EA029932B1

EA029932B1 - Фармацевтическая композиция для лечения преждевременной эякуляции и способ лечения преждевременной эякуляции

Info

Publication number: EA029932B1
Application number: EA201490173A
Authority: EA
Inventors: Хонг-Риеол Дзеон; До-Воо Квон; Бонг-Санг Ли; Сеонг-Шин Квак; Сун-Ахе Ли; Хиун-Дзунг Парк; Дзеонг-Хва Йоо
Original assignee: СиТиСи БАЙО, ИНК.
Priority date: 2011-06-28
Filing date: 2012-06-28
Publication date: 2018-05-31
Also published as: MX367663B; ZA201400653B; EA201490173A1; IL230174A; US20190224208A1; JP6042886B2; MA35610B1; WO2013002578A3; AU2012276476B2; HK1193050A1; AU2012276476A1; EP3323416A1; CA2840521C; WO2013002578A2; CN103635194A; EP2727595B1; KR101978459B1; MX2014000082A; EP2727595A2; KR20140043898A

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической композиции для профилактики преждевременной эякуляции, включающей в качестве активного ингредиента гидрохлорид кломипрамина в количестве от 14 до 16 мг, и где композиция содержит 7-13 мас.% гидрохлорида кломипрамина, 70-80 мас.% лактозы, 7-13 мас.% прежелатинизированного крахмала и 1-5 мас.% гликолята крахмала натрия от общей массы композиции.

Description

029932 Β1

029932

Область техники

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения преждевременной эякуляции, которая обеспечивает быстрое начало действия, проявляет меньшие отклонения в абсорбции в зависимости от состояния пациента и обладает меньшими побочными эффектами. Также настоящее изобретение относится к способу для лечения, профилактики или корректировки преждевременной эякуляции посредством использования фармацевтической композиции. Более того, настоящее изобретение относится к медицинскому применению фармацевтической композиции в лечении, профилактике или корректировке преждевременной эякуляции.

Настоящая заявка заявляет приоритет Корейской патентной заявки № 10-2011-0062620, поданной 28 июня 2011 г., описание которой включено в настоящее описание в виде ссылки.

Предшествующий уровень техники изобретения

Преждевременная эякуляция является одной из частых сексуальных жалоб и по оценке имеет место приблизительно у 30-40% мужчин. Преждевременная эякуляция обозначает постоянную или повторяющуюся эякуляцию при минимальной сексуальной стимуляции до, во время или сразу после полового акта и до того, как пациент этого пожелает. Такая эякуляция, которая возникает быстрее, чем желательно, часто является досадной и может приводить к другим сексуальным дисфункциям, включая трудности с эрекцией, женскую аноргазмию, сниженное сексуальное желание и сексуальное отвращение.

Известно, что преждевременную эякуляцию можно лечить с использованием антидепрессантов, включающих флуоксетин, пароксетин или сертралин. Однако антидепрессанты вызывают побочные эффекты, такие как тошнота, головная боль, головокружение, бессонница, сухость во рту и тревожность, и побочные эффекты, ассоциированные с седацией, антихолинергическими эффектами и сердечнососудистыми реакциями.

Также понимая, что антидепрессанты влияют на нервную систему, необходимо четко контролировать их дозировки для обеспечения безопасности, то есть в отличие от других лекарственных средств, так как лекарственное средство для корректировки преждевременной эякуляции влияет на сердечнососудистую систему и/или нервную систему, что может вызвать тяжелые побочные эффекты, его дозировку необходимо тщательно контролировать.

Более того, для целей лечения преждевременной эякуляции они должны демонстрировать быстрое начало действия.

Область техники

Соответственно задачей настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции для лечения преждевременной эякуляции, которую можно удобно принимать непосредственно перед половым актом, а не в течение определенного периода времени, которая обеспечивает быстрое начало действия и обладает выраженной эффективностью в отношении преждевременной эякуляции.

Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение оптимального содержания, т.е. дозировки активного ингредиента, содержащегося в фармацевтической композиции.

Еще одной задачей настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции для лечения преждевременной эякуляции, которая может обеспечить быстрое высвобождение или растворение активного ингредиента, таким образом, обеспечивая быструю абсорбцию даже при приеме непосредственно перед половым актом и, в конечном счете, обладая быстрым началом действия, а также меньшими отклонениями абсорбции в зависимости от пациента и состояния желудочно-кишечного тракта пациента.

Еще одной задачей настоящего изобретения является обеспечение медицинского применения фармацевтической композиции для лечения, профилактики или корректировки преждевременной эякуляции.

Еще одной задачей настоящего изобретения является обеспечение метода лечения, профилактики или корректировки преждевременной эякуляции, включающего введение фармацевтической композиции пациенту, нуждающемуся в лечении, профилактике или корректировке преждевременной эякуляции.

Техническое решение

С целью достижения вышеуказанных задач настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию для профилактики преждевременной эякуляции, включающую гидрохлорид кломипрамина в количестве 14-16 мг, предпочтительно около 15 мг в качестве активного ингредиента, где композиция содержит 7-13 мас.% гидрохлорида кломипрамина, 70-80 мас.% лактозы, 7-13 мас.% прежелатинизированного крахмала и 1-5 мас.% гликолята крахмала натрия от общей массы композиции и где композицию принимают по мере необходимости или по требованию перед половым актом.

Также настоящее изобретение обеспечивает способ профилактики преждевременной эякуляции, включающий введение гидрохлорида кломипрамина в количестве 14-16 мг пациенту-мужчине, нуждающемуся в лечении преждевременной эякуляции. Предпочтительно настоящее изобретение обеспечивает способ профилактики преждевременной эякуляции, включающий введение гидрохлорида кломипрамина пациенту-мужчине, нуждающемуся в лечении преждевременной эякуляции, где гидрохлорид кломипрамина вводят в количестве около 15 мг для мужчины весом 70 кг.

Гидрохлорид кломипрамина представляет собой лекарственное средство, которое длительно используют для лечения депрессии. При лечении депрессии рекомендуют вводить гидрохлорид кломипра- 1 029932

мина перорально в изначальном количестве 10 мг/сутки для взрослых, и его суточную дозу можно постепенно увеличивать до 30-150 мг в несколько приемов для более выраженных эффектов. Типичная суточная дозировка гидрохлорида кломипрамина составляет 30-50 мг.

Хотя такая дозировка гидрохлорида кломипрамина является эффективной в лечении депрессии, очень неожиданно применение гидрохлорида кломипрамина в количестве, большем чем около 15 мг, оказывает небольшой эффект или не оказывает эффекта в отношении преждевременной эякуляции, а скорее увеличивает побочные эффекты.

Как используется в настоящем описании термин "перед половым актом" в инструкции по применению фармацевтической композиции по настоящему изобретению обозначает от 0,5 до 10 ч перед половым актом, предпочтительно от 2 до 6 ч перед половым актом.

Предпочтительно рассматривая инструкцию по применению композиции по настоящему изобретению, принимаемая перед половым актом по требованию с целью обеспечения быстро растворяющейся фармацевтической композиции композиция по настоящему изобретению, дополнительно включает прежелатинизированный крахмал и гликолят крахмал натрия в качестве вспомогательного вещества для очень быстрого растворения гидрохлорида кломипрамина. Более предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает гидрохлорид кломипрамина, лактозу, прежелатинизированный крахмал и гликолят крахмал натрия. Наиболее предпочтительно фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает 7-13 мас.% гидрохлорида кломипрамина, 70-80 мас.% лактозы, 7-13 мас.% прежелатинизированного крахмала и 1-5 мас.% гликолята крахмала натрия на основании общей массы композиции.

Предпочтительно, когда фармацевтическую композицию, включающую гидрохлорид кломипрамина, по настоящему изобретению подвергают стандартным испытаниям на растворимость (с использованием лопастной мешалки и 900 мл среды растворения), она показывает скорость растворения 90 мас.% или более, предпочтительно 95 мас.% или более через 15 мин исследования в любом буферном растворе с рН 1,2, буферном растворе с рН 4,0, очищенной воде и буферном растворе с рН 6,8.

Следовательно, так как фармацевтическая композиция, включающая гидрохлорид кломипрамина, по настоящему изобретению содержит определенные вспомогательные вещества в определенном количестве для обеспечения быстрого растворения лекарственного средства, действие композиции, принимаемой перед половым актом по требованию, может проявляться быстро, и так как скорость растворения композиции является равномерной без снижения при различном уровне рН, неожиданное отклонение эффективности в зависимости от состояния пациента невелико.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно включать связующее вещество или смазывающее вещество, которые хорошо известны в области техники для различных целей без ухудшения диапазона настоящего изобретения. Для целей растворения настоящего изобретения в качестве связующего вещества предпочтительно используют повидон.

Кроме того, настоящее изобретение предлагает медицинское применение фармацевтической композиции в лечении, профилактике или корректировке преждевременной эякуляции.

Более того, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения, профилактики или корректировки преждевременной эякуляции, включающий введение фармацевтической композиции пациенту, нуждающемуся в лечении, профилактике или корректировке преждевременной эякуляции.

Преимущественные эффекты

Настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию для лечения, профилактики или корректировки преждевременной эякуляции, включающую гидрохлорид кломипрамина в количестве 15 мг, которая может обеспечивать быстрое начало действия, снижать отклонения абсорбции (поглощения) в зависимости от условий рН желудочно-кишечного тракта пациента и минимизировать побочные эффекты.

Также настоящее изобретение предлагает способ лечения, профилактики или корректировки преждевременной эякуляции, характеризуемый введением гидрохлорида кломипрамина мужчине, нуждающемуся в лечении преждевременной эякуляции, в количестве около 15 мг из расчета на 70 кг веса.

Наилучший способ осуществления изобретения

Далее в настоящем описании различные предпочтительные примеры настоящего изобретения будут подробно описаны для лучшего понимания. Однако примеры по настоящему изобретению могут быть модифицированы различными способами и не должны интерпретироваться как ограничивающие рамки изобретения. Примеры настоящего изобретения предназначены только для лучшего понимания изобретения обычными специалистами в области техники.

Получение композиции немедленного растворения, включающей гидрохлорид кломипрамина.

С целью обеспечения желаемого эффекта непосредственно после приема перед половым актом по требованию необходимо получить быстрое растворение композиции, содержащей кломипрамин. Соответственно авторы настоящего изобретения при помощи различных экспериментов постарались разработать композицию, способную достигать почти 100% скорости растворения в течение 15 мин, и обнаружили, что следующие рекомендации могут обеспечивать очень быстрое растворение, и на них не влияют изменения рН растворителя, в результате чего поддерживается высокая скорость растворения.

- 2 029932

В частности, композиции, содержащие гидрохлорид кломипрамина (таблетки), получали в соответствии с рекомендациями, представленными в табл. 1, в которой в качестве связующего вещества использовали повидон после растворения в очищенной воде.

Таблица 1

Ингредиенты	Композиция,	Композиция,
(Количество (мг)	содержащая 15 мг	содержащая 30 мг
каждого ингредиента,	активного	активного
содержащегося в	ингредиента	ингредиента
таблетке)
Гидрохлорид	15, 0	30, 0
кломипрамина
Лактоза	111,5	101,1
Прежелатинизированный	14,5	9,5
крахмал
Повидон	4,5	4,5
Гликолят крахмал	3,0	3,0
натрия
Стеарат магния	1,5	1,5
Общая масса	150, 0	150, 0

Затем композицию кломипрамина по настоящему изобретению с использованием ингредиентов, перечисленных в табл. 1, оценивали в отношении скорости ее растворения в соответствии с методом исследования растворимости, представленным в Корейской Фармакопее, и сравнивали с продуктами, содержащими гидрохлорид кломипрамина, которые были коммерчески доступны в качестве антидепрессантов, например композиции кломипрамина НС1 25 мг (Муипд Ιη Рйагшасеийса1 Со., Ый., ЗоиН Когеа), композиции кломипрамина НС1 10 мг (Рйагшасеийса1 Со., Τΐά., ЗоиН Когеа) и композиции кломипрамина НС1 25 мг (\Υ1πιη Ιη Рйагш Со., Ш., ЗоиШ Когеа).

Скорости растворения (%) в каждом растворителе (900 мл) представлены долями кломипрамина (мг), растворенного в течение времени исследования, относительно кломипрамина (мг), содержащегося в каждом исследуемом лекарственном препарате, и результаты показаны в табл. 2-5.

Таблица 2

рН 1,2	ИПап Ιη 25 мг	Муипд Ιη 25 мг	Муипд 1п 10 мг	Исследуемый лекарственный препарат 15 мг	Исследуемый лекарственный препарат 30 мг
5 минут	51,0	46, 7	38, б	60, б	53,4
10 минут	85, б	73,7	61, 1	90,7	91,7
15 минут	96, 6	90, 0	79, 7	99, 4	99, 5

Таблица 3

рН 4, 0	ИПап Ιη 25 мг	Муипд 1п 25 мг	Муипд 1п 10 мг	Исследуемый лекарственный препарат 15 мг	Исследуемый лекарственный препарат 30 мг
5 минут	51,4	54,5	47,7	61,7	49, 1
10 минут	88,5	91,7	83,3	94,2	91,8
15 минут	98,1	94,3	84,8	100, 9	99, 3

Таблица 4

Очищенная вода	ИПап Ιη 25 мг	Муипд 1п 25 мг	Муипд 1п 10 мг	Исследуемый лекарственный препарат 15 мг	Исследуемый лекарственный препарат 30 мг
5 минут	48,9	45, 0	54,4	55, 4	47,3
10 минут	85, 5	83, 8	56, 6	88,2	88,7
15 минут	87,7	88,7	61, 6	99, 4	97,8

- 3 029932

Таблица 5

рН б, 8	ИЬап 1п 25 мг	Муипд 1п 25 мг	Муипд 1п 10 мг	Исследуемый лекарственный препарат 15 мг	Исследуемый лекарственный препарат 30 мг
5 минут	44,8	30, 1	12, б	46, 0	39, 5
10 минут	72,3	54, 6	32,2	95, 9	73, 9
15 минут	86, 9	61,8	39, 7	95, 0	92,2

Как показано в табл. 2-5 композиции, содержащие гидрохлорид кломипрамина, по настоящему изобретению проявляют очень большую скорость растворения и высокую скорость растворения вне зависимости от изменений рН по сравнению с другими продуктами, содержащими кломипрамин, доступными в качестве антидепрессантов. Полученные результаты означают, что композиции по настоящему изобретению могут обеспечить однородную эффективность вне зависимости от отклонений рН в желудочнокишечном тракте пациента, принимающего гидрохлорид кломипрамина.

Клиническое исследование быстродействующей композиции кломипрамина.

Пациентов-мужчин, страдающих от преждевременной эякуляции, подвергали следующему клиническому исследованию в параллельных группах (фаза 2Ь) (рандомизированное, двойное слепое, плацебоконтролируемое и исследование с фиксированной дозой) для оценки переносимости и определения соответствующей терапевтической эффективности.

Тестируемое лекарственное средство.

Тестируемые лекарственные средства были 3 типов, т.е. композиция, содержащая 15 мг гидрохлорида кломипрамина (ΡΕΌ-1), и композиция, содержащая 30 мг гидрохлорида кломипрамина (ΡΕΌ-2), которые получали, как показано в табл. 1, и плацебо с лактозой в качестве вспомогательного вещества вместо кломипрамина.

Место.

Клиническое исследование проводили в Сеульском госпитале св. Марии, госпитале Католического Университета и госпитале Мок-донг, женском университете Евы.

Цель.

ΡΕΌ-1 (15 мг гидрохлорида кломипрамина), ΡΕΌ-2 (30 мг гидрохлорида кломипрамина) и плацебо вводили перорально в качестве терапии по требованию пациентам-мужчинам, страдающим от преждевременной эякуляции, и в результате клинического исследования определяли терапевтическую эффективность ΡΕΌ-1 и ΡΕΌ-2 относительно плацебо,

15 мг, 30 мг гидрохлорида кломипрамина и плацебо можно сравнить в отношении их эффективности в лечении преждевременной эякуляции,

15 мг, 30 мг гидрохлорида кломипрамина и плацебо можно сравнить в отношении их безопасности.

Метод.

Пациенты, которые прошли скрининг, входили в 4-недельный вводный период и были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в 2 группы кломипрамина и 1 группу плацебо и подвергались двойному слепому эксперименту. Рандомизированные пациенты показали интравагинальное время задержки эякуляции (ΙΕΕΤ) 2 мин или менее в 75% половых актов в течение вводного периода. Каждый пациент посещал больницу после приема тестируемых лекарственных средств в течение 4 недель терапии по требованию.

Количество пациентов.

ΙΤΤ (начавшие получать лечение).

95 пациентов (32 пациента в группе плацебо, 33 пациента в группе 15 мг, 30 пациентов в группе 30

мг).

РР (по протоколу).

86 пациентов (29 пациентов в группе плацебо, 32 пациента в группе 15 мг, 25 пациентов в группе 30

мг).

Популяция безопасности:

92 пациента (31 пациент в группе плацебо, 33 пациента в группе 15 мг, 28 пациентов в группе 30

мг).

Масса тела и рост пациентов.

Пациенты имели среднюю массу тела 71,26±9,42 кг и средний рост 170,26±5,66 см. Точнее в группе, которой давали плацебо, пациенты имели среднюю массу тела 71,11 кг, в группе, которой давали 15 мг, имели среднюю массу тела 70,85 кг, и в группе, которой давали 30 мг, имели среднюю массу тела 71,80 кг. Все пациенты имели азиатское происхождение.

Состояние пациентов.

1) Пациенты показали ΙΕΕΤ 2 мин или менее в 75% половых актов (в среднем более чем 3 раза из 4

- 4 029932

попыток полового акта).

2) Мужчины.

3) Возраст 20-65.

4) Пациенты имели стабильные сексуальные отношения с противоположным полом в течение по меньшей мере 6 месяцев с намерением продолжать такие отношения в течение периода исследования.

5) Мужчины имели преждевременную эякуляцию в течение по меньшей мере 6 месяцев перед вступлением в клиническое исследование.

6) Оценка: более чем 9 (включая потенциальную преждевременную эякуляцию) по средству для диагностики преждевременной эякуляции (ΡΕΌΤ) Корейской версии.

7) Здоровые пациенты, не имеющие в анамнезе медицинских заболеваний или каких-либо патологий, обнаруживаемых при медицинском обследовании, лабораторном обследовании, рентгенографическом исследовании и электрокардиографическом исследовании, или некоторые из результатов отклонялись от референсного диапазона при лабораторном исследовании или электрокардиографическом исследовании, но четко записаны в официальной документации как не являющиеся клинически значимыми.

8) Пациенты, чьими половыми партнерами являются женщины детородного возраста и согласные использовать контрацепцию.

9) Пациенты, желающие попробовать по меньшей мере 4 попытки половых актов в течение 4 дней в рамках исходного периода без лечения.

10) Пациенты, желающие прекратить прием других видов обычного лечения (лекарственные препараты, поведенческая терапия или местное лечение) преждевременной эякуляции.

Дозировка и метод введения.

Группе 0 давали таблетку 15 мг плацебо и таблетку 30 мг плацебо, группе 1 давали таблетку 15 мг кломипрамина НС1 и таблетку 30 мг плацебо и группе 2 давали таблетку 30 мг кломипрамина НС1 и таблетку 15 мг плацебо в течение 4 недель по требованию за 2-6 ч до полового акта. Таблетки принимали перорально со стаканом воды.

Оценка эффектов.

1) Основная конечная точка.

Основные переменные оценки эффективности в проведенном клиническом исследовании включали кратность изменения 1ЕЬТ на 3 визите (измеряемую между 0 и 4 неделями) относительно исходных значений (т.е. кратность изменения 1ЕЕТ=значение ГЕЬТ, измеренное на 3 визите (0-4 недели)/значение ГЕЬТ, измеренное изначально) в каждой из группы 0 (с лечением плацебо), группы 1 (с лечением 15 мг кломипрамина НС1) и группы 2 (с лечением 30 мг кломипрамина НС1). Также различия между группой 1 и группой 0 и различия между группой 2 и группой 0 подтверждали оценкой Т в соответствии с методом Вильямса.

2) Вторичные конечные точки.

1. После введения плацебо и 15 мг кломипрамина и плацебо и 30 мг кломипрамина в течение периода 4 недель изменение (%) значений ГЕЬТ между 0 и 4 неделями после введения относительно до введения рассчитывали согласно выражению [изменение (%) значений 1ЕЬТ=(значение ГЕЬТ, измеренное на 0-4 неделе значение ГЕЬТ, измеренное изначально) х100/значение ГЕЬТ, измеренное изначально].

2. После введения плацебо и 15 мг кломипрамина и плацебо и 30 мг кломипрамина в течение периода 4 недель рассчитывали среднее изменение значений ГЕЬТ между 0 и 4 неделями после введения.

3. Временной интервал лекарственного коитуса (ЭСЧТ) измеряли по различиям между временем введения и временем попытки полового акта, и ЭСЧТ рассчитывали при каждой попытке полового акта после приема.

Оценка безопасности.

1) Патологическая реакция.

Каждую группу сравнивали в отношении различий в развитии патологических реакций в соответствии с природой переменных при помощи статистического анализа. Также такая оценка включает подтверждение эффекта увеличения дозы в отношении патологических реакций. Патологические реакции суммировали путем кодирования в соответствии с медицинским словарем для регламентирования (МебΌΚΆ), представляя долю пациентов, испытывающих патологические реакции в каждой группе, и 90% доверительный интервал. Все патологические реакции были представлены в соответствии с их тяжестью и суммированы в реакции, связанные с исследуемым лекарственным средством, реакции, вызвавшие смерть или прекращение участия в клиническом исследовании, и реакции с достоверностью. Также, если можно было отследить, представляли результаты лечения. Оценку патологических реакций проводили на основании патологических реакций, подтвержденных в течение периода рандомизированного лечения.

2) Патологические изменения значений лабораторных показателей.

Среди лабораторных данных, полученных в проведенном исследовании, данные, которые расценивали как патологические значения, суммировали в отношении тестируемой группы и кратности визита. Последовательные данные, такие как результаты анализа крови или биохимического анализа, представляли описательной статистикой в отношении каждой тестируемой группы и кратности визита, и качественные данные, такие как результаты анализа мочи, были представлены в виде частоты и доли каждой

- 5 029932

категории. Также при наличии различий в тестируемых группах до и после введения лекарственного препарата различие анализировали подходящим статистическим методом.

3) Патологические изменения при медицинском обследовании, таком как электрокардиография (ЭКГ).

Среди результатов ЭКГ, полученных в проведенном исследовании, данные, которые расценивали как патологические значения, суммировали в отношении тестируемой группы и кратности визитов.

Статистическая обработка.

1) Основная конечная точка эффекта.

Основные переменные оценки эффективности в указанном клиническом исследовании включают кратность изменения ГЕЬТ относительно исходных значений, которые измеряли перед введением лекарственного препарата (2 визит) (кратность изменения ГЕЬТЛЕЬТ, измеренная после введения лекарственного препарата (визит 3)ЛЕЬТ, измеренная изначально) в каждой из группы с лечением плацебо, группы с лечением 15 мг кломипрамина НС1 и группы с лечением 30 мг кломипрамина НС1. Также различия между группой 15 мг кломипрамина НС1 и группой плацебо и различия между группой 30 мг кломипрамина НС1 и группой плацебо подтверждали тестом Вильямса.

Результаты оценки эффективности представляли путем деления каждой из групп 1ТТ и РР на 3 типа, так как у одного пациента (ГО 2004) из группы 15 мг кломипрамина НС1 было выявлено очень высокое значение ГЕЬТ (2865,46 с) через 4 недели. Подтвердили, что пациент не смог эякулировать при большинстве попыток, и, следовательно, указанное время было оценено как резко отклоняющееся значение, которое получали из времени эякуляции, определяемому по моменту окончания полового акта. Тем не менее, время эякуляции и количество попыток половых актов необходимо было записывать в соответствии с требованиями используемой программы. Вследствие такого резко отклоняющегося значения имеется высокая вероятность, что результаты анализа имеют систематическую ошибку. По этой причине группу 1ТТ и группу РР каждую анализировали 3 путями, т.е. 1) анализ, когда исследование проводили в соответствии с используемой программой (не было изменений в результатах пациента ГО 2004), 2) анализ, когда значение ГЕЬТ после 4 недель соответствовало 494,690, что было вторым наибольшим значением в группе 15 мг кломипрамина НС1, включающей пациента ГО 2004, и 3) анализ, исключающий результаты пациента ГО 2004.

2) Вторичная конечная точка эффекта лекарственного препарата.

Вторичные переменные оценки эффективности в указанном клиническом исследовании включали 1) изменение ГЕЬТ (%) относительно исходных значений, которое измеряли перед введением лекарственного препарата (2 визит) (изменение ГЕЬТ (%)=(1ЕЬТ, измеренная после введения лекарственного препарата (визит 3) - ГЕЬТ, измеренная изначально) х100/1ЕЬТ, измеренная изначально) в каждой из 3 групп, 2) среднее изменение ГЕЬТ относительно исходных значений, которые измеряли перед введением лекарственного препарата (2 визит) (среднее изменение ГЕЬТ=(ГЕЬТ, измеренная после введения лекарственного препарата (визит 3) - ГЕЬТ, измеренная изначально) в каждой из 3 групп, и 3) временной интервал лекарственного коитуса ГОСЛТ). определяемый по различию между временем введения и временем попытки полового акта, которые представлены в дневнике пациента. В 1) и 2) случаях с использованием значений ГЕЬТ также применяли анализ основных переменных оценки эффективности, и в 3) случае проводили исследования с использованием ЭСТТ, используя модель ΑΝΟνΑ, чтобы сравнить среднее значение каждой группы.

3) Безопасность.

Безопасность тестируемого лекарственного средства оценивали на основании всех патологических реакций, клинических лабораторных результатов, результатов рентгеновского исследования грудной клетки, результатов ЭКГ в 12 отведениях и основные показатели жизнедеятельности (артериальное давление и частота пульса) тестируемых пациентов. Все указанные переменные безопасности получали исходя из изначальной рандомизации в течение периода лечения, и указанные переменные каждого пациента представлены и суммированы статистическим методом.

Для сравнения отклоняющихся значений лабораторных результатов, результатов рентгеновского исследования грудной клетки, результатов ЭКГ в 12 отведениях, которые получали в каждой группе, проводили анализ с использованием критерия хи-квадрат, точного критерия Фишера или критерия Пуассона. Для основных показателей жизнедеятельности была представлена сводная статистика последовательных данных, и анализ проводили с использованием Р-критерия ΑΝΟνΑ.

Результаты оценки эффекта.

Результаты оценки эффекта показаны в табл. 6.

- 6 029932

Таблица 6

Кломипрамин

ГТТ&РР* Визит	Плацебо (N=32,29)	15 мг (N=33. 32)	30 мг (N=30. 25)	Значение р^ч
Изначально	76.70 ±23.31	70.31±4.58	69.17±26.23	0.4968
Неделя 4	138.15±83.37	267.56±479.80	186.99±148.42
ПТ1 Кратность изменения	1.75 ±0.84	4.58±8.40	2.89±1.98	0.0318, 0.0030
% изменения	75.44±84.12	357.66±840.06	189.35±197.81	0.0318, 0.0590
Изменение	61.45 ±70.87	197.25±479.35	117.82±142.88	0.0030, 0.0291

Изначально Неделя 4	76.70 ±23.31 138.15±83.37	70.31±4.58 195.72±124.84	69.17±26.23 186.99±148.42	0.4968
ПТ2 Кратность изменения	1.75 ±0.84	3.39±3.48	2,89±1.98	0.0064, 0.0030
% изменения	75.44±84.12	238.71±347.73	189.35±197.81	0.0064, 0.0050
Изменение	61.45 ±70.87	125.40±117.01	117.82±142.88	0.0030, 0.0291

Изначально Неделя 4	76.70 ±23.31 138.15±83.37	70.62±31.08 186.38±114.52	69.17±26.23 186.99±148.42	0.5125
ПТЗ Кратность изменения	1.75 ±0.84	3.24±3.42	2.89±1.98	0.0115, 0.0030
% изменения	75.44±84.12	223.70±342.25	189.35±197.81	0.0115, 0.0092
Изменение	61.45 ±70.87	115.75±104.68	117.82±142.88	0.0030, 0.0291

Изначально Неделя 4	75.66 ±23.98 137.43±87.68	70.63±31.07 271.19±487.01	67.92±26.13 203.96±155.63	0.5720
ρρΐ Кратность изменения	1.76 ±0.88	4.64±8.53	3.08±1.93	0.0330, 0.0018
% изменения	75.91 ±88.02	364.09±852.68	207,85±193.30	0.0330, 0.0604
Изменение	61.77 ±74.40	200.55±486.64	136.05±147.95	0.0018, 0.0147

Изначально Неделя 4	75.66 ±23.98 137.43+87.68	70.63±31.07 197.10+126.58	67.92±26.13 203.96+155.63	0.5720
РР2 Кратность изменения	1.76 ±0.88	3.41±3.53	3.08±1.93	0.0074, 0.0018
% изменения	75.91 ±88.02	241.42±118.72	207.85±193.30	0.0074, 0.0065
Изменение	61.77 ±74.40	126.47±118.72	136.05±147.95	0.0018, 0.0147

Изначально Неделя 4	75.66 ±23.98 137.43±87.68	70.96±31.53 187.50±116.23	67.92±26.13 203.96±155.63	0.5818
РРЗ Кратность изменения	1.76 ±0.88	3.26±3.48	3.08±1.93	0.0131, 0.0018
% изменения	75.91 ±88.02	226.01±347.66	207.85±193.30	0.0131, 0.0127
Изменение	61.77 ±74.40	116.54±106.32	136.05±147.95	0.0018, 0.0147

1ТТ(РР)1 - случаи, определенные в соответствии с описанием используемой программы,

1ТТ(РР)2 - случаи, когда после приема пациентом ГО2004 тестируемого лекарственного

средства практическое время полового акта составило максимум (494,690) в соответствующей группе,

1ТТ(РР)3 - случаи, исключающие пациента 402004.

Сравнение изначальной 1ЕЬТ: Е-критерий (двухсторонний); критерий Вильямса для кратности изменения между плацебо и 15 мг: односторонний критерий с уровнем достоверности 0,0250; критерий Вильямса для кратности изменения между плацебо и 30 мг: односторонний критерий с уровнем достоверности 0,0250; критерий Вильямса для изменения и % изменения между плацебо и 15 мг: односторонний критерий с уровнем достоверности 0,0250; критерий Вильямса для изменения и % изменения между плацебо и 30 мг: односторонний критерий с уровнем достоверности 0,0250.

В результате проведенного клинического исследования пациентов с преждевременной эякуляцией, которые эякулировали в течение 2 мин после вагинального введения, все группы, получавшие кломипрамин (15 мг, 30 мг), показали удлиненное время эякуляции после вагинального введения. В частности, когда степень увеличения времени эякуляции после вагинального введения представляли в виде значения кратности изменения 1ЕЕТ после периода лечения 4 недель относительно результата до лечения тестируемым лекарственным препаратом (изначально), анализ групп 1ТТ показал, что значение кратности изменения 1ЕЕТ оценивали как 4,48±8,40, 3,39±3,48 и 3,24±3,42 в группе кломипрамина 15 мг в соответствии с результатом каждого резко отклоняющегося значения при 1,75±0,84 в группе плацебо, и также значение кратности изменения 1ЕЕТ в группе кломипрамина 30 мг составило 2,89±1,98. В случае 1ТТ1 подтвердили, что не было достоверных различий (р=0,0318) между группой плацебо и группой кломипрамина 15 мг при использовании одностороннего критерия с уровнем достоверности 2,5%. Однако в случаях 1ТТ2 и 1ТТ3 было подтверждено заметное увеличение (р=0,0064, 0,0115) значения кратности изменения 1ЕЕТ в группе кломипрамина 15 мг по сравнению с таковой группы плацебо. Также при сравнении группы кломипрамина 30 мг с группой плацебо обнаружили заметное различие (р=0,0030) при использовании одностороннего критерия с уровнем достоверности 2,5%. Наконец, минимальной эффективной дозой в случае 1ТТ1 оказалась 30 мг кломипрамина, тогда как минимальная эффективная доза в случаях 1ТТ2 и 1ТТ3 составила 15 мг кломипрамина. Рассматривая все ситуации, включающие полученные результаты, и тот факт, что резко отклоняющиеся значения не могут хорошо отражать природу расстройств, 15 мг кломипрамина могут быть определены как минимальная эффективная доза, и необходимо понимать, что между 15 мг кломипрамина и 30 мг кломипрамина отсутствуют различия в отношении кратности изменения 1ЕЕТ, являющейся основной оценкой первичной эффективности.

Результаты оценки безопасности.

Результаты оценки безопасности (касающиеся патологических реакций) показаны в табл. 7-9.

- 7 029932

Таблица 7

	Плацебо (N=34)	Кломипрамин	Всего (N=101)
15 мг (N=34)	3 0 мг (N=33)
Количество пациентов с патологическими реакциями	4 (11,76)	11 (32,35)	19 (57,57)	34 (34,00)
Количество патологических реакций	4	19	30	53(53%)
легкие	4	17	28	49
умеренные	0	2	2	4
тяжелые	0	0	0	0
Количество пациентов с серьезными патологическими реакциями	0	0	0	0
Количество серьезных патологических реакций	0	0	0	0

Таблица 8

Класс системы органов	Плацебо (N=33)	Кломипрамин	Всего (N=100)
15 мг (N=34)	3 0 мг (N=33)
Желудочнокишечные расстройства	1	б	8	15
Общие расстройства		2	4	б
Инфекции			1	1
Лабораторные показатели	1	1	2	4
Расстройства нервной системы		4	4	8
Психиатрические расстройства		3	8	11
Расстройства почек и мочевыводящих путей		2	1	3
Расстройства репродуктивной системы и молочных желез	1		1	2
Заболевания кожи и подкожной ткани	1	1	1	3

Таблица 9

Класс системы органов	Плацебо (N=34)	Кломипрамин	Всего (N=101)
15 мг (N=34)	3 0 мг (N=33)
Количество	3 (8,82)	10	17	30
пациентов с патологическими реакциями		(29,41)	(51,51)	(30,00)

- 8 029932

или плацебо после рандомизации, у большинства пациентов имели место легкие патологические реакции без серьезных или тяжелых патологических реакций. Хотя патологические реакции были легкими, количество патологических реакций, которые оценивали как имеющие причинные взаимоотношения с тестируемым лекарственным средством, и доля соответствующих пациентов были дозозависимыми.

Заключение.

В заключение, принимая во внимание все результаты групп ΙΤΤ и групп РР, так как группы, которые получали 15 мг, после введения имели эффект увеличения времени задержки интравагинальной эякуляции (1ЕБТ) по сравнению с группами плацебо и также проявляли хорошую переносимость лекарственного средства, сочли, что доза 15 мг будет подходящей в качестве лечебной дозы.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция для профилактики преждевременной эякуляции, включающая в качестве активного ингредиента гидрохлорид кломипрамина в количестве от 14 до 16 мг, и где композиция содержит 7-13 мас.% гидрохлорида кломипрамина, 70-80 мас.% лактозы, 7-13 мас.% прежелатинизированного крахмала и 1-5 мас.% гликолята крахмала натрия от общей массы композиции.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, которая включает гидрохлорид кломипрамина в количестве 15 мг.
3. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 или 2, которая показывает скорость растворения 90 мас.% или более через 15 мин времени исследования во всех следующих буферных растворах: буферном растворе с рН 1,2, буферном растворе с рН 4,0, очищенной воде и буферном растворе с рН 6,8, когда композицию подвергают испытанию на растворимость с использованием лопастной мешалки и 900 мл среды растворения.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, которая включает 15 мг гидрохлорида кломипрамина, 111,5 мг лактозы, 14,5 мг прежелатинизированного крахмала, 4,5 мг повидона, 3,0 мг гликолята крахмала натрия и 1,5 мг стеарата магния.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, которая дополнительно включает связующее вещество или смазывающее вещество.
6. Фармацевтическая композиция по п.5, где связующим веществом является повидон.
7. Способ профилактики преждевременной эякуляции, включающий введение фармацевтической композиции по любому из пп.1-6 пациенту-мужчине, нуждающемуся в лечении преждевременной эякуляции, за 2-6 ч до полового акта.
8. Способ по п.7, где фармацевтическая композиция содержит гидрохлорид кломипрамина в количестве 15 мг.