당량 적당량 적당량 적당량 적당량 적당량
[표 10a]
Figure pct00001
[표 10b]
Figure pct00002
치료 방법
각결막염 또는 안구건조증의 진단, 치료, 또는 예방을 위한 방법이 본 명세서에서 제공된다. 본 명세서에 기재된 진단, 치료, 또는 예방의 방법은 본 명세서에서 제공되는 조성물을 안구 또는 안구 주위 조직에 직접적으로 국소 적용함으로써 실행될 수 있다.
눈물막의 이상은 수성 눈물 생성에서 절대적 또는 부분적인 결핍을 포함하며, 이는 건성각결막염 또는 KCS로 알려져 있다. 건성각결막염은 전형적으로 부적절한 눈물 생성에 의해 야기된다. 수성 눈물층에 병이 생기면 수성 눈물 결핍 또는 눈물 분비 저하를 초래한다. 눈물샘은 전체 결막 및 각막이 완전한 층으로 덮여있도록 하기 위한 충분한 눈물을 생성하지 않는다. 이는 보통 그외에는 건강한 사람에서 일어난다. 나이가 드는 것은 눈물을 흘리는 것의 감소와 연관되어 있다. 이는 폐경기 여성에서 발견되는 가장 흔한 유형이다. 원인에는 특발성, 선천적 무누증, 각막건조증, 눈물샘의 풍화, 및 탈감각 신경을 포함한다. 드물게, 이는 류마티스 관절염, 베게너 육아종증, 및 전신 홍반 루푸스를 포함하여, 콜라겐혈관병의 증상일 수 있다.
비교적 가벼운 경우, 건성각결막염의 주요 증상은 이물감 또는 경미한 긁힘이다. 이는 진행하여 환자에게 쇠약해질 수 있는 끊임없는 극심한 작열감 또는 자극감이 될 수 있다. 더 심한 형태는, 각막 표면에 부착된 다수의 가닥 또는 필라멘트가 나타나는 것을 특징으로 하는 고통스러운 상태인 실모양각막염의 발전으로 진행할 수 있다. 증거는 이러한 필라멘트가 정상적인 각막 상피 세포의 연속성에서의 절단을 나타내는 것을 시사한다. 눈꺼풀 움직임에 의해 형성되는 전단력이 이러한 필라멘트를 끌어당겨 통증을 야기한다. 건성각결막염의 이러한 단계의 관리는 매우 어렵다.
건성각결막염의 빈번한 합병증은 2차 감염이다. 짐작건대 건성각결막염을 앓고 있는 환자의 수성 눈물에서 항균성 리소자임의 농도 감소에 기인하여, 안구의 정상적인 방어 기작에 있어서 몇 가지 고장이 발생하는 것으로 보인다.
건성각결막염은 임의의 다른 명백한 시스템 이상이 없을 때 발생할 수 있지만, 전신 질환과 건성각결막염의 빈번한 연관성이 있다. 건성각결막염은 쇼그렌 증후군으로 알려진 더 광범위한 전신 침습의 일부로서 일어날 수 있다. 이는 전형적으로 건성안, 구강건조증 및 관절염으로 이루어진다. 쇼그렌 증후군 및 쇼그렌 증후군과 연관된 자가 면역 질환은 또한 수성 눈물 결핍과 연관되는 병태이다. 아이소트레티노인, 진정제, 이뇨제, 삼환계항우울제, 혈압강하제, 경구 피임약, 항히스타민제, 비충혈 제거제, 베타-차단제, 페노티아진, 아트로핀, 진통성 아편제(예컨대, 모르핀)과 같은 약물은 이러한 병태를 야기하거나 악화시킬 수 있다. 유육종증 또는 종양에 의한 눈물샘의 침윤, 또는 눈물샘의 방사선조사후 섬유증은 또한 이러한 병태를 야기할 수 있다. 조직학적으로, (쇼그렌 증후군의 일부로서 또는 별개로) 건성각결막염에 있어서, 눈물샘에서 보이는 초기 변화는 샘조직의 변성과 연관된 국소성 림프구 및 혈장 세포 침윤의 변화이다. 이러한 변화는 다른 조직에서 자가 면역 질환으로 보이는 것들과 유사하여, 건성각결막염은 자가 면역 기반을 가지고 있다는 추측을 일으킨다.
건성각결막염은 또한 눈물의 빠른 증발 또는 조기 파괴를 일으키는 비정상적인 눈물 조성에 의해 야기될 수 있다. 빠른 증발에 의해 야기되는 경우, 증발성 안구건조증이라 불린다. 이 병태에서, 눈물샘은 충분한 양의 눈물을 생성하지만, 눈물의 증발 속도가 너무 빠르다. 눈물에서 수분이 손실되어 눈물이 너무 "짜거나" 또는 고장성이 되게 한다. 결과적으로, 특정 활동 동안 또는 특정 환경에서 결막 또는 각막 전체는 완전한 층의 눈물로 덮힌 상태를 유지하지 못한다.
일반적으로, 눈물 생성이 나이가 들면서 감소하는 경향이 있기 때문에 건성안 증상은 노화에 의해 야기될 수 있다. 건성안은 또한 안구에의 상처, 화상, 당뇨병에 의해, 또는 아데노바이러스에 의해 야기될 수 있다. 건성안은 또한 콘택트 렌즈의 사용에 의해 또는 안과 외과 수술에 의해 야기될 수 있다.
그러므로, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 안과용 조성물을 사용하여, 치료제를 이용하거나 또는 치료제를 이용하지 않으면서, 상기 인자 또는 다른 인자 중 임의의 하나 이상에 의해 야기된 바와 같은, 인간 또는 다른 포유동물에서 건성각결막염 또는 안구건조증의 치료를 위한 방법이 본 명세서에서 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 안과용 조성물의 국소 도포에 의해, 치료제를 이용하거나 또는 치료제를 이용하지 않으면서, 상기 인자 또는 다른 인자 중 임의의 하나 이상에 의해 야기된 바와 같은, 인간 또는 다른 포유동물에서 건성각결막염 또는 안구건조증의 치료를 위한 방법에 본 명세서에서 제공된다.
본 명세서에서 제공되는 바와 같이, 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료"는 임상 결과를 포함하여 유익한 또는 요망하는 결과를 얻기 위한 접근법(예를 들어, 수술 또는 요법)을 말한다. 질환, 장애 또는 병태를 "치료하는 것"은, 질환, 장애 또는 병태를 치료하지 않는 것에 비하여, 질환, 장애 또는 병태의 정도, 바람직하지 않은 임상적 징후, 또는 둘 다가 감소되고/감소되거나 진행 시간 경과가 느려지는 것(즉, 시간이 길어짐)을 의미한다. 본 명세서에 개시된 방법을 위하여, 유익한 또는 요망하는 임상 결과는, 검출가능하던 검출가능하지 않든, 하나 이상의 증상(예를 들어, 안구건조증의 증상)의 경감 또는 개선, 장애 정도의 감소, 장애의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 장애 진행의 지연 또는 감속, 장애의 개선 또는 완화, 및 관해(부분 관해이든 완전 관해이든)를 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 제공되는 바와 같이, 본 명세서에 개시된 조성물 및 방법과 관련하여 용어 "유효량", "치료학적 유효량" 등은 통상적인 의미에서 요망되는 결과를 가져오는 데 충분한 양을 말한다. 따라서, 치료에서 이용되는 치료학적 유효량은 질환, 장애 또는 병태의 정도, 바람직하지 않은 임상적 징후, 또는 둘 다를 감소시키기에 충분한 양이다.
라식(LASIK; laser in situ keratomileusis, 레이저 각막절삭 가공성형술) 및 다른 시력 교정 수술은 안구의 표면을 관통한 후 건성안을 야기하고 각막 신경 민감도를 감소시킬 수 있다. 일부 경우에서, 그 다음 안구는 윤활에 대한 필요성과 부적절한 눈물 생성 결과를 감지하지 못한다. 그러므로, 안과 수술로 일어나기 쉬운 또는 안과 수술에 의해 유발되는 건성안을 치료하는 방법이 본 명세서에서 제공된다. 안과 수술은 라식, 스마일(SMILE; small incision lenticule extraction, 최소 절개 각막실질 추출) 수술, 및 백내장 수술을 포함하지만, 이들로 한정되는 것은 아니다. 문헌[Ocul . Surf., 8: 135-145 (2010)]; [Ophthamology, 107: 2131-2135 (2000)]을 참조한다.
일 실시형태에서, 상기 치료 방법은 라식 후 눈물 기능장애의 증상을 개선한다. 다른 실시형태에서, 상기 치료 방법은 백내장 수술 후 눈물 기능장애의 증상을 개선한다. 다른 실시형태에서, 상기 치료 방법은 스마일 수술 후 눈물 기능장애의 증상을 개선한다.
(특히 하기 청구범위와 관련하여) 본 명세서에서 사용되는 단수 용어 및 유사한 지시 대상은, 본 명세서에 달리 표시되어 있지 않거나 문맥에 의해 명백하게 반대되지 않는다면, 단수 및 복수 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 본 명세서에 기재된 모든 방법은 본 명세서에 달리 표시되어 있지 않거나 달리 문맥에 의해 명백하게 반대되지 않는다면, 임의의 적합한 순서로 실행될 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 언어(예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 보다 명확하게 하기 위한 것으로 의도되며, 어떠한 청구항의 범주에 대하여 제한을 두는 것이 아니다. 본 명세서에서 어떠한 언어도 본 발명의 실시에 필수적인 청구되지 않은 임의의 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 명세서에 개시된 대안적인 요소 또는 실시형태의 그룹화는 제한으로 해석되어서는 안 된다. 각각의 그룹 구성원은 개별적으로 또는 본 명세서에서 발견된 그룹의 다른 구성원 또는 다른 요소와의 임의의 조합으로 언급되거나 청구될 수 있다. 그룹의 하나 이상의 구성원이 편의성 및/또는 특허성의 이유로 그룹에 포함되거나 그룹에서 삭제될 수 있다. 임의의 이와 같은 포함 또는 삭제가 있는 경우, 명세서는 변형된 그룹을 포함하여, 첨부된 청구항에서 사용되는 모든 마퀴쉬 그룹의 기재된 설명을 이행하는 것으로 간주된다.
마지막으로, 본 명세서에 개시된 실시형태는 청구범위의 원리를 설명하는 것으로 이해되어야 한다. 이용될 수 있는 다른 변형은 청구범위의 범주 내에 있다. 그러므로, 예로서, 대안적인 실시형태가 본 명세서의 교시에 따라서 이용될 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다. 따라서, 청구범위는 나타내고 기재된 바와 같이 실시형태로 정확하게 한정되는 것은 아니다.

Claims (25)

  1. 안과용 조성물로서, 하나 이상의 오메가 3 오일; BHT 및/또는 BHA; 하나 이상의 하이드로겔; 하나 이상의 긴장성 제제; 하나 이상의 계면활성제; 및 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머를 포함하되; 그리고
    상기 안과용 조성물은 항균성 방부제를 포함하지 않는, 안과용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 BHA를 포함하지 않는, 안과용 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 오메가-3 오일은 아마씨유, 치아 오일, 키위 오일, 페릴라 오일, 링곤베리 오일, 카멜리아 오일, 퍼슬린 오일, 블랙라즈베리 오일, 대구 간 오일, 연어 오일, 멸치 오일 및 참치 오일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 안과용 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 오메가-3 오일은 아마씨유인, 안과용 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 아마씨유는 약 0.1% 또는 약 1% w/w의 농도로 존재하는, 안과용 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 피마자유를 추가로 포함하는, 안과용 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 피마자유는 약 0.1% 또는 약 1% w/w의 농도로 존재하는, 안과용 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하이드로겔은 카복시메틸 셀룰로스 또는 이의 염인, 안과용 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 긴장성 제제는 카르니틴, 글리세린, 에리스리톨 및 트레할로스로부터 선택되는, 안과용 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안과용 조성물은 카르니틴, 글리세린, 에리스리톨 및 트레할로스를 포함하는, 안과용 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 계면활성제는 폴리솔베이트 80, POE 40 스테아레이트, 및 폴리에틸렌 글리콜 (15)-하이드록시스테아레이트로부터 선택되는, 안과용 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리솔베이트 80인, 안과용 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 계면활성제는 POE 40 스테아레이트인, 안과용 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리솔베이트 80 및 POE 40 스테아레이트인, 안과용 조성물.
  15. 제11항에 있어서, 상기 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜 (15)-하이드록시스테아레이트 및 POE 40 스테아레이트인, 안과용 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안과용 조성물은 완충액을 추가로 포함하는, 안과용 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 완충액은 붕산인, 안과용 조성물.
  18. 안과용 조성물로서, 약 0.1% 내지 약 1% w/w 아마씨유; 약 0.1% 내지 약 1% w/w 피마자유; 약 0.001% 내지 약 0.05% w/w BHT; 약 0.25% 내지 약 1% w/w 나트륨 CMC; 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w 카르니틴; 약 0.1% 내지 약 2% w/w 글리세린; 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w 에리스리톨; 약 0.5% 내지 약 3% w/w 트레할로스; 약 0.1% 내지 약 2% w/w 붕산; 약 0.1% 내지 약 2% w/w 폴리솔베이트 80; 약 0.1% 내지 약 2% w/w POE 40 스테아레이트; 약 0.05% 내지 약 1% w/w 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머; 및 물을 포함하되; 그리고 상기 조성물은 항균성 방부제를 포함하지 않는, 안과용 조성물.
  19. 제13항에 있어서, 상기 조성물은 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w 아마씨유; 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w 피마자유; 약 0.005% 내지 약 0.02% w/w BHT; 약 0.25% 내지 약 1% w/w 나트륨 CMC; 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w 카르니틴; 약 0.5% 내지 약 2% w/w 글리세린; 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w 에리스리톨; 약 1% 내지 약 2% w/w 트레할로스; 약 0.25% 내지 약 1% w/w 붕산; 약 0.25% 내지 약 1% w/w 폴리솔베이트 80; 약 0.1% 내지 약 1% w/w POE 40 스테아레이트; 및 약 0.05% 내지 약 0.25% w/w 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머를 포함하는, 안과용 조성물.
  20. 제13항에 있어서, 상기 조성물은 약 0.1% 내지 약 0.25% w/w 아마씨유; 약 0.1% 내지 약 0.25% w/w 피마자유; 약 0.02% w/w BHT; 약 0.25% 내지 약 1% w/w 나트륨 CMC; 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w 카르니틴; 약 0.5% 내지 약 2% w/w 글리세린; 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w 에리스리톨; 약 1% 내지 약 2% w/w 트레할로스; 약 0.25% 내지 약 1% w/w 붕산; 약 0.25% 내지 약 1% w/w 폴리솔베이트 80; 약 0.1% 내지 약 1% w/w POE 40 스테아레이트; 및 약 0.05% 내지 약 0.25% w/w 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머를 포함하는, 안과용 조성물.
  21. 약 0.1% 내지 약 1% w/w 아마씨유; 약 0.1% 내지 약 1% w/w 피마자유; 약 0.001% 내지 약 0.05% w/w BHT; 약 0.001% 내지 약 0.05% w/w BHA; 약 0.25% 내지 약 1% w/w 나트륨 CMC; 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w 카르니틴; 약 0.1% 내지 약 2% w/w 글리세린; 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w 에리스리톨; 약 0.5% 내지 약 3% w/w 트레할로스; 약 0.1% 내지 약 2% w/w 붕산; 약 0.1% 내지 약 2% w/w 폴리솔베이트 80; 약 0.1% 내지 약 2% w/w POE 40 스테아레이트; 약 0.1% 내지 약 1% w/w 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머; 및 물을 포함하는 안과용 조성물이되; 상기 조성물은 항균성 방부제를 포함하지 않는, 안과용 조성물.
  22. 제16항에 있어서, 상기 조성물은 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w 아마씨유; 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w 피마자유; 약 0.005% 내지 약 0.02% w/w BHT; 약 0.005% 내지 약 0.02% w/w BHA; 약 0.25% 내지 약 1% w/w 나트륨 CMC; 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w 카르니틴; 약 0.5% 내지 약 2% w/w 글리세린; 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w 에리스리톨; 약 1% 내지 약 2% w/w 트레할로스; 약 0.25% 내지 약 1% w/w 붕산; 약 0.25% 내지 약 1% w/w 폴리솔베이트 80; 약 0.1% 내지 약 1% w/w POE 40 스테아레이트; 및 약 0.05% 내지 약 0.25% w/w 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머를 포함하는, 안과용 조성물.
  23. 제16항에 있어서, 상기 조성물은 약 0.1% 내지 약 0.25% w/w 아마씨유; 약 0.1% 내지 약 0.25% w/w 피마자유; 약 0.005% 내지 약 0.02% w/w BHT; 약 0.005% 내지 약 0.02% w/w BHA; 약 0.25% 내지 약 1% w/w 나트륨 CMC; 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w 카르니틴; 약 0.5% 내지 약 2% w/w 글리세린; 약 0.1% 내지 약 0.5% w/w 에리스리톨; 약 1% 내지 약 2% w/w 트레할로스; 약 0.25% 내지 약 1% w/w 붕산; 약 0.25% 내지 약 1% w/w 폴리솔베이트 80; 약 0.1% 내지 약 1% w/w POE 40 스테아레이트; 및 약 0.05% 내지 약 0.25% w/w 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 크로스폴리머를 포함하는, 안과용 조성물.
  24. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 안과용 조성물의 유효량을 상기 인간 또는 다른 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 인간 또는 다른 포유동물에서 건성각결막염 또는 안구건조증을 치료하는 방법.
  25. 제19항에 있어서, 상기 안과용 조성물의 양은 건성각결막염 또는 안구건조증 중 하나 이상의 증상을 감소시키는 데 효과적인, 인간 또는 다른 포유동물에서 건성각결막염 또는 안구건조증을 치료하는 방법.
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