WO2013002578A2 - 조루증 치료용 약학 조성물 및 조루증 치료 방법 - Google Patents

조루증 치료용 약학 조성물 및 조루증 치료 방법 Download PDF

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clomipramine
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating premature ejaculation with rapid effect expression, less absorption variation according to the patient and the patient's condition, and reduced side effects.
  • the present invention also relates to methods of treating, preventing or ameliorating premature ejaculation using such pharmaceutical compositions.
  • the invention also relates to a pharmaceutical use for the purpose of treating, preventing or ameliorating premature ejaculation of said pharmaceutical composition.
  • Premature ejaculation is one of the most common sexual complaints. Premature ejaculation is estimated to affect about 30-40 percent of men. Premature ejaculation refers to an ejaculation that occurs continuously or repeatedly with minimal sexual stimulation before, during, immediately after, and before, intercourse. Such ejaculations, which occur earlier than desired, are often disappointing and can lead to other sexual dysfunction, including erectile dysfunction, female sexual insensitivity, low sexual desire, and sexual aversion.
  • antidepressants including sertraline, dapoxetine, fluoxetine, paroxetine and the like are useful for the treatment of premature ejaculation.
  • side effects such as nausea, headache, dizziness, insomnia, dry mouth, and anxiety, and side effects related to sedation, anticholinergic and cardiovascular effects, and the dosage is fine to ensure safety due to the properties of drugs that affect the nervous system. Need to be adjusted. That is, the premature ejaculation improving drug may act on the cardiovascular and / or nervous system and cause serious side effects. Therefore, it is necessary to carefully adjust the dosage unlike other drugs.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a pharmaceutical composition for treating premature ejaculation, which is not taken for a certain period of time, but is easy to take by taking it immediately before intercourse, and has a rapid effect, and has an excellent therapeutic effect of premature ejaculation.
  • Another problem to be solved by the present invention is to provide an optimal content of the active ingredient included in the pharmaceutical composition, that is, the dosage.
  • Another problem to be solved by the present invention is that the release and elution of the active ingredient is quick absorption even when taken immediately before sexual intercourse, and as a result, the drug expression is not only rapid, the absorption deviation according to the patient and the gastrointestinal tract state of the patient is reduced It is to provide a pharmaceutical composition for treating premature ejaculation.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical use for treating, preventing or improving premature ejaculation of such pharmaceutical composition.
  • Another object of the present invention is to provide a method for treating, preventing or ameliorating premature ejaculation, wherein the pharmaceutical composition is administered to a patient in need of treatment, prevention, or improvement of premature ejaculation.
  • the present invention contains 14-16 mg of clomipramine hydrochloride, preferably about 15 mg as an active ingredient, on an as-needed basis, on demand It provides a pharmaceutical composition for treating, preventing or improving male premature ejaculation, characterized in that taking.
  • the present invention also provides a method of treating, preventing or ameliorating premature ejaculation, comprising administering 14-16 mg of clomipramine hydrochloride to a male in need thereof.
  • the present invention provides a method for treating, preventing or ameliorating premature ejaculation, comprising administering about 15 mg of clomipramine hydrochloride to a male in need of treating, preventing, or improving premature ejaculation based on a male 70 kg body weight. .
  • the present invention also provides a medicinal use of Chlomipramine Hydrochloride for the manufacture of a medicament for the treatment, prevention or amelioration of premature ejaculation comprising 14-16 mg of Chlomipramine Hydrochloride, preferably about 15 mg.
  • Chlomipramine hydrochloride is a drug that has long been used for the treatment of depression. In the case of the dosage / dose of clomipramine hydrochloride for depression, adults should take oral 10 mg / day as clomipramine hydrochloride in the first dose and gradually increase to 30-150 mg / day Increasing doses are recommended. The daily maintenance of Chlomipramine hydrochloride is 30-50 mg.
  • before intercourse means 0.5-10 hours before intercourse, more preferably 2-6 hours before intercourse.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition which is eluted very rapidly in accordance with the use of the composition of the present invention, taken as needed before intercourse, and is an alpha starch (pregelatinized starch) as an excipient for very rapidly eluting Chlomipramine hydrochloride. And sodium starch glycolate.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention comprises Chlomipramine hydrochloride, lactose, alpha starch and sodium starch glycolate, and most preferably the pharmaceutical composition of the present invention is Chlomipramine Hydrochloride 7 relative to the total weight of the composition. -13 weight percent, lactose 70-80 weight percent, alpha starch 7-13 weight percent and sodium starch glycolate 1-5 weight percent.
  • the pharmaceutical composition containing chloromipramine hydrochloride according to the present invention is pH 1.2 buffer, pH 4.0 buffer, purified water and pH 6.8 when the dissolution test is carried out according to the conventional dissolution test method (elution medium 900 ml, paddle method).
  • the elution rate at 15 minutes in both buffers is at least 90% by weight, more preferably at least 95% by weight.
  • Chlomipramine hydrochloride-containing pharmaceutical composition according to the present invention by containing a specific amount of excipients in a specific content, the dissolution is very rapid and can quickly show the effect of the pharmaceutical composition of the present invention taken before sexual intercourse as needed, as well as various pH environment In this case, the dissolution is not lowered (the dissolution rate is uniform), which can drastically reduce the deviation of drug efficacy according to the patient.
  • compositions of the present invention may also further comprise binders and glidants well known in the art to which the present invention pertains without departing from the various purposes of the present invention.
  • the binder is preferably povidone.
  • the invention also provides for the use of a pharmaceutical composition according to the invention for treating, preventing or ameliorating premature ejaculation.
  • the present invention also provides a method for treating, preventing or ameliorating premature ejaculation, wherein the pharmaceutical composition according to the present invention is administered to a patient in need of treatment, prevention or amelioration of premature ejaculation.
  • the present invention is a pharmaceutical composition for treating, improving or preventing premature ejaculation, which has a rapid effect, characterized by containing about 15 mg of clomipramine hydrochloride, has little variation in elution (absorption) according to the gastrointestinal pH of the patient, and reduces side effects. To provide.
  • the present invention also provides a method of treating, preventing or ameliorating premature ejaculation, comprising administering about 15 mg of clomipramine hydrochloride to a (male) patient in need of treatment, prevention or improvement of premature ejaculation.
  • Chlomipramine-containing preparation (tablet) was prepared according to the following formulation, and povidone was dissolved in purified water in the following formulation, and used as a binder.
  • Table 1 Ingredients (mg per tablet) 15 mg formulation 30 mg formulation Chlomipramine hydrochloride 15.0 30.0 Lactose 111.5 101.1 Pregelatinized starch 14.5 9.5 Povidone 4.5 4.5 Sodium starch glycolate 3.0 3.0 Magnesium stearate 1.5 1.5 Total amount 150.0 150.0
  • Clomipramine preparations according to the present invention prepared in Table 1 and Chlomipramine hydrochloride-containing products commercially available as anti-depressants (Preparative Chlomipramine hydrochloride 25 mg-containing formulations of the famous drug, Chlomipra hydrochloride of the drug
  • the dissolution rate of the formulation containing 10 mg of Min and the formulation containing 25 mg of Chlomipramine hydrochloride of hwanin Pharmaceutical Co., Ltd. was compared and evaluated using various dissolution media according to the Korean Pharmacopoeia Dissolution Test Method.
  • the dissolution rate (%, percent ratio of clomipramine (mg) eluted at the time of detection to the clomipramine content (mg) of the test preparation) in each dissolution medium (900 ml) is shown in Table 2-5 below. .
  • the clomipramine-containing preparation according to the present invention is very fast in dissolution rate compared to other commercially available preparations containing clomipramine hydrochloride, and pH of the dissolution medium.
  • the dissolution rate was high regardless of the change. This means that the drug can exhibit an equivalent effect irrespective of the gastrointestinal pH deviation of patients taking Chlomipramine hydrochloride.
  • Phase 2b randomized, double-blind, placebo-controlled and fixed dose
  • the test drug is a formulation containing 15 mg of clomipramine hydrochloride (PED-1), 30 mg of clomipramine hydrochloride (PED-2) prepared as shown in Table 1, and an excipient supplemented with lactose instead of clomipramine. Three of the only placebos were made.
  • PED-1 Chopramine hydrochloride 15 mg
  • PED-2 Cholomipramine hydrochloride 30 mg
  • placebo on-demand therapy in male premature ejaculation patients.
  • the safety was compared between 15 mg, 30 mg of Chlomipramine hydrochloride and placebo.
  • Subjects who passed the screening were randomly assigned 1: 1: 1 to the two clomipramine dose groups and the placebo-administered group after a four-week run-in period, and the test was conducted with double blinding. At this time, only subjects with intravaginal ejaculation latency time (IELT) of 75% or more during the run-in attempts were randomly assigned. Each subject visited the hospital after taking the study drug for 4 weeks on-demand therapy.
  • IELT intravaginal ejaculation latency time
  • the average body weight of the patients was 71.26 ⁇ 9.42 kg and the average height was 170.26 ⁇ 5.66 cm. More specifically, the average body weight of the placebo group was 71.11 kg, the average body weight of the 15 mg group was 70.85 kg, and the average body weight of the 30 mg group was 71.80 kg. Subjects were all Asian.
  • the patient is willing to attempt at least four intercourse during four different days during the baseline period of no treatment.
  • Group 0 received 15 mg of placebo and 30 mg of placebo
  • Group 1 received 15 mg of chlorimipramine and 30 mg of placebo
  • Group 2 received 30 mg of chlorimipramine hydrochloride and 15 mg of placebo. It was taken orally with a glass of water about 2 to 6 hours before intercourse on-demand during the week.
  • the primary efficacy endpoints for this study were visit 3 (weeks 0-4 weeks) versus baseline values in Group 0 (placebo-treated group), Group 1 (Clomipramine HCl 15 mg-treated group), and Group 2 (Clomipramine HCl 30 mg-treated group), respectively.
  • the average change in IELT was measured between 0 and 4 weeks after the end of 4 weeks of administration of placebo and 15 mg of placebo and clomipramine and 30 mg of placebo and clomipramine.
  • the primary efficacy endpoints for this study were fold changes compared to baseline IELT prior to drug administration (visit 2) in the placebo group, the 15 mg group of clomipramine hydrochloride, and the 30 mg group of clomipramine hydrochloride.
  • the ITT and PP groups were presented in three forms.
  • the reason for this was that the subjects assigned to the clomipramine 15 mg group (ID: 2004) had a very high IELT score after 4 weeks ( 2865.46 seconds).
  • the time to ejaculation is estimated to be an outlier generated because it is defined as the time when sexual intercourse ends.
  • both the principle of writing the time taken to ejaculate and the number of sexual intercourse attempts are in compliance with the provisions of the plan. Therefore, such abnormalities are likely to cause serious bias in the analysis results.
  • Safety assessments were performed based on all adverse events collected from the subject, clinical laboratory data, Chest X-ray, 12-lead ECG, and vital signs (blood pressure and pulse rate). All of the above safety parameter data collected from baseline and during probabilistic assignment and treatment period were presented for each subject and summary statistics were presented.
  • Chest X-ray, 12-lead ECG outliers, the Chi-squared Test, Fisher's Exact Test, or Poisson test were analyzed. was presented and assayed using F-Test of ANOVA.
  • ITT (PP) 1 Defined according to the description in the plan
  • ITT (PP) 2 Substitution of intercourse time after taking patient 2004 to the maximum of 494.690 in the group.
  • 15 mg of clomipramine may be considered as the minimum significant effect dose and 15 mg of clomipramine hydrochloride. There is no difference between and 30 mg in terms of IELT fold change.

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Abstract

본 발명은 필요에 따라 성교 전에 복용하는 조루증 치료, 예방 또는 개선용 약학 조성물에 관한 것으로서, 염산클로미프라민의 14-16 mg, 바람직하게는 약 15 mg을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 한다. 보다 바람직하게, 본 발명의 조성물은 또한 알파전분(pregelatinized starch) 및 전분글리콘산나트륨을 포함한다. 본발명의 약학 조성물은 효과 발현이 빠르고, 환자의 위장관 pH에 따른 용출(흡수) 편차가 적으며, 부작용 발생이 매우 적다.

Description

조루증 치료용 약학 조성물 및 조루증 치료 방법
본 발명은 효과 발현이 빠르며, 환자 및 환자의 상태에 따른 흡수 편차가 적고, 부작용이 줄어든 조루증 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 약학 조성물을 이용하여 조루증을 치료, 예방 또는 개선하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 약학 조성물의 조루증 치료, 예방 또는 개선 목적 의약 용도에 관한 것이다.
본 출원은 2011년 6월 28일에 출원된 한국특허출원 제10-2011-0062620호에 기초한 우선권을 주장하며, 해당 출원의 명세서 및 도면에 개시된 모든 내용은 본 출원에 원용된다.
조루증은 가장 일반적인 성적 불만사항 중 하나이다. 조루증은 남성의 약 30-40 퍼센트에게 영향을 주고 있는 것으로 평가된다. 조루증은 성교 전, 성교 시, 성교 직후 및 그것을 바라기 전에 최소의 성적 자극으로 지속적으로 또는 되풀이하여 일어나는 사정을 의미한다. 원하는 것보다 이르게 일어나는 그러한 사정은 종종 실망스러우며, 발기장애, 여성의 성불감증, 낮은 성적 욕구 및 성적 혐오를 포함하는 기타 성기능 장애를 가져올 수 있다.
세르트랄린, 다폭세틴, 플루옥세틴, 파록세틴 등을 포함하는 항우울제가 조루증의 치료에 유용하다는 것이 알려졌다. 그러나, 오심, 두통, 현기증, 불면증, 구강건조, 불안증 등의 부작용과 진정 작용, 항콜린 작용, 심혈관계 작용 관련 부작용이 있으며, 또 신경계에 작용하는 약물의 속성상 안전성을 확실히 담보하기 위해 복용량이 미세하게 조절될 필요가 크다. 즉, 조루증 개선 약물은 심혈관계 및/또는 신경계에 작용하여 심각한 부작용을 초래할 수 있으므로 다른 약물과 달리 복용량을 세심하게 조절할 필요가 있다.
한편, 조루증 치료의 목적상 효과 발현이 신속해야 한다.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 일정 기간 복용하는 것이 아니라, 성교 직전에 복용하여 복용이 간편하며, 효과 발현이 신속하고, 조루증의 치료 효과가 탁월한 조루증 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 상기 약학 조성물에 포함되는 유효성분의 최적의 함유랑, 즉, 복용량을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 또 다른 과제는 유효성분의 방출 및 용출이 빨라 성교 직전에 복용하여도 흡수가 빠르고, 결과적으로 약효 발현이 신속할 뿐만 아니라, 환자 및 환자의 위장관 상태에 따른 흡수 편차가 줄어든 조루증 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 또 다른 과제는 이러한 약학 조성물의 조루증 치료, 예방 또는 개선 의약 용도를 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 또 다른 과제는 이러한 약학 조성물을 조루증의 치료, 예방 또는 개선이 필요한 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 조루증의 치료, 예방 또는 개선 방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 염산클로미프라민 14-16 mg을, 바람직하게는 약15 mg을 유효성분으로 함유하며, 성교 전에 필요에 따라(on an as-needed basis, on demand) 복용하는 것을 특징으로 하는 남성 조루증 치료, 예방 또는 개선용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 염산클로미프라민 14-16 mg을 조루증의 치료가 필요한 남성에게 투여하는 것을 특징으로 하는 조루증의 치료, 예방 또는 개선 방법을 제공한다. 바람직하게, 본 발명은 남성 70 kg 체중을 기준으로 염산클로미프라민 약 15 mg을 조루증의 치료, 예방 또는 개선이 필요한 남성에게 투여하는 것을 특징으로 하는 조루증의 치료, 예방 또는 개선 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 염산클로미프라민 14-16 mg을, 바람직하게는 약15 mg을 포함하는 조루증의 치료, 예방 또는 개선용 의약품의 제조를 위한 염산클로미프라민의 의약 용도를 제공한다.
염산클로미프라민은 우울증의 치료를 위해 예전부터 사용되어온 약물이다. 우울증에 대한 염산클로미프라민의 용법/용량의 경우 성인의 경우 초회량으로 염산클로미프라민으로서 1일 10 mg을 경구 투여하도록 되어 있으며, 효과의 증대를 위해 점차적으로 1일30-150 mg까지 증량하며 분할 투여하도록 권고하고 있다. 염산클로미프라민의 일일 유지량은 30-50 mg이다.
그러나, 매우 놀랍게도, 상기 우울증의 치료 용량과 달리, 조루증의 치료를 위한 용도에서는 약 15 mg보다 더 많이 투여할 경우 조루증의 치료 효과에는 큰 영향이 없으며, 부작용만 증가하였다.
본 발명의 조루증 치료용 약학 조성물의 용법에 있어 성교 전은 성교 0.5-10시간 전을 의미하며, 보다 바람직하게는 성교 2-6시간 전을 의미한다.
바람직하게, 본 발명은 또한 필요에 따라 성교 전에 복용하는 본 발명 조성물의 용법상, 매우 신속히 용출되는 약학 조성물을 제공하며, 염산클로미프라민을 매우 신속히 용출시키기 위한 부형제로 알파전분(pregelatinized starch) 및 전분글리콘산나트륨을 포함한다. 보다 바람직하게, 본 발명에 따른 약학 조성물은 염산클로미프라민, 유당, 알파전분 및 전분글리콘산나트륨을 포함하며, 가장 바람직하게 본 발명의 약학 조성물은 조성물 총 중량 대비 염산클로미프라민 7-13 중량%, 유당 70-80 중량%, 알파전분 7-13 중량% 및 전분글리콘산나트륨 1-5 중량%를 함유한다.
바람직하게, 본 발명에 따른 염산클로미프라민 함유 약학 조성물은 통상적인 용출시험법(용출매질 900 ml, 패들법)에 따라 용출시험을 실시할 경우 pH 1.2 완충액, pH 4.0 완충액, 정제수 및 pH 6.8 완충액 모두에서의 15분째 용출률이 90 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 95 중량% 이상이다.
본 발명에 따른 염산클로미프라민 함유 약학 조성물은 특정 부형제들을 특정 함량으로 함유함으로써 용출이 매우 신속하여 필요에 따라 성교 전에 복용하는 본 발명 약학 조성물의 효과를 신속히 나타낼 수 있을 뿐만 아니라, 다양한 pH 환경에서 용출이 저하되지 않아 (용출률이 균일하여) 환자에 따른 약효 발생 편차를 획기적으로 줄일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 본 발명의 다양한 목적으로 저해하지 않는 범위 내에서 본 발명이 속한 분야에서 잘 알려진 결합제 및 활택제를 추가로 포함할 수 있다. 다만, 본 발명의 용출 목적상 상기 결합제로는 포비돈이 바람직하다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 약학 조성물의 조루증 치료, 예방 또는 개선 의약 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 약학 조성물을 조루증의 치료, 예방 또는 개선이 필요한 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 조루증의 치료, 예방 또는 개선 방법을 제공한다.
본 발명은 염산클로미프라민을 약 15 mg 함유하는 것을 특징으로 하는 효과 발현이 빠르고, 환자의 위장관 pH에 따른 용출(흡수) 편차가 적으며, 부작용이 감소한 조루증 치료, 개선 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 조루증의 치료, 예방 또는 개선이 필요한 (남성) 환자에게 70 kg을 기준으로 염산클로미프라민 약 15 mg을 투여하는 것을 특징으로 하는 조루증의 치료, 예방 또는 개선 방법을 제공한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<속용출성 염산클로미프라민 함유 제제의 제조>
필요에 따라 성교 직전에 복용하는 용법이 가능하기 위해서는 클로미프라민 함유 제제의 용출이 매우 빨라야 한다. 따라서 15분 이내에 거의 100% 용출률을 달성하는 제제를 개발하고자 하였으며, 여러 가지 매우 다양한 처방을 시험한 결과 하기와 같은 처방으로 제조 시 용출이 매우 빠르고, 용출 매질의 pH 변화에 큰 영향을 받지 않으며 높은 용출률을 유지할 수 있었다.
하기와 같은 처방으로 염산클로미프라민 함유 제제(정제)를 제조하였으며, 하기 처방 중 포비돈을 정제수에 녹여 결합제로 사용하였다.
표 1
성분 (1정 중 함량(mg)) 15 mg 함유 제제 30 mg 함유 제제
염산클로미프라민 15.0 30.0
유당 111.5 101.1
전젤라틴화 전분 14.5 9.5
포비돈 4.5 4.5
전분글리콘산나트륨 3.0 3.0
스테아린산마그네슘 1.5 1.5
총량 150.0 150.0
상기 표 1에서 제조한 본 발명에 따른 클로미프라민 제제 및 우울증 치료제로 시판 중인 염산클로미프라민 함유 제품들(명인제약의 염산클로미프라민 25 mg 함유 제제, 명인제약의 염산클로미프라민 10 mg 함유 제제 및 환인제약의 염산클로미프라민 25 mg 함유 제제)의 용출률을 대한약전 용출시험법에 따라 여러 용출매질을 사용하여 비교평가하였다.
각 용출매질(900 ml)에서의 용출률(%, 시험제제의 클로미프라민 함유량(mg) 대비 검출시간에 용출된 클로미프라민(mg)의 퍼센트 비율)을 하기 표 2-5에 나타내었다.
표 2
pH 1.2 환인25mg 명인 25mg 명인 10mg 시험약 15mg 시험약 30mg
5분 51.0 46.7 38.6 60.6 53.4
10분 85.6 73.7 61.1 90.7 91.7
15분 96.6 90.0 79.7 99.4 99.5
표 3
pH 4.0 환인 25mg 명인 25mg 명인 10mg 시험약 15mg 시험약 30mg
5분 51.4 54.5 47.7 61.7 49.1
10분 88.5 91.7 83.3 94.2 91.8
15분 98.1 94.3 84.8 100.9 99.3
표 4
정제수 환인 25mg 명인 25mg 명인 10mg 시험약 15mg 시험약 30mg
5분 48.9 45.0 54.4 55.4 47.3
10분 85.5 83.8 56.6 88.2 88.7
15분 87.7 88.7 61.6 99.4 97.8
표 5
pH 6.8 환인 25mg 명인 25mg 명인 10mg 시험약 15mg 시험약 30mg
5분 44.8 30.1 12.6 46.0 39.5
10분 72.3 54.6 32.2 95.9 73.9
15분 86.9 61.8 39.7 95.0 92.2
상기 표 2-5에 나타나는 바와 같이, 본 발명에 따른 염산클로미프라민 함유 제제는 염산클로미프라민 함유 다른 (우울증 치료용) 시판제제들 대비 용출속도가 매우 빠를 뿐만 아니라, 용출매질의 pH 변화와 무관하게 높은 용출률을 나타내었다. 이는 염산클로미프라민을 복용하는 환자의 위장관 pH 편차와 무관하게 균등한 약효를 나타낼 수 있음을 의미한다.
<클로미프라민 속효성 제제의 임상 평가>
다음과 같이, 남성 조루(premature ejaculation) 환자에서의 내약성 평가와 적정 치료 용량을 결정하기 위한 병행 임상 시험(후기 2상, Phase 2b)(무작위배정, 이중맹검, 위약대조 및 고정용량)을 실시하였다.
시험약:
시험약은 상기 표 1과 같이 제조한 염산클로미프라민 15 mg 함유 제제 (PED-1), 염산클로미프라민 30 mg 함유 제제 (PED-2) 및 클로미프라민 대신 유당이 보충된 부형제로만 제조된 위약의 3가지이었다.
임상실험장소:
임상실험은 가톨릭대학교 서울성모병원 및 이화여대 부속 목동병원에서 실시하였다.
목적:
- 남성 조루 환자에서 PED-1 (염산클로미프라민 15 mg), PED-2 (염산클로미프라민 30 mg)과 위약을 필요시(on-demand) 요법으로 경구투여 후, 위약대비 PED-1과 PED-2의 조루증 치료 적정 용량 여부를 결정하고자 하였다.
- 염산클로미프라민 15 mg, 30 mg 및 위약 간의 조루증 치료효과를 비교 평가하였다.
- 염산클로미프라민 15 mg, 30 mg 및 위약 간의 안전성을 비교 평가하였다.
방법:
스크리닝을 통과한 피험자는 4주의 run-in 기간 후 클로미프라민 2개 용량군 및 위약 투여군에 1:1:1로 무작위 배정되었으며, 시험은 이중눈가림으로 실시하였다. 이 때, run-in 기간 중 시도한 성교 횟수 중 75% 이상 intravaginal ejaculation latency time (IELT)이 2분 이하인 피험자만 무작위 배정되었다. 각 피험자는 4주간 필요시(on-demand) 요법으로 임상시험용 의약품을 복용한 후 병원을 방문하였다.
환자의 수:
ITT (Intent to Treatment) (배정된 대로 분석)
- 95례 (위약군 32례, 15 mg군 33례, 30 mg군 30례)
PP (Per protocol) (계획서 순응 분석)
- 86례 (위약군 29례, 15 mg군 32례, 30 mg군 25례)
Safety population
- 92례 (위약군 31례, 15 mg군 33례, 30 mg군 28례)
환자 체중 및 신장:
환자의 평균 체중은 71.26 ± 9.42 kg이었으며, 평균 신장은 170.26 ± 5.66 cm이었다. 보다 구체적으로, 위약 투여군의 평균 체중은 71.11 kg이었으며, 15 mg 투여군의 평균 체중은 70.85 kg이었고, 30 mg 투여군의 평균 체중은 71.80 kg이었다. 피험자는 모두 동양인이었다.
환자 요건:
1) 평균 4회 중 3회 이상, 즉 75% 이상의 성행위에서 IELT가 2분 이하인 환자
2) 남성
3) 만 20 세 이상 65세 이하
4) 6 개월 이상 고정적인 이성과 성관계를 가진 환자로서 시험기간 중 이를 유지할 계획이 있는 환자
5) 임상 시험 참여 전6 개월 이상 조루병력을 가지고 있는 남성
6) 한글판 조루 진단표(PEDT)상 9점 이상(잠재적 조루 포함)
7) 병력, 이학적 검사(physical examination), 검사실적 검사, 방사선 검사, 심전도 검사 상 이상이 없는 건강한 피험자 또는 검사실적 검사나 심전도 검사 상 참고범위(reference range)를 벗어나는 경우에는 임상연구자가 검사 결과가 임상적으로 유의하지 않았다고 판단하는 경우로서 판단 근거가 근거문서에 명확히 기록된 경우
8) 가임기 여성이 성파트너일 경우, 피임을 약속한 자
9) 환자는 치료를 하지 않는 baseline period중 서로 다른 4일 동안 최소한 4회의 성교를 시도하려는 의지가 있는 자
10) 임상시험 기간 중, 다른 형태의 기존 조루 치료법(의약품, 행동치료 또는 국소도포 치료제 등)을 중단하려는 의지가 있는 자 등
투여 용량 및 방법:
Group 0은 위약 15 mg 정제와 위약 30 mg 정제를, Group 1은 염산클로미프라민 15 mg 정제와 위약 30 mg 정제를, Group 2는 염산클로미프라민 30 mg 정제와 위약 15 mg 정제를 4주 동안 필요할 경우(on-demand) 성교하기 약 2시간에서 6시간 전에 한 컵의 물과 함께 경구로 복용하였다.
효과 평가:
1) Primary Endpoint
본 임상시험의 1차 유효성 평가 변수는 Group 0 (위약 치료군), Group 1 (Clomipramine HCl 15 mg 치료군), 및 Group 2 (Clomipramine HCl 30 mg 치료군) 각각에서 Baseline 값 대비 방문 3 (0주 - 4 주 사이 측정)의 IELT fold change (=방문 3 (0~4주째) 측정된 IELT / Baseline에서 측정된 IELT)로 정의하였고, Group 1과 Group 0의 군간 차이와 Group 2와 Group 0의 군간 차이를 Williams 방법에 의해 일련의 t 검정을 통해 확인하였다.
2) Secondary Endpoint
① 위약과 클로미프라민 15 mg 및 위약과 클로미프라민 30 mg의 투여 전 대비 4주 투여 종료 후 0주에서 4주 사이에 측정된 IELT의 % 변화값 [(0~4주째 측정된 IELT-Baseline에서 측정된 IELT - Baseline에서 측정된 IELT)×100/Baseline에서 측정된 IELT]을 측정하였다.
② 위약과 클로미프라민 15 mg 및 위약과 클로미프라민 30 mg의 투여 전 대비 4주 투여 종료 후 0주에서 4주 사이에 측정된 IELT의 평균 변화값을 측정하였다.
③ DCIT (Drug Coitus Interval Time)(복용 성교 시간)는 환자일지에 기재된 약물복용시간과 성교시도시간의 차이에 의해서 정의하였으며, 매 복용 후 성교시도마다 각각 구하였다.
안전성 평가:
1) 이상반응
이상반응 발생여부에 관하여 각 군간에 차이가 있는지 변수의 특성에 따라 적절한 통계분석방법으로 비교하였다. 또한 용량의 증가에 따른 영향이 있는지도 살펴보았다. 이상반응은 MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities)를 이용하여 코드화하여 정리하였고, 시험군별로 이상반응이 발생한 피험자의 비율과 이에 대한 90% 신뢰구간을 제시하였다. 모든 이상반응은 중증도에 따라 정리하였고, 시험약과 관련성이 있는 이상반응, 사망 및 임상시험 중단을 초래한 이상반응 및 중대한 이상반응도 각각 정리하였다. 추적 조사가 가능한 경우를 대상으로 치료여부에 대한 결과도 제시하였다. 이상반응 평가는 무작위배정 치료기간 동안 수집된 이상반응을 대상으로 실시하였다.
2) 실험실적 검사치의 이상변화
본 연구에서 측정된 실험실적 자료 중에서 이상치에 대한 보고가 있을 경우 각 시험군별 및 방문별로 정리하였다. 혈액학적 및 생화학적 검사 결과 등과 같은 연속형 자료는 각 시험군별, 방문별로 기술통계량을 제시하였고, 뇨검사와 같은 범주형 자료는 각 범주별 빈도 및 비율을 제시하였다. 또 시험약 투여 전후의 차이에 대해 시험군 내에서 적절한 통계학적 방법으로 적절하게 분석하였다.
3) ECG, 신체검사상의 이상변화
본 연구에서 측정된 심전도 자료 중에서 이상치에 대한 보고가 있을 경우 각 시험군별, 방문별로 정리하였다.
통계 처리:
1) 약효 Primary Endpoint
본 임상시험의 1차 유효성 평가 변수는 위약군, 염산클로미프라민 15 mg군, 및 염산클로미프라민 30 mg군 각각에서 약물 투여 전(방문 2)에 실시한 Baseline IELT 대비 fold change(=약물 투여 후(방문3)에서 측정된 IELT/Baseline에서 측정된 IELT)로 정의하였고, 클로미프라민 15 mg군과 위약군의 군간 차이와 클로미프라민 30 mg군과 위약군의 군간 차이를 Williams Test를 통해 확인하였다.
유효성 평가 결과를 제시하는데 있어서 ITT과 PP군을 3가지 형태로 제시하였는데, 그 사유는 클로미프라민 15 mg군에 배정된 피험자(ID: 2004)의 경우 4주후의 IELT 점수가 매우 큰 값(2865.46초)을 나타내고 있기 때문이다. 확인 결과 이 피험자의 경우 대부분에서 사정을 하지 못하였으며, 사정까지의 시간은 성교가 끝나는 시간으로 정의되기 때문에 발생된 이상치(outlier)로 추정된다. 그럼에도 불구하고 사정까지 걸린 시간의 기입 원칙 그리고 성교 시도횟수 모두 계획서의 규정을 준수한 사항이 된다. 따라서 이와 같은 이상치로 인하여 분석결과에 심각한 편의(bias)를 발생할 가능성이 높아 ITT군과 PP군을 각각 1) 계획서에 따라 진행하는 경우(ID: 2004의 결과 변화 없음), 2) ID: 2004가 포함되어 있는 염산클로미프라민 15 mg군에서 4주후 IELT 점수가 차상위로 높은 494.690으로 대치하는 경우, 그리고 3) ID: 2004 피험자의 결과를 제외하고 분석한 경우로 구분하여 제시하였다.
2) 약효 Secondary Endpoint
본 연구에서 고려한 2차 유효성 평가는 1) 각 군(3개 군)에서 약물 투여 전(방문 2)에 실시한 Baseline에 대한 IELT의 % change(=(약물 투여 후(방문3)째 측정된 IELT-Baseline에서 측정된 IELT)×100/Baseline에서 측정된 IELT), 2) 각 군(3개 군)에서 약물 투여 전(방문 2)에 실시한 Baseline에 대한 IELT의 mean change(=약물 투여 후(방문3)에서 측정된 IELT-Baseline에서 측정된 IELT), 그리고 3) 환자일지에 기재된 약물복용시간과 성교시도시간의 차이에 의해서 정의되는 DCIT (Drug Coitus Interval Time)로 수행하였다. IELT 수치를 이용하는 1)과 2)의 경우 1차 유효성 평가변수의 분석방법과 동일하게 적용하였고, DCIT는 평균값의 군간 비교를 위해 ANOVA 모형을 고려하였다.
3) 안전성(Safety)
시험대상자로부터 수집된 모든 이상반응, 임상실험실적 검사치, Chest X-ray, 12-lead ECG 및 활력 징후(혈압 및 맥박수)에 근거하여 안전성 평가를 수행하였다. Baseline부터 및 확률화 배정, 치료기간 동안 수집된 모든 상기 안전성 변수 자료를 각 피험자 별로 제시하였고, 요약 통계량을 제시하였다.
실험실적 검사치, Chest X-ray, 12-lead ECG의 이상치 발현 정도의 군간 비교를 위해Chi-squared Test, Fisher s Exact Test 또는 Poisson test를 이용하여 분석하였고, 활력징후에 대해서는 연속형 자료의 요약통계량을 제시하였고, ANOVA의 F-Test를 이용하여 검정하였다.
약효 평가 결과:
약효 평가 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
표 6
Figure PCTKR2012005134-appb-T000001
ITT(PP)1: 계획서의 기술에 따라 정의
ITT(PP)2: 2004번 환자의 복용후 성교시간을 해당 군의 최대값인 494.690으로 대입할 경우
ITT(PP)3: 2004번 환자를 제외할 경우
1) Comparison of Baseline IELT: F-Test (two sided); William s Test for fold change between placebo and 15 mg: one sided test with significance level 0.0250; William s Test for fold change between placebo and 30 mg: one sided test with significance level 0.0250; William s Test for change and % change between placeboand 15 mg: one sided test with significance level 0.0250; William s Test for change and % change between placebo and 30 mg: one sided test with significance level 0.0250
삽입후 사정 시간(IELT)이 2분 이하인 조루증 환자 대상으로 진행한 본 임상시험 결과, 클로미프라민의 모든 용량군(15 mg, 30 mg)에서 삽입 후 사정 시간의 연장 효과를 나타내었다. 특히 시험약 투여 전(baseline) 대비 4주 투여 후의 삽입 후 사정시간의 연장 정도를 IELT fold change값으로 나타내었을 때, ITT분석군을 기준으로 위약군 1.75±0.84에 비하여, 클로미프라민 15mg군에서는 각각의 이상치(outlier) 처리상황에 따라서 4.58±8.40, 3.39±3.48, 그리고 3.24±3.42로 추정되었으며, 클로미프라민 30 mg군에서의 평균 IELT fold change값은 2.89±1.98로 나타났다. ITT1 상황에서는 단측 유의수준 2.5%에서 위약군과 클로미프라민 15 mg군간에 유의한 차이를 확인할 수 없었으나(p=0.0318), IIT2, 3의 상황에서는 위약군에 비하여 유의하게 IELT fold change가 증가한 것을 확인할 수 있었다(p=0.0064, 0.0115). 위약군과 클로미프라민 30 mg의 비교에서는 단측 유의수준 2.5%에서 유의하게 나타났다(p=0.0030). 결과적으로 ITT1 상황에서 최소유의효과용량(Minimum Effective Dose)은 클로미프라민 30 mg이 되나, ITT2와 3에서 최소유의효과용량은 클로미프라민 15 mg이 된다. 이러한 결과와 이상치(outlier)가 질병특성을 잘 반영하고 있지 못한다는 점을 종합적으로 고려해 볼 때, 클로미프라민 15 mg이 최소 유의효과 용량으로 고려가 될 수 있으며, 염산클로미프라민 15 mg와 30 mg간에는 1차 유효성 평가기준인 IELT fold change 측면에서 차이가 없을 것으로 판단된다.
안전성 평가 결과:
안전성(이상반응) 평가 결과를 하기 표 7 내지 9에 나타내었다.
표 7
Figure PCTKR2012005134-appb-T000002
표 8
Figure PCTKR2012005134-appb-T000003
표 9
Figure PCTKR2012005134-appb-T000004
무작위 배정 후 시험약 혹은 위약을 한번이라도 투여 받은 피험자를 대상으로 한 안전성 평가 측면에서 발생한 이상반응의 대부분은 경증이었으며, 중대하거나 중증의 이상반응은 보고되지 않았다. 이상반응은 모두 경증이었으나, 시험약과 인과관계가 있을 것으로 추정되는 이상반응 발현율과 피험자 수의 비율이 용량의존적으로 나타났다.
결론:
결론적으로 ITT군과 PP군 결과를 모두 고려하였을 때15 mg의 용량군에서 위약 대비 유의한 삽입 후 사정기간(IELT) 증대 효과와 함께 우수한 내약성이 확인되었다는 점을 고려하면 15 mg이 향후 치료 용량으로 적절할 것으로 사료된다.

Claims (10)

  1. 염산클로미프라민 14-16 mg을 유효성분으로 함유하며, 성교 전에 필요에 따라 복용하는 것을 특징으로 하는 조루증 치료, 예방 또는 개선용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 염산클로미프라민을 15 mg 함유하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 성교 2-6시간 전에 투여되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 알파전분(pregelatinized starch) 및 전분글리콘산나트륨을 포함하며, 용출매질 900 ml 및 패들이용 조건에서 용출시험을 실시할 경우 pH 1.2 완충액, pH 4.0 완충액, 정제수 및 pH 6.8 완충액 모두에서의 15분째 용출률이 90% 이상인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 염산클로미프라민, 유당, 알파전분 및 전분글리콘산나트륨을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 조성물은 조성물 총 중량 대비 염산클로미프라민 7-13 중량%, 유당 70-80 중량%, 알파전분 7-13 중량% 및 전분글리콘산나트륨 1-5 중량%를 함유하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 조성물은 결합제 및 활택제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 결합제는 포비돈인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 염산클로미프라민 14-16 mg을 조루증의 치료, 예방 또는 개선이 필요한 남성에게 성교 2-6시간 전에 투여하는 것을 특징으로 하는 조루증의 치료, 예방 또는 개선 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 염산클로미프라민은 15 mg인 것을 특징으로 하는 방법.
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