CN103635194A - 用于治疗早泄的药物组合物以及用于治疗早泄的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于治疗、预防或者改善早泄的药物组合物，该组合物在性活动前按需求服用，该组合物含有作为活性成分的盐酸氯米帕明的量为14-16mg，优选约为15mg。更优选地，本发明的药物组合物还含有预胶凝淀粉和羟基乙酸淀粉钠。本发明的药物组合物能够提供快速起效的功效，同时根据患者的胃肠道pH状况减少溶解（吸收）偏差以及使副作用减少至最小。

Description

用于治疗早泄的药物组合物以及用于治疗早泄的方法

技术领域

本发明涉及一种用于治疗早泄的药物组合物，该药物组合物提供了快速起效（rapid-onset）的功效，根据患者的状况表现出较低的吸收偏差以及减少了副作用。另外，本发明涉及一种使用该药物组合物用于治疗、预防或者改善早泄的方法。另外，本发明涉及一种药物组合物在治疗、预防或改善早泄方面的医学上的应用。

本申请要求2011年6月28日提交的韩国专利申请No.10-2011-0062620，将该申请的全部公开内容引入本申请以作参考。

背景技术

早泄是普遍的性抱怨（sexual complaints）之一，估计约30-40％的男性受其影响。早泄意味着在性活动（sexual activity）之前、正在进行中或开始后不久以及人们意想性活动之前受到很小的性刺激持续性或间歇性射精（persistent or recurrent ejaculation）。这种先于期望发生的射精经常是令人失望的，可能会导致包括勃起困难、女性无性高潮（female inorgasmia）、性冷淡以及性厌恶在内的其它性功能不良。

众所周知，可以使用含有氟西汀、帕罗西汀（paroxetine）或舍曲林（sertraline）的抗抑制药来治疗早泄。但是，抗抑制药会引起如呕吐、头痛、头晕目眩、失眠（asomnia）、结膜干燥（xerostama）和焦虑的副作用，以及与镇静（sedation）、抗胆碱药作用（anticholinergic actions）和心血管反应相关的副作用，另外，考虑到抗抑制药影响神经系统，有必要精确地控制它们的剂量以确保安全。也就是说，不同于其它的药物，由于用于改善早泄的药物影响心血管和/或神经系统，其可能会导致严重的副作用，因此必须仔细控制其剂量。

此外，为了治疗早泄的目的，必须确保该药物快速起效。

发明内容

技术问题

因此，本发明的一个目的是提供一种用于治疗早泄的药物组合物，能够仅在性活动之前便利地服用该药物组合物，而不限于特定的时间周期，以提供快速起效的功效以及对早泄表现出显著的疗效。

本发明的另一个目的是提供一种优选的含量，例如，包含于该药物组合物中的活性成分的剂量。

本发明的另一个目的仍是提供了一种用于治疗早泄的药物组合物，该药物组合物能够提供快速释放或溶解的活性成分，因此，即使仅在性活动之前服用也可使该药物组合物快速吸收，且最终显示出快速起效的功效，同时根据患者或患者的胃肠道状况减少吸收偏差。

本发明的另一个目的仍是提供了一种药物组合物在治疗、预防或改善早泄方面的医学上的应用。

本发明的另一个目的仍是提供了一种用于治疗、预防或改善早泄的方法，该方法包括将该药物组合物给药于需要治疗、预防或改善早泄的患者。

技术方案

为了实现上述目的，本发明提供了一种用于治疗、预防或改善早泄的药物组合物，该药物组合物含有作为活性成分的盐酸氯米帕明的量为14-16mg，优选约为15mg，在性活动之前根据需要或根据需求的基础上服用该药物组合物。

另外，本发明提供了一种用于治疗、预防或改善早泄的方法，该方法包括将数量为14-16mg的盐酸氯米帕明给药于需要治疗早泄的男性患者。优选地，本发明提供了一种用于治疗、预防或改善早泄的方法，该方法包括将盐酸氯米帕明给药于需要治疗早泄的男性患者，其中，基于70kg的男性给药盐酸氯米帕明的量约为15mg。

此外，本发明提供了一种盐酸氯米帕明在用于治疗、预防或改善早泄的药物的制备中的医学上的应用，该药物含有盐酸氯米帕明的量为14-16mg，优选约为15mg。

盐酸氯米帕明是一种长期用于治疗抑郁症的药物。在抑郁症的治疗中建议成人口服盐酸氯米帕明的初始量为10mg/每天，且为了进一步提高效果，盐酸氯米帕明的日剂量可以逐渐增加30-150mg，分次给药。盐酸氯米帕明的日剂量一般为30-50mg。

尽管这样剂量的盐酸氯米帕明在治疗抑郁症方面是有效的，但令人惊讶的是使用盐酸氯米帕明的量高于约15mg对治疗早泄方面几乎没有影响，但副作用会相应增加。

根据本发明，在用于本发明的药物组合物的使用说明中所使用的术语“性活动之前”指在性活动前0.5-10小时，优选地在性活动前2-6小时。

优选地，考虑到本发明的组合物的使用说明中在性活动需求前服用，为了提供一种快速溶解的药物组合物，本发明的组合物还含有作为赋形剂的预胶凝淀粉和羟基乙酸淀粉钠（sodium starch glycolate）以用于快速溶解盐酸氯米帕明；更优选地，本发明的药物组合物含有盐酸氯米帕明、乳糖、预胶凝淀粉和羟基乙酸淀粉钠；最优选地，以该组合物的总重量为基准，本发明的药物组合物含有7-13重量%的盐酸氯米帕明、70-80重量%的乳糖、7-13重量%的预胶凝淀粉以及1-5重量%的羟基乙酸淀粉钠。

优选地，根据本发明，当含有盐酸氯米帕明的药物组合物进行常规的溶解试验时（用搅棒和900mL的溶解介质（dissolution medium）），该药物组合物显示出的溶解速率为90重量%以上，优选地，在所有的pH1.2的缓冲液、pH4.0的缓冲液、纯水以及pH6.8的缓冲液中，在15分钟的试验时间内，该药物组合物的溶解速率为95重量%以上。

因此，根据本发明，由于含有盐酸氯米帕明的药物组合物含有一定量的特别的赋形剂以提供快速的药物溶解，故在性活动需求前服用该组合物的效果能够快速地显示出来，且由于在各种pH条件下，该组合物的溶解速率是相同的没有降低，因此根据患者的状况令人惊奇地降低了功效偏差。

为了各种目的，没有偏离本发明的范围之内，本发明的药物组合物还可以含有本领域技术人员熟知的粘结剂或润滑剂。为了本发明的溶解的目的，优选地使用聚维酮作为粘结剂。

进一步地，本发明提供了一种在治疗、预防或改善早泄方面上的药物组合物在医学上的应用。

更进一步地，本发明提供了一种用于治疗、预防或改善早泄的方法，该方法包括将该药物组合物给药于需要治疗、预防或改善早泄的患者。

有益效果

本发明提供了一种用于治疗、预防或改善早泄的药物组合物，其特征在于，该药物组合物含有盐酸氯米帕明的量为15mg，该药物组合物起能够提供快速起效的功效，根据患者的胃肠道pH状况而减少溶解（吸收）偏差以及将副作用减少至最小。

另外，本发明提供了一种用于治疗、预防或改善早泄的方法，其特征在于，基于70kg需要治疗早泄的男性给药盐酸氯米帕明的量约为15mg。

具体实施方式

在下文中，详细描述了本发明的各种优选实施例以更好的理解本发明。但是，应当理解的是，可以对本发明的实施例进行各种修改，并不用于限制本发明的范围。此处的具体实施方式仅用于使本领域的技术人员更好地解释本发明。

（含有盐酸氯米帕明的即溶溶解制剂（formulation）的制备）

为了在性活动的需求前服用后立即提供所期望的效果，含有氯米帕明的制剂应该快速溶解。因此，本发明的发明人致力于研发了一种在15分钟内能够达到几乎100％的溶解速率的制剂，以及发现以下配方能够提供非常快速的溶解且不受溶解介质的pH变化的影响，因此通过各种实验来保持较高的溶解速率。

具体地，含有盐酸氯米帕明的制剂（片剂）由表1所示的配方制备，在该配方中，聚维酮溶解于纯水后作为粘合剂。

表1

然后，根据韩国药典（the Korean Pharmacopoeia）中提出的溶解试验方法来测定使用表1中所列的成分的本发明的氯米帕明制剂的溶解速率，且与已经市售可得的用作抗抑制药的含盐酸氯米帕明的产品如盐酸氯米帕明制剂25mg（Myung In Pharmaceutical Co.,Ltd.,South Korea），盐酸氯米帕明制剂10mg（Pharmaceutical Co.,Ltd.,South Korea），盐酸氯米帕明制剂25mg（Whan In Pharm.Co.,Ltd.,South Korea）进行比较。

根据相对于每种试验药物中含有的氯米帕明（mg），在试验时间内溶解的氯米帕明（mg）所占的比例表示每种溶解介质（900mL）中的溶解速率（%），相应的测试结果见表2-5所示。

表2

表3

表4

表5

如表2-5所示，与其它作为抗抑制剂的含有盐酸氯米帕明的可得产品相比，根据本发明的含有盐酸氯米帕明的制剂表现出与pH变化无关的非常快的溶解速率以及较高的溶解速率。这些结果意味着本发明的制剂能够提供与服用盐酸氯米帕明的患者胃肠道中pH偏差无关的同样的功效。

（速效氯米帕明制剂的临床研究）

对患有早泄的男性患者进行以下平行对照临床研究（2b阶段）（随机、双盲、安慰剂对照、固定剂量研究）用于评价耐受性和确定适当的治疗用量。

试验药物：

三种类型的试验药物，即含有15mg盐酸氯米帕明的制剂（PED-1）和含有30mg盐酸氯米帕明的制剂（PED-2），其制备如表1所示，安慰剂组用乳糖代替氯米帕明作为赋形剂。

地点：

在首尔圣母医院（Seoul St.Mary’s Hospital）、天主教大学（CatholicUniversity）、木洞医院（Mok-dong Hospital）和梨花女子大学（Ehwa WomansUniversity）进行临床研究。

目的：

-患有早泄的男性患者按照治疗的需要口服PED-1（含有15mg盐酸氯米帕明的制剂）、PED-2（含有30mg盐酸氯米帕明的制剂）和安慰剂，通过临床研究，相对于安慰剂，能够确定PED-1和PED-2各自的治疗用量。

-在早泄的治疗过程中，能够比较出盐酸氯米帕明15mg、盐酸氯米帕明30mg和安慰剂三者的效果。

-能够比较出盐酸氯米帕明15mg、盐酸氯米帕明30mg和安慰剂三者的安全性。

方法：

-经筛查后的受试者进入为期4周的磨合期，以及按照1：1：1的比例被随机分配为服用氯米帕明的2组以及服用安慰剂的1组，且接受双盲试验。随机分配的受试者在75%的磨合期性交中表现出阴道内射精潜伏时间（IELT）为2分钟或者更少。按照治疗需要每名受试者服用试验药物4周后访视医院。

患者数量：

ITT（意向治疗）

-95名患者（安慰剂组中的32名患者、盐酸氯米帕明15mg组中的33名患者、盐酸氯米帕明30mg组中的30名患者）

PP（按照方案）

-86名患者（安慰剂组中的29名患者，盐酸氯米帕明为15mg的组中的32名患者，盐酸氯米帕明为30mg的组中的25名患者）

安全人数：

-92名患者（安慰剂组中的31名患者，盐酸氯米帕明为15mg的组中的33名患者，酸氯米帕明为30mg的组中的28名患者）

患者体重和身高：

男性患者的平均体重为71.26±9.42kg，平均身高为170.26±5.66cm。更具体地，安慰剂给药组的平均体重为71.11kg，给药为15mg的组的平均体重为70.85kg，给药为30mg的组的平均体重为71.80kg。所有的受试者均为亚洲人。

患者的条件：

1）患者在至少75%的性交中表现出IELT小于2分钟或者更少（平均在4次性活动失败次数大于3次）。

2）男性

3）年龄20-65岁

4）患者与异性至少有6个月稳定的性关系，且有意向在试验期间维持该性关系。

5）男性在参与临床研究前出现早泄至少有6个月。

6）在韩语版（Korean version）的早泄诊断工具（PEDT）中得分超过9分（包括潜在性早泄）。

7）没有疾病史或者任何身体检查异常、实验室检查异常，影像学检查异常以及心电图检查异常的健康的人，或者实验室检或者心电图检查的结果偏离参考范围，但在正式文件中没有清楚记录也没有临床意义（clinicallysignificant）的一些人。

8）受试者的性伴侣为育龄妇女以及同意使用避孕措施。

9）在没有治疗的基线期内，患者愿意在4天内努力尝试至少4次性活动。

10）患者愿意停止其它类型的常规治疗（药物、行为治疗或局部治疗）。

给药剂量和方法：

按需要在性活动前2-6小时给药4周，将15mg安慰片片剂和30mg安慰剂片剂给药于组0，将15mg盐酸氯米帕明片剂和30mg安慰剂片剂给药于组1，以及将30mg盐酸氯米帕明片剂和15mg安慰剂片剂给药于组2。用一杯水口服该片剂。

效果评价：

1）主要终点

本临床研究中主要效果评价变量包括组0（用安慰剂治疗）、组1（用15mg盐酸氯米帕明治疗）和组2（用30mg盐酸氯米帕明治疗）中每组中访视3（在0-4周内测量）相对于基线值的IELT倍数变化（即，IELT倍数变化=在访视3（在0-4周内测量）测定的IELT值/在基线测定的IELT值）。此外，组1与组0之间的差异，以及组2与组0之间的差异根据威廉姆斯方法（Williams method）的T评价来确定。

2）次要终点

①将安慰剂、15mg氯米帕明以及安慰剂、30mg氯米帕明给药后四周内，通过方程计算给药后0到4周内（相对于给药前）IELT值的变化（%）[IELT值的变化（%）=（0-4周内测定的IELT值-在基线测定的IELT值）×100/在基线测定的IELT值]。

②将安慰剂、15mg氯米帕明以及安慰剂、30mg氯米帕明给药后四周内，计算给药后0-4周内IELT变化的平均值。

③药物性交间隔时间（DCIT）由定量给药的时间和性交尝试的时间之间的差异来决定，计算定量给药后每次性交尝试的药物性交间隔时间（DCIT）。

安全性评价：

1)异常反应

根据变量的性质并通过合适的统计分析来比较每组中异常反应产生的差异。此外，本评价包括确定剂量增加对异常反应的影响。异常反应根据监管活动医学词典（MedDRA）编码汇总，并汇总了每组中遭受异常反应的受试者的比例及其90%的置信区间。所有的异常反应由它们的严重程度表示，并将异常反应总结成对应的试验药物，这些异常反应会引起死亡或者临床试验的停止，且具有重大意义。此外，如果能够完成后续研究，将会提出治疗结果。在随机治疗期间确定了基于异常反应进行的异常反应评价。

2）在实验室检查值中的异常变化

在这项研究中获得的实验数据中，根据试验组和访视规则总结的被认为是异常值的数据。根据每个试验组和访视规则通过描述统计学提出如血液和生化检查结果这样的连续数据，以及通过每种分类数据的频率和比例提出如尿液试验结果这样的分类数据。此外，如果在将试验药物给药于试验组前后存在差异，则通过适当的统计方法合理分析这种差异。

3）在健康检查如心电图（ECG）中的异常变化

在这项研究中获得的ECG数据中，根据试验组和访视规则总结的被认为是异常值的数据。

统计处理：

1)主要终点药效

本临床研究中主要效果评价变量包括相对于基线值的IELT倍数变化，在给药（访视2）前测定用安慰剂治疗的组、用15mg盐酸氯米帕明治疗的组以及用30mg盐酸氯米帕明治疗的组中每组的IELT倍数变化（IELT倍数变化=给药后测定的IELT值（访视3）/在基线测定的IELT值）。另外，根据威廉姆斯方法（Williams test）确定在15mg盐酸氯米帕明组与安慰剂组之间存在的差异，以及在30mg盐酸氯米帕明组与安慰剂组之间存在的差异。

通过将ITT和PP组划分成3种类型得出效果评价的结果，因为15mg盐酸氯米帕明组中的一名受试者（ID:2004）四周后表现出较高的IELT值（2865.46秒）。确定的是该受试者多次射精失败，因此，将该值估计为异常值，该异常值是由直到性交结束为止决定射精这段时间内产生。然而，射精的时间和尝试性交的次数应该根据执行程序的需求而记录。由于这样一个异常值，分析结果很可能出现严重的偏差。由于这个原因，ITT组和PP组每一组被分成3种类型，即1）根据执行程序进行该项研究的分析（编号ID:2004的受试者的结果没有变化），2）在4周后IELT值相应为494.690的分析，其中，该值在包括受试者ID:2004的15mg盐酸氯米帕明的组中为第二高值，以及3）不包括受试者ID:2004的结果的分析。

2）次要终点药效

本临床研究中次要效果评价变量包括1）相对于基线值在给药前（访视2）测定三组中每一组的IELT变化（%）（IELT的变化（%）=给药后测定的IELT（访视3）-在基线测定的IELT×100/在基线测定的IELT），2）相对于基线值在给药前（访视2）测定三组中每一组的IELT的平均变化（IELT的平均变化=给药后测定的IELT（访视3）-在基线测定的IELT），以及3）药物性交间隔时间（DCIT）由服药的时间和尝试性交的时间之间的差异来决定，并在患者的记录中出现。在1）和2）使用IELT值的情况下，使用主要效果评价变量的分析是相同的，以及在3）使用DCIT的情况下，采用方差分析（ANOVA）模型以对比每组中的平均值。

3)安全性

基于受试者的所有异常反应、临床试验结果、胸部X线检查结果、12导联心电图结果（12-lead ECG results）和生命体征（血压和脉搏频率）评价测试药物的安全性。所有的这些安全性变量通过随机治疗期间由基线获得，以及通过统计方法提出和总结每位受试者的这些变量。

对每组中产生的试验结果、胸部X线检查结果和12导联心电图结果的异常值进行比较，且用卡方检验、Fisher精确检验（Fisher’s exact test）或泊松检验进行分析。对于生命体征，提出连续数据的汇总统计，且用方差分析（ANOVA）的F检验进行评价。

效果评价结果：

效果评价结果如表6所示。

表6

ITT(PP)1：根据公开的执行程序解释的案例。

ITT(PP)2：2004受试者服用测试药后，对应组中性交时间的最大值为494.690。

ITT(PP)3：不包括2004受试者的案例。

1）与基线IELT对比：F检验（双侧），根据威廉姆斯方法测定安慰剂和15mg盐酸氯米帕明片剂之间的倍数变化：单侧检验的显著性水平为0.0250；根据威廉姆斯方法测定安慰剂和30mg盐酸氯米帕明片剂之间的倍数变化：单侧检验的显著性水平为0.0250；根据威廉姆斯方法测定安慰剂和15mg盐酸氯米帕明片剂之间的变化及%变化：单侧检验的显著性水平为0.0250；根据威廉姆斯方法测定安慰剂和30mg盐酸氯米帕明片剂之间的变化及%变化：单侧检验的显著性水平为0.0250。

作为插入阴道2分钟内就射精的早泄患者的临床研究的结果，氯米帕明的所有的剂量组（15mg、30mg）显示出插入阴道后延迟射精时间。尤其是，用治疗4周后的相对于测试药治疗前（基线）的IELT倍数变化值表示插入阴道后延迟射精时间的程度，根据每个异常值的治疗结果，ITT组的分析表明盐酸氯米帕明15mg的组的IELT倍数变化值估计为4.58±8.40，3.39±3.48和3.24±3.42，而安慰剂治疗组的IELT倍数变化值估计为1.75±0.84，以及盐酸氯米帕明30mg的组的IELT倍数变化值估计为2.89±1.98。在ITT1案例中，确定了在单侧检验的显著水平为2.5%下，在安慰剂组与盐酸氯米帕明15mg的组之间没有显著性差异（p=0.0318）。然而，在ITT2和ITT3案例中，确定了相对于安慰剂组，盐酸氯米帕明15mg的组的IELT倍数变化值没有明显增加（p=0.0064,0.0115）。另外，在单侧检验的显著水平为2.5%下，相对于安慰剂组，盐酸氯米帕30mg的组的IELT倍数变化值没有明显变化（p=0.0030）。总之，在ITT1案例中最小的有效剂量为30mg的盐酸氯米帕明，而在ITT2和ITT3的案例中每一案例中最小的有效剂量为15mg的盐酸氯米帕明的。在考虑包括这些结果以及异常值不能良好地反应紊乱性质的事实这些所有的情况时，确定15mg的盐酸氯米帕明作为最小的有效剂量，且应该理解的是，就评价主要效果的IELT倍数变化而言，15mg的盐酸氯米帕明与30mg的盐酸氯米帕明之间没有差异。

安全性评价的结果：

安全性评价的结果（关于异常反应）如表7-9所示。

表7

表8

表9

在随机给试验药或者安慰剂的受试者的安全性评价中，大多数的受试者表现出轻度异常反应，没有严重或者重度异常反应。尽管异常反应是轻度的，但是与试验药物有因果关系的异常反应的发生率和相应受试者的比例表现出剂量依赖性。

结论：

总之，考虑到ITT组和PP组所有的结果，由于与安慰剂组相对比，插入后在阴道内射精潜伏时间（IELT）方面，剂量为15mg的组具有延迟的效果，也表现出良好的药物耐受性，因此确信15mg的剂量为合适的治疗剂量。

Claims (10)

1.一种用于治疗、预防或改善早泄的药物组合物，该药物组合物含有作为活性成分的盐酸氯米帕明的量为14-16mg，所述药物组合物在性活动前按需求服用。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物含有盐酸氯米帕明的量为15mg。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物在性活动前2-6小时给药。

4.根据权利要求1-3中任意一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还含有预胶凝淀粉和羟基乙酸淀粉钠，当使用搅棒和900mL的溶解介质将该药物组合物进行溶解试验时，在所有的pH1.2的缓冲液、pH4.0的缓冲液、纯水以及pH6.8的缓冲液中，在15分钟的试验时间内，所述药物组合物的溶解速率为90重量%以上。

5.根据权利要求1-3中任意一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物含有盐酸氯米帕明、乳糖、预胶凝淀粉和羟基乙酸淀粉钠。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，以所述药物组合物的总重量为基准，所述药物组合物含有7-13重量%的盐酸氯米帕明、70-80重量%的乳糖、7-13重量%的预胶凝淀粉以及1-5重量%的羟基乙酸淀粉钠。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中，所述药物组合物还含有粘结剂或润滑剂。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，所述粘结剂为聚维酮。

9.一种用于治疗、预防或者改善早泄的方法，该方法包括在性活动前2-6小时内将14-16mg的盐酸氯米帕明给药于需要治疗早泄的男性患者。

10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述盐酸氯米帕明的给药量为15mg。