WO2021261930A1 - 디쿠아포솔을 포함하는 점안 조성물 - Google Patents

디쿠아포솔을 포함하는 점안 조성물 Download PDF

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WO2021261930A1
WO2021261930A1 PCT/KR2021/007922 KR2021007922W WO2021261930A1 WO 2021261930 A1 WO2021261930 A1 WO 2021261930A1 KR 2021007922 W KR2021007922 W KR 2021007922W WO 2021261930 A1 WO2021261930 A1 WO 2021261930A1
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WO
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composition
diquafosol
polysorbate
eye drop
ophthalmic composition
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PCT/KR2021/007922
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이준엽
류상록
한병현
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주식회사태준제약
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Definitions

  • the present invention relates to an ophthalmic composition comprising diquafosol, and specifically to an ophthalmic composition comprising diquafosol, polysorbate and dexpanthenol.
  • Diquafosol is a P2Y 2 purine receptor agonist and is used in the treatment of dry eyes.
  • Diquas® is commercially available.
  • the eye drop is an eye drop administered 6 times a day containing diquafosol sodium at a concentration of 3 w/v%, and there is a disadvantage that the patient needs to administer the drug several times because of the large number of administration.
  • eye drops have disadvantages such as short residence time in the eye and low drug delivery rate due to their characteristics.
  • diquafosol it is important to effectively disperse in the water and mucus layers of the tear layer. It has low permeability to the lipid layer, so the absorption rate and durability are low. Therefore, it is necessary to develop a new eye drop that increases the drug delivery rate by increasing the permeability of the drug into the lipid layer.
  • the present invention provides an ophthalmic composition comprising diquafosol, polysorbate and dexpanthenol.
  • the present inventors completed the present invention by confirming that a composition containing diquafosol, polysorbate and dexpanthenol can improve the permeability of diquafosol as a result of earnest efforts to develop new eye drops with improved drug permeability. did
  • the present invention provides an ophthalmic composition
  • the eye drop composition may improve the permeability of daquafosol and exhibit a continuous dry eye treatment effect, thereby improving patient convenience.
  • Diquafosol (Diquafosol) refers to a compound represented by the following Chemical Formula 1, and is generally usefully used for the treatment of dry eye syndrome.
  • composition of the present invention includes diquafosol or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and specifically may include diquafosol sodium, but is not limited thereto.
  • diquafosol may refer to all of the compound represented by Formula 1 as well as pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the diquafosol or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be contained in the eye drop composition in a therapeutically effective amount for the prevention, improvement or treatment of dry eye syndrome.
  • diquafosol or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be included in an amount of 0.1 w/v% to 18 w/v% of the total eye drop composition, and more specifically, 2 w/v% to 18 w/v% , 1 w/v% to 10 w/v%, 4 w/v% to 10 w/v%, 4.5 w/v% to 10 w/v%, 3 w/v% to 6 w/v%, or In a content of 5 w/v% to 10 w/v%, more specifically, it may be included in a content of 4.5 w/v% to 5 w/v% or 5 w/v%, but is not limited thereto.
  • the diquafosol is 0.1 w/v% or more, 1 w/v% or more, 2 w/v% or more, 3 w/v% or more, more specifically 4 w/v% or more, more specifically, of the total eye drop composition As may be included in an amount of 4.5 w/v% or more or 5 w/v% or more.
  • the diquafosol may be included in an amount of 18 w/v% or less, 10 w/v% or less, or 6 w/v% or less of the total ophthalmic composition.
  • composition of the present invention can be usefully used for prevention, improvement or treatment of dry eye syndrome or related symptoms (eg, keratoconjunctival epithelial disorder), etc. .
  • dry eye syndrome or related symptoms eg, keratoconjunctival epithelial disorder
  • MMD obstructive meibomian gland dysfunction
  • the dry eye syndrome or symptoms related thereto may include symptoms such as dry eyes, eye discomfort, eye fatigue, dullness, and eye pain.
  • the eye drop composition of the present invention may be used for treating dry eye syndrome.
  • composition of the present invention comprises polysorbate.
  • the polysorbate may specifically be at least one selected from the group consisting of polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60 and polysorbate 80, and more specifically, polysorbate 20 or polysorbate It may be 80, but is not limited thereto.
  • the polysorbate may be included in an amount of 0.01 w/v% to 5 w/v% of the total ophthalmic composition, specifically 0.01 w/v% to 1 w/v%, 0.1 w/v% to 1 w/v% It may be included in a content of v%, 0.1 w/v% to 0.5 w/v%, or 0.2 w/v% to 0.3 w/v%, more specifically 0.2 w/v%, but is limited thereto no.
  • the polysorbate may be included in an amount of 0.01 w/v% or more, 0.1 w/v% or more, 0.2 w/v% or more, 0.3 w/v% or more of the total eye drop composition.
  • the polysorbate may be included in an amount of 5 w/v% or less, 1 w/v% or less, 0.5 w/v% or less, 0.3 w/v% or less, or 0.2 w/v% or less of the total ophthalmic composition.
  • Polysorbate may be included in the above content range to relieve irritation during instillation.
  • composition of the present invention comprises dexpantenol.
  • the dexpanthenol may be included in an amount of 0.001 w/v% to 1 w/v% of the total ophthalmic composition, specifically 0.001 w/v% to 0.1 w/v%, 0.001 w/v% to 0.05 w/v %, or in a content of 0.001 w/v% to 0.01 w/v%, more specifically, in a content of 0.01 w/v%, but is not limited thereto.
  • the dexpanthenol may be included in an amount of 0.001 w/v% or more and 0.01 w/v% or more of the total ophthalmic composition.
  • the dexpanthenol may be included in an amount of 1 w/v% or less, 0.1 w/v% or less, 0.05 w/v% or less, or 0.01 w/v% or less of the total ophthalmic composition.
  • composition of the present invention may further include at least one selected from the group consisting of polyvinyl alcohol (PVA), povidone (PVP) and polyethylene glycol (PEG).
  • PVA polyvinyl alcohol
  • PVP povidone
  • PEG polyethylene glycol
  • the components may be included for the viscosity of the composition, the stability of the composition, and the effect of delaying the release of the active ingredient.
  • the polyvinyl alcohol may be included in an amount of 0.01 w/v% to 1.8 w/v% of the total eye drop composition, specifically 0.03 w/v% to 1.4 w/v%, or 0.03 w/v% to 0.28 w As a content of /v%, more specifically, it may be included in a content of 0.1 w/v%, but is not limited thereto.
  • the povidone may be included in an amount of 0.01 w/v% to 4 w/v% of the total eye drop composition, specifically 0.01 w/v% to 1.8 w/v%, 0.04 w/v% to 0.6 w/v% Alternatively, it may be included in a content of 0.04 w/v% to 0.12 w/v%, more specifically, in a content of 0.12 w/v%, but is not limited thereto.
  • the polyethylene glycol may be included in an amount of 0.01 w/v% to 2 w/v% of the total eye drop composition, specifically 0.1 w/v% to 2 w/v%, or 1 w/v% to 2 w/v% As a content of v%, more specifically, it may be included in a content of 1 w/v%, but is not limited thereto.
  • composition of the present invention may further comprise Xanthan Gum.
  • the xanthan gum may be specifically included in an amount of 0.15 w/v% to 0.6 w/v% of the total ophthalmic composition, more specifically 0.2 w/v% to 0.4 w/v%, 0.2 w/v% to 0.25 w /v%, or in a content of 0.22 w/v% to 0.25 w/v%, more specifically, may be included in a content of 0.225 w/v% to 0.24 w/v%, but is not limited thereto.
  • composition of the present invention may further include an additive.
  • composition of the present invention may further include one or more additives selected from a pH adjusting agent, a buffering agent, a tonicity agent, a viscosity adjusting agent, a solubilizing agent, a stabilizer, and a preservative.
  • additives selected from a pH adjusting agent, a buffering agent, a tonicity agent, a viscosity adjusting agent, a solubilizing agent, a stabilizer, and a preservative.
  • pH adjusting agent sodium hydroxide, hydrochloric acid, etc. may be used, and a necessary amount may be added by a method known to those skilled in the art to obtain an appropriate pH.
  • the buffer includes acetic acid and/or salts thereof, citric acid and/or salts thereof, phosphoric acid and/or salts thereof (eg sodium hydrogen phosphate and/or hydrates thereof, sodium dihydrogen phosphate and/or hydrates thereof), boric acid And/or salts thereof may be used, and specifically, phosphate, citric acid and/or salts thereof, or mixtures thereof may be used, but the present invention is not limited thereto.
  • glycerol glycerol, mannitol, sorbitol, sodium chloride, potassium chloride, boric acid, and the like may be used.
  • alginic acid or a salt thereof, carbomer, bentonite, hydroxypropyl methyl cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, etc. may be used, and in order to obtain an appropriate viscosity, a required amount may be added by a method known to those skilled in the art.
  • the solubilizing agents include benzoalkonium chloride, sodium lauryl sulfate, sorbitan monopalmitate, nonoxynol 10, oxynol 9, tyloxapol, poloxamers, diethylene glycol monoethyl ether, polyethylene glycols, polyoxyl 15 hydrogenated stearic acid and the like can be used.
  • the stabilizer includes sodium edetate, aminocaproic acid, carnitine, vitamin E and/or derivatives (eg tocopherol acetate, etc.), sorbitol, ascorbic acid, hydroxypropyl methylcellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, poloxamer, poly Propylene glycol, guar gum, carbomer, alginic acid and salts, gellan gum, carrageenan, chitosan and the like can be used.
  • the preservative includes quaternary ammonium compounds including benzalkonium chloride, benzethonium chloride, cetalkonium chloride, polyquaternium-1 (eg, polyquad) and the like; guanidine-based compounds including PHMB and chlorhexidine; chlorobutanol; mercury preservatives including thimerosal, phenylmercury acetate and phenylmercury nitrate; And a stabilized oxychloro complex (eg, furite), an oxidizing preservative including an alkyl para-hydroxy acid (eg, methyl para-hydroxy acid (PM), etc. may be used.
  • quaternary ammonium compounds including benzalkonium chloride, benzethonium chloride, cetalkonium chloride, polyquaternium-1 (eg, polyquad) and the like
  • guanidine-based compounds including PHMB and chlorhexidine
  • chlorobutanol mercury preservatives including thimeros
  • composition of the present invention can reduce the number of administration by improving the permeability of diquafosol.
  • composition of the present invention can improve transmittance while maintaining excellent eye drop.
  • composition of the present invention may be administered up to 4 times a day, specifically 3 times a day or less, 2 times a day or less, more specifically 2 to 4 times a day, even more specifically 3 times a day It may be administered in a circuit, but is not limited thereto.
  • composition of the present invention improves the transmittance of diquafosol ( FIGS. 1 to 3 ).
  • single administration may mean one instillation.
  • composition of the present invention can increase medication compliance by reducing the number of administration.
  • composition of the present invention exhibits physical and chemical properties (eg, viscosity, pH, osmotic pressure, etc.) suitable for application to eye tissue.
  • the viscosity of the composition of the present invention may be 1 mPa ⁇ s to 450 mPa ⁇ s when measured using a single cylindrical rotational viscometer and a spindle S61, and specifically, 10 mPa ⁇ s to 450 mPa ⁇ s, 20 mPa ⁇ s to 450 mPa ⁇ s, 10 mPa ⁇ s to 200 mPa ⁇ s, more specifically 20 mPa ⁇ s to 70 mPa ⁇ s, but is not limited thereto.
  • the pH of the composition of the present invention may be 5 to 9, specifically 6 to 8, but is not limited thereto.
  • the osmotic pressure of the composition of the present invention may be 250 mOsmol/kg to 500 mOsmol/kg, specifically, 270 mOsmol/kg to 330 mOsmol/kg, but is not limited thereto.
  • composition of the present invention is specially formulated for topical application, and may be administered topically by formulations such as solutions, emulsions, suspensions, gels, or ointments.
  • the present invention provides a method for preventing or treating dry eye, comprising administering the above-described eye drop composition to a subject.
  • the present invention provides a method for preventing or treating dry eye, comprising administering to a subject an eye drop composition comprising diquafosol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, polysorbate and dexpanthenol.
  • the present invention also provides the use of the above-mentioned eye drop composition for the preparation of a medicament for the prevention or treatment of dry eye syndrome.
  • the present invention provides the use of an ophthalmic composition comprising diquafosol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, polysorbate and dexpanthenol for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of dry eye syndrome.
  • the present invention also provides the use of the above-mentioned eye drop composition for the prevention or treatment of dry eye syndrome.
  • the present invention provides the use of an ophthalmic composition comprising diquafosol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, polysorbate and dexpanthenol for the prevention or treatment of dry eye syndrome.
  • the "individual” may refer to all animals, including humans, who have been diagnosed with dry eye syndrome or are likely to be diagnosed with dry eye syndrome.
  • the animal may be a mammal, such as a cow, a horse, a sheep, a pig, a goat, a camel, an antelope, a dog, or a cat, in need of treatment for symptoms similar to those of a human as well as humans, but is not limited thereto.
  • the "administration" means introducing the eye drop composition of the present invention to a patient by any suitable method, and the route of administration of the present invention may be topical administration to the eye due to the nature of the composition as an eye drop.
  • the method for treating dry eye syndrome of the present invention includes administering the eye drop composition of the present invention in a therapeutically effective amount.
  • the composition of the present invention can be administered in a pharmaceutically effective amount.
  • the pharmaceutically effective amount means an amount sufficient to treat a disease with a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment and not to cause side effects, and the effective dose level is determined by the patient's health condition, disease type, severity, The activity of the drug, the sensitivity to the drug, the administration method, administration time, administration route and excretion rate, treatment period, factors including drugs used in combination or concurrently, and other factors well known in the medical field may be determined according to factors. Specifically, according to the judgment of the doctor or pharmacist, it may be administered in divided doses from once to several times a day at regular time intervals, and 0.01 ml to 0.1 ml may be administered per one administration, but is not limited thereto.
  • composition of the present invention has excellent eye drop, improves the permeability of diquafosol, exhibits a lasting effect, and improves medication compliance, so it can be usefully used for prevention or treatment of dry eye syndrome or related symptoms.
  • Example 1 is a graph showing the transmittance of diquafosol of Example 1, Example 2 and Comparative Example 1.
  • Example 2 is a graph showing the transmittance of diquafosol of Example 3 and Comparative Example 1.
  • Example 3 is a graph showing the transmittance of diquafosol of Example 4 and Comparative Example 2.
  • a composition was prepared according to the components and contents of Table 1 below. Diquafosol sodium, polysorbate 20 (Example 1 only), polysorbate 80 (Example 2 only), dexpanthenol (Examples 1 and 20 only), buffer, and sodium chloride were dissolved in sterile purified water, and then 0.2 The composition was prepared by filtration through a ⁇ m membrane filter. The pH of the prepared solution is about 7.2 ⁇ 0.2, and the osmotic pressure is 300 ⁇ 30 mOsmol/kg.
  • Examples 1, 2 and Comparative Example 1 were put in a semi-permeable membrane (Float A lyzer) and put into an eluator (SOTAXTM) containing a STF (Simulated Tear Fluid) solution to measure the release amount of the active ingredient using a liquid chromatogram. was used for evaluation.
  • SOTAXTM eluator
  • STF Simulated Tear Fluid
  • a composition was prepared according to the components and contents of Table 2 below. Diquafosol sodium, polysorbate 80 (Example 3 only), dexpanthenol (Example 3 only), buffer, and sodium chloride were dissolved in sterile purified water, and then filtered through a 0.2 ⁇ m membrane filter to prepare a composition.
  • the pH of the prepared solution is about 7.2 ⁇ 0.2, and the osmotic pressure is 300 ⁇ 30 mOsmol/kg.
  • Example 3 As shown in FIG. 2 , it can be seen that the transmittance of diquafosol was high in Example 3 containing polysorbate and dexpanthenol.
  • a composition was prepared according to the components and contents of Table 3 below. Specifically, polyvinyl alcohol, xanthan gum, and povidone were hydrated in sterile purified water at a high temperature (eg, 60 to 70 ° C. or higher), polyethylene glycol was dissolved, and then a solution was prepared by high-temperature and high-pressure sterilization. Dissolve diquafosol sodium, polysorbate 20 (Example 4 only), dexpanthenol (Example 4 only), buffer, and tonicity agent in sterile purified water, then filter through a 0.2 ⁇ m membrane filter, and mix with the solution prepared above to prepare a composition. The pH of the prepared solution is about 7.2 ⁇ 0.2.
  • Example 4 and Comparative Example 2 were put in a semi-permeable membrane (Float A lyzer) and put into an eluator (SOTAXTM) containing a STF (Simulated Tear Fluid) solution, and the release amount of the active ingredient over time was measured using a liquid chromatogram and evaluated.
  • SOTAXTM semi-permeable membrane
  • STF Simulated Tear Fluid
  • Example 4 exhibited excellent diquafosol transmittance.
  • composition of the present invention has improved diquafosol transmittance.

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Abstract

본 발명은 디쿠아포솔을 포함하는 점안 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 디쿠아포솔, 폴리소르베이트 및 덱스판테놀을 포함하는 점안 조성물에 관한 것이다.

Description

디쿠아포솔을 포함하는 점안 조성물
본 발명은 디쿠아포솔을 포함하는 점안 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 디쿠아포솔, 폴리소르베이트 및 덱스판테놀을 포함하는 점안 조성물에 관한 것이다.
디쿠아포솔은 P2Y2 퓨린 수용체 작용제로서, 건성안의 치료에 사용된다. 이러한 디쿠아포솔을 유효성분으로 포함하는 점안액으로는 디쿠아스(Diquas)®가 시판되고 있다. 상기 점안제는 디쿠아포솔 나트륨을 3 w/v% 의 농도로 포함하는 1일 6회 투여 점안제로, 투여 횟수가 많아 환자가 약물을 여러 차례 투여해야 하는 단점이 있다. 효율적인 치료를 위해서는 적절한 용법으로 약물을 투여하는 것이 중요한데, 상기 시판 제품은 1일 투여 횟수가 많아 환자가 이러한 투여 횟수를 지키는 것에 어려움이 있다.
또한 점안제는 특성 상 안구에서의 잔류 시간이 짧고 약물전달률이 낮은 단점이 있으며, 디쿠아포솔의 작용기전을 고려했을 때 눈물층 중 수분층 및 점액층에서 효과적으로 분산되는 것이 중요한데 디쿠아포솔의 강한 친수성으로 인해 눈물층의 지질층에 대한 투과율이 낮아 흡수율 및 지속력이 낮다. 따라서 약물의 지질층에 대한 투과율을 높여서 약물전달율을 높인 새로운 점안제의 개발이 필요하다.
(선행기술문헌)
(특허문헌)
국내등록특허 제10-1867791호
본 발명은 디쿠아포솔, 폴리소르베이트 및 덱스판테놀을 포함하는 점안 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 약물의 투과율을 향상시킨 새로운 점안제를 개발하고자 예의 노력한 결과, 디쿠아포솔, 폴리소르베이트 및 덱스판테놀을 포함하는 조성물이 디쿠아포솔의 투과율을 향상시킬 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 디쿠아포솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 폴리소르베이트 및 덱스판테놀을 포함하는 점안 조성물을 제공한다.
상기 점안 조성물은 다쿠아포솔의 투과율을 향상시키고 지속적인 안구 건조증 치료 효과를 나타내어 환자의 편의성을 향상시킬 수 있다.
본 발명에서, "디쿠아포솔(Diquafosol)"은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 의미하며, 일반적으로 안구 건조증의 치료에 유용하게 사용된다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2021007922-appb-img-000001
본 발명의 조성물은 유효성분으로 디쿠아포솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 구체적으로 디쿠아포솔 나트륨을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 디쿠아포솔이라 하면, 이는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물뿐만 아니라, 이의 약학적으로 허용가능한 염을 모두 지칭하는 것일 수 있다.
상기 디쿠아포솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 안구 건조증의 예방, 개선 또는 치료를 위하여 치료적으로 유효한 양으로 점안 조성물에 함유될 수 있다. 구체적으로 디쿠아포솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 전체 점안 조성물 중 0.1 w/v% 내지 18 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으며, 보다 구체적으로 2 w/v% 내지 18 w/v%, 1 w/v% 내지 10 w/v%, 4 w/v% 내지 10 w/v%, 4.5 w/v% 내지 10 w/v%, 3 w/v% 내지 6 w/v%, 또는 5 w/v% 내지 10 w/v%의 함량으로, 보다 더 구체적으로 4.5 w/v% 내지 5 w/v% 또는 5 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 디쿠아포솔은 전체 점안 조성물 중 0.1 w/v% 이상, 1 w/v% 이상, 2 w/v% 이상, 3 w/v% 이상, 보다 구체적으로 4 w/v% 이상, 보다 더 구체적으로 4.5 w/v% 이상 또는 5 w/v% 이상의 함량으로 포함될 수 있다. 상기 디쿠아포솔은 전체 점안 조성물 중 18 w/v% 이하, 10 w/v% 이하, 6 w/v% 이하의 함량으로 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 디쿠아포솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 특성상, 안구 건조증 또는 이와 관련된 증상(예를 들어, 각결막 상피 장애) 등의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 또한 눈물막파괴 시간이 짧은 안구 건조증이나 폐쇄성 마이봄샘기능장애(Meibomian gland dysfunction, MGD)의 치료에도 효과적으로 사용될 수 있다. 상기 안구 건조증 또는 이와 관련된 증상에는 이에 제한되지는 않으나 눈 건조감, 눈 불쾌감, 눈 피로감, 둔중감, 안통 등의 증상을 포함할 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 점안 조성물은 안구 건조증 치료용일 수 있다.
본 발명의 조성물은 폴리소르베이트(Polysorbate)를 포함한다.
본 발명에서 폴리소르베이트는 구체적으로 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 및 폴리소르베이트 80으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나일 수 있으며, 보다 구체적으로 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 폴리소르베이트는 전체 점안 조성물 중 0.01 w/v% 내지 5 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으며, 구체적으로 0.01 w/v% 내지 1 w/v%, 0.1 w/v% 내지 1 w/v%, 0.1 w/v% 내지 0.5 w/v%, 또는 0.2 w/v% 내지 0.3 w/v%의 함량으로, 보다 구체적으로 0.2 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 폴리소르베이트는 전체 점안 조성물 중 0.01 w/v% 이상, 0.1 w/v% 이상, 0.2 w/v% 이상, 0.3 w/v% 이상의 함량으로 포함될 수 있다. 상기 폴리소르베이트는 전체 점안 조성물 중 5 w/v% 이하, 1 w/v% 이하, 0.5 w/v% 이하, 0.3 w/v% 이하, 0.2 w/v% 이하의 함량으로 포함될 수 있다.
점안 시 자극감 완화를 위해 폴리소르베이트를 상기 함량 범위로 포함 할 수 있다.
본 발명의 조성물은 덱스판테놀(Dexpantenol)을 포함한다.
상기 덱스판테놀은 전체 점안 조성물 중 0.001 w/v% 내지 1 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으며, 구체적으로 0.001 w/v% 내지 0.1 w/v%, 0.001 w/v% 내지 0.05 w/v%, 또는 0.001 w/v% 내지 0.01 w/v%의 함량으로, 보다 구체적으로 0.01 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 덱스판테놀은 전체 점안 조성물 중 0.001 w/v% 이상, 0.01 w/v% 이상의 함량으로 포함될 수 있다. 상기 덱스판테놀은 전체 점안 조성물 중 1 w/v% 이하, 0.1 w/v% 이하, 0.05 w/v% 이하, 0.01 w/v% 이하의 함량으로 포함될 수 있다.
본 발명의 조성물은 폴리비닐알코올(Polyvinyl Alcohol; PVA), 포비돈(Povidone; PVP) 및 폴리에틸렌글리콜(Polyethylene Glycol; PEG)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 추가로 포함할 수 있다.
상기 성분들은 조성물의 점도, 조성물의 안정성, 유효성분의 방출 지연 효과를 위해 포함될 수 있다.
상기 폴리비닐알코올은 전체 점안 조성물 중 0.01 w/v% 내지 1.8 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으며, 구체적으로 0.03 w/v% 내지 1.4 w/v%, 또는 0.03 w/v% 내지 0.28 w/v%의 함량으로, 보다 구체적으로 0.1 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 포비돈은 전체 점안 조성물 중 0.01 w/v% 내지 4 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으며, 구체적으로 0.01 w/v% 내지 1.8 w/v%, 0.04 w/v% 내지 0.6 w/v% 또는 0.04 w/v% 내지 0.12 w/v%의 함량으로, 보다 구체적으로 0.12 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 폴리에틸렌글리콜은 전체 점안 조성물 중 0.01 w/v% 내지 2 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으며, 구체적으로 0.1 w/v% 내지 2 w/v%, 또는 1 w/v% 내지 2 w/v%의 함량으로, 보다 구체적으로 1 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 잔탄검(Xanthan Gum)을 추가로 포함할 수 있다.
상기 잔탄검은 구체적으로 전체 점안 조성물 중 0.15 w/v% 내지 0.6 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으며, 보다 구체적으로 0.2 w/v% 내지 0.4 w/v%, 0.2 w/v% 내지 0.25 w/v%, 또는 0.22 w/v% 내지 0.25 w/v%의 함량으로, 보다 더 구체적으로 0.225 w/v% 내지 0.24 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 추가로 첨가제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 pH 조절제, 완충제, 등장화제, 점도조절제, 용해보조제, 안정화제 및 보존제 중에서 선택된 1종 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 pH 조절제로는 수산화나트륨, 염산 등을 사용할 수 있으며, 적절한 pH를 얻기 위하여 당업자에게 공지된 방법으로 필요한 양을 첨가하여 사용할 수 있다.
상기 완충제로는 아세트산 및/또는 이의 염, 구연산 및/또는 이의 염, 인산 및/또는 이의 염 (예를 들어, 인산수소나트륨 및/또는 이의 수화물, 인산이수소나트륨 및/또는 이의 수화물), 붕산 및/또는 이의 염 등을 사용할 수 있으며, 구체적으로 인산염, 구연산 및/또는 이의 염, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 등장화제로는 글리세롤, 만니톨, 솔비톨, 염화나트륨, 염화칼륨, 붕산 등을 사용할 수 있다.
상기 점도조절제로는 알긴산 또는 이의 염, 카보머, 벤토나이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 등을 사용할 수 있으며, 적절한 점도를 얻기 위하여 당업자에게 공지된 방법으로 필요한 양을 첨가하여 사용할 수 있다.
상기 용해보조제로는 벤조알코늄 클로라이드, 소듐 라우릴 설페이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 논옥시놀 10, 옥시놀 9, 티록사폴, 폴록사머류, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 폴리에틸렌글리콜류, 폴리옥실 15 수소화 스테아르산 등을 사용할 수 있다.
상기 안정화제로는 에데트산 나트륨, 아미노카프론산, 카르니틴, 비타민E 및/또는 유도체(예: 토코페롤 아세테이트 등), 솔비톨, 아스코르브산, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 폴록사머, 폴리프로필렌글리콜, 구아검, 카보머, 알긴산 및 염, 젤란검, 카라기난, 키토산 등을 사용할 수 있다.
상기 보존제로는 벤잘코늄클로라이드, 벤제토늄클로라이드, 세탈코늄클로라이드, 폴리쿼터늄-1(예를 들어, 폴리콰드) 등을 포함하는 4차 암모늄 화합물; PHMB, 클로로 헥시딘 등을 포함하는 구아니딘계 화합물; 클로로부탄올; 티메로살(thimerosal), 페닐수은 아세테이트 및 페닐수은 니트레이트 등을 포함하는 수은 방부제; 및 안정화된 옥시클로로 착물(예를 들어, 퓨라이트), 파라옥시향산 알킬류(예를 들어, 파라옥시향산 메칠(PM) 등을 포함하는 산화 방부제 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 디쿠아포솔의 투과율을 향상시켜 투여 횟수를 줄일 수 있다.
본 발명의 조성물은 우수한 점안감을 유지하면서 투과율을 향상시킬 수 있다.
본 발명의 조성물은 1일 4회 이하로 투여될 수 있으며, 구체적으로 1일 3회 이하로, 1일 2회 이하로, 보다 구체적으로 1일 2회 내지 4회로, 보다 더 구체적으로 1일 3회로 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
관련하여 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 본 발명의 조성물이 디쿠아포솔의 투과율을 향상시키는 것을 확인하였다(도 1 내지 도 3).
본 발명에서 1회 투여는 1회 점적을 의미하는 것일 수 있다.
본 발명의 조성물은 투여 횟수를 줄여 복약 순응도를 높일 수 있다.
본 발명의 조성물은 눈 조직에 적용하기에 적합한 물리·화학적 성질(예를 들어, 점도, pH, 삼투압 등)을 나타낸다.
본 발명의 조성물의 점도는 단일원통형 회전점도계 및 스핀들 S61을 이용하여 측정 시 1 mPa·s 내지 450 mPa·s일 수 있으며, 구체적으로 10 mPa·s 내지 450 mPa·s, 20 mPa·s 내지 450 mPa·s, 10 mPa·s 내지 200 mPa·s, 보다 구체적으로 20 mPa·s 내지 70 mPa·s일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물의 pH는 5 내지 9일 수 있으며, 구체적으로 6 내지 8일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물의 삼투압은 250 mOsmol/kg 내지 500 mOsmol/kg일 수 있으며, 구체적으로 270 mOsmol/kg 내지 330 mOsmol/kg일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 국소적 적용을 위해 특별하게 제형화되며, 액제, 에멀전제, 현탁제, 겔제, 또는 연고제 등의 제형에 의해 국소 투여될 수 있다.
본 발명은 전술한 점안 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 안구 건조증의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
예를 들면, 본 발명은 디쿠아포솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 폴리소르베이트 및 덱스판테놀을 포함하는 점안 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 안구 건조증의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 안구 건조증의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 전술한 점안 조성물의 용도를 제공한다.
예를 들면, 본 발명은 안구 건조증의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 디쿠아포솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 폴리소르베이트 및 덱스판테놀을 포함하는 점안 조성물의 용도를 제공한다.
또한 본 발명은 안구 건조증의 예방 또는 치료를 위한, 전술한 점안 조성물의 용도를 제공한다.
예를 들면, 본 발명은 안구 건조증의 예방 또는 치료를 위한 디쿠아포솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 폴리소르베이트 및 덱스판테놀을 포함하는 점안 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 "개체"는 안구 건조증이 진단되었거나 진단될 가능성이 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미할 수 있다. 상기 동물은 인간뿐만 아니라 이와 유사한 증상의 치료를 필요로 하는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이 등의 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 있어서, 상기 "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 점안 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 투여 경로는 조성물이 점안제인 특성상 안구에 국소적으로 투여하는 것일 수 있다. 본 발명의 안구 건조증 치료 방법은 본 발명의 점안 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다. 상기 약학적으로 유효한 양은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 구체적으로 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수 있고, 1회 투여 당 0.01ml 내지 0.1 ml 투여할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 점안 조성물, 용도, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 조성물은 점안감이 우수하며 디쿠아포솔의 투과율을 향상시키고 지속적인 효과를 나타내며 복약 순응도를 향상시키므로, 안구 건조증 또는 이와 관련된 증상 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 실시예 1, 실시예 2 및 비교예 1의 디쿠아포솔의 투과율을 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 3 및 비교예 1의 디쿠아포솔의 투과율을 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 4 및 비교예 2의 디쿠아포솔의 투과율을 나타낸 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
<실험예 1> 투과율 (1)
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 조성물을 제조하였다. 멸균정제수에 디쿠아포솔나트륨, 폴리소르베이트 20(실시예 1만), 폴리소르베이트 80(실시예 2만), 덱스판테놀(실시예 1 및 2만), 완충제, 염화나트륨을 용해시킨 다음, 0.2 μm 멤브레인필터로 여과하여 조성물을 제조하였다. 제조된 용액의 pH는 약 7.2 ± 0.2 이며, 삼투압은 300 ± 30 mOsmol/kg이다.
[표 1]
Figure PCTKR2021007922-appb-img-000002
제조된 실시예 1, 실시예 2 및 비교예 1을 반투과성막(Float A lyzer)에 넣고 STF(Simulated Tear Fluid) 용액이 들어 있는 용출기(SOTAX™)에 넣어 유효성분의 방출량을 액체크로마토그램을 이용하여 평가하였다. 반투과성막을 이용한 방출양상 실험에서는 반투과성막을 에탄올 혹은 이소프로판올 등의 유기용매를 이용하여 활성화시키는 것이 일반적이나, 실험예 1에서는 폴리소르베이트 및 덱스판테놀의 투과율을 평가하기 위해 반투과성막을 활성화시키지 않고 방출양상을 관찰하였다.
도 1에 나타낸 바와 같이 폴리소르베이트 및 덱스판테놀이 포함된 실시예 1 및 2의 경우 디쿠아포솔의 투과율이 높은 것을 확인하였다.
<실험예 2> 투과율 (2)
하기 표 2의 성분 및 함량에 따라 조성물을 제조하였다. 멸균정제수에 디쿠아포솔나트륨, 폴리소르베이트 80(실시예 3만), 덱스판테놀(실시예 3만), 완충제, 염화나트륨을 용해시킨 다음, 0.2 μm 멤브레인필터로 여과하여 조성물을 제조하였다. 제조된 용액의 pH는 약 7.2 ± 0.2 이며, 삼투압은 300 ± 30 mOsmol/kg이다.
[표 2]
Figure PCTKR2021007922-appb-img-000003
제조된 실시예 3 및 비교예 1을 상기 실험예 1과 같은 방법으로 디쿠아포솔의 방출양상을 평가하였다.
도 2에 나타낸 바와 같이 폴리소르베이트 및 덱스판테놀이 포함된 실시예 3에서 디쿠아포솔의 투과율이 높게 나타남을 알 수 있다.
<실험예 3> 투과율 (3)
하기 표 3의 성분 및 함량에 따라 조성물을 제조하였다. 구체적으로 멸균정제수에 폴리비닐알코올, 잔탄검, 포비돈을 고온(예를 들어, 60 ~ 70 ℃ 이상)에서 수화하고, 폴리에틸렌글리콜을 용해시킨 뒤 고온고압멸균하여 용액을 제조하였다. 멸균정제수에 디쿠아포솔나트륨, 폴리소르베이트 20(실시예 4만), 덱스판테놀(실시예 4만), 완충제, 등장화제를 용해시킨 다음, 0.2 μm 멤브레인필터로 여과하고, 앞서 만든 용액과 혼합하여 조성물을 제조하였다. 제조된 용액의 pH는 약 7.2 ± 0.2 이다.
[표 3]
Figure PCTKR2021007922-appb-img-000004
제조된 실시예 4 및 비교예 2를 반투과성막(Float A lyzer)에 넣고 STF(Simulated Tear Fluid) 용액이 들어 있는 용출기(SOTAX™)에 넣어 시간에 따른 유효성분의 방출량을 액체크로마토그램을 이용하여 평가하였다.
도 3에 나타낸 바와 같이 실시예 4의 경우 우수한 디쿠아포솔 투과율을 나타내는 것을 확인하였다.
위 결과들은 폴리소르베이트 및 덱스판테놀에 의해 디쿠아포솔의 막투과율이 증가하였음을 나타낸다. 이러한 결과들을 통해 폴리소르베이트 및 덱스판테놀을 포함하지 않는 조성물 대비 폴리소르베이트 및 덱스판테놀을 포함하는 조성물의 눈물층으로의 투과율이 더 높을 것으로 기대된다.
이로부터 본 발명의 조성물은 디쿠아포솔 투과율이 향상됨을 알 수 있었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (21)

  1. 디쿠아포솔(diquafosol) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 폴리소르베이트(polysorbate) 및 덱스판테놀(dexpantenol)을 포함하는 점안 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 디쿠아포솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 디쿠아포솔 나트륨인 것인, 점안 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 디쿠아포솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 전체 점안 조성물 중 0.1 w/v% 내지 18 w/v%의 함량으로 포함되는 것인, 점안 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 및 폴리소르베이트 80으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나인 것인, 점안 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 폴리소르베이트는 전체 점안 조성물 중 0.01 w/v% 내지 5 w/v%의 함량으로 포함되는 것인, 점안 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 덱스판테놀은 전체 점안 조성물 중 0.001 w/v% 내지 1 w/v%의 함량으로 포함되는 것인, 점안 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 폴리비닐알코올(Polyvinyl Alcohol; PVA), 포비돈(Povidone; PVP) 및 폴리에틸렌글리콜(Polyethylene Glycol; PEG)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 추가로 포함하는 것인, 점안 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 폴리비닐알코올은 전체 점안 조성물 중 0.01 w/v% 내지 1.8 w/v%의 함량으로 포함되는 것인, 점안 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 포비돈은 전체 점안 조성물 중 0.01 w/v% 내지 4 w/v%의 함량으로 포함되는 것인, 점안 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜은 전체 점안 조성물 중 0.01 w/v% 내지 2 w/v%의 함량으로 포함되는 것인, 점안 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 잔탄검(Xanthan Gum)을 추가로 포함하는 것인, 점안 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 잔탄검은 전체 점안 조성물 중 0.15 w/v% 내지 0.6 w/v%의 함량으로 포함되는 것인, 점안 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 pH 조절제, 완충제, 등장화제, 점도조절제, 계면활성제, 안정화제 및 보존제 중에서 선택된 1종 이상의 첨가제를 추가로 포함하는 것인, 점안 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 1일 4회 이하로 투여되는 것인, 점안 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 조성물의 점도는 1 mPa·s 내지 450 mPa·s인 것인, 점안 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 5 내지 9인 것인, 점안 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 조성물의 삼투압은 250 mOsmol/kg 내지 500 mOsmol/kg인 것인, 점안 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 안구 건조증 치료용인 것인, 점안 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 점안 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 안구 건조증의 예방 또는 치료 방법.
  20. 안구 건조증의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 점안 조성물의 용도.
  21. 안구 건조증의 예방 또는 치료를 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 점안 조성물의 용도.
PCT/KR2021/007922 2020-06-23 2021-06-23 디쿠아포솔을 포함하는 점안 조성물 WO2021261930A1 (ko)

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