FI106923B

FI106923B - Trimetyyliglysiinin käyttö kehon limakalvojen hygieniaan ja hoitoon tarkoitetuissa valmisteissa

Info

Publication number: FI106923B
Application number: FI970038A
Authority: FI
Inventors: Kirsti Jutila; Jorma Tenovuo; Eva Soederling
Original assignee: Cultor Ltd Finnsugar Bioproduc
Priority date: 1997-01-03
Filing date: 1997-01-03
Publication date: 2001-05-15
Also published as: KR20000062425A; FI970038L; EP0954281B1; DE69814349T2; DE69814349D1; JP4697497B2; EP0954281A1; WO1998029090A1; JP2001508423A; US6156293A; FI970038A0

Description

106923

Trimetyyliglysiinin käyttö kehon limakalvojen hygieniaan ja hoitoon tarkoitetuissa valmisteissa 5 Keksinnön ala

Esillä oleva keksintö koskee trimetyyliglysiinin käyttöä kuivista limakalvoista johtuvia oireita lievittävänä aineena erilaisissa kehon hygieniaan ja hoitoon tar-koietuissa valmisteissa.

10 Keksinnön tausta

Limakalvojen kuivuminen on varsin yleinen vaiva aikuisväestössä, ja tavallinen "syy" limakalvojen kuivumiseen on ikääntyminen. Esimerkiksi kuivasuisuudesta katsotaan kärsivän noin joka neljännen tai viidennen aikuisen 15 henkilön [Tenovuo, J. ja Söderling, E., Suomen Hammaslääkärilehti 17 (1994) 972 - 979] . Kuivan suun tuntemukset ovat yleisempiä naisilla kuin miehillä, mikä suurelta osin johtuu hormonaalisista muutoksista: estrogeenihormonipi- toisuuksien väheneminen vaihdevuosien alettua aiheuttaa 20 naisilla emättimen ja sukupuolielinten limakalvojen kuivumisen lisäksi myös suun ja silmien limakalvojen kuivumis- ’·’·* ta.

: .' Limakalvojen kuivuminen saattaa johtua myös ulkoi- sista tekijöistä ja tilanteista. Kuiva, tuulinen ilma, • « · : : 25 kuiva sisäilma varsinkin talvella tai liian korkea tai • « · liian kylmä huoneenlämpötila, virheellinen työskentely t näyttöpäätteellä tai liian ylhäälle sijoitetun television katselu kuivattavat nenän ja silmien limakalvoja. Hermos-tuneisuus esimerkiksi julkisesta esiintymistä, pitempiai-III 30 kainen puhuminen, esimerkiksi luennoiminen, tai jokin stressitila, jossa adrenaliinieritys nousee, aiheuttavat ,*·· myös suun kuivumista.

:"i Lisäksi moniin sairauksiin ja niiden hoitoon käy- tettäviin lääkkeisiin liittyy limakalvojen kuivumisesta 1 35 johtuvia oireita. Suun kuivumista esiintyy erityisesti 2 106923 psyyken lääkkeiden, sydänlääkkeiden, astmalääkkeiden ja verenpainelääkkeiden käytön yhteydessä. Joissakin reuma-sairauksissa ja niskan ja kaulan alueelle annettujen sädehoitojen yhteydessä esiintyy sekä suun että silmien kuivu-5 mistä. Nenän limakalvot kuivuvat esimerkiksi allergia- ja antihistamiinilääkityksen aikana, varsinkin jos nenäsuihkeita käytetään tiheään.

Limakalvojen kuivuminen ilmenee kiristävänä tunteena, kirvelynä, kutinana, kipuna, ärsytyksenä, epämukavuu-10 den tunteena, puhumis-, nielemis- ja pureskeluvaikeutena, tarpeena juoda vettä, räpytellä silmäluomia, kostuttaa silmiä tai peseytyä jne. Lisäksi kuivaan limakalvoon syntyy helposti haavoja, jotka vuotavat verta ja tulehtuvat herkästi. Erityisesti kuivassa suussa syljen vähäisyys tai 15 puuttuminen kokonaan nopeuttaa hampaiden reikiintymistä, ja aiheutuupa kuivasuisuus mistä tahansa edellä mainituista syistä, suuhygienia on ensiarvoisen tärkeä, jos suun limakalvot ovat kuivat.

Limakalvojen kuivumisesta aiheutuvien oireiden hel-20 pottamiseen on saatavissa kaupallisesti erilaisia tuotteita kuivan suun oireita lievittävistä, syljen eritystä sti-'·'·* muloivista ksylitolipurukumeista ja -pastilleista, lima- : .' kalvoja kostuttavista tekosylkivalmisteista, silmien ja nenän limakalvojen kuivumisoireita helpottavista silmäti- 4 « · : : 25 poista ja -geeleistä ja vastaavasti nenäsuihkeista ja su- muttimista emättimen kuivien limakalvojen oireisiin tar- j*. koitettuihin hormonipitoisiin voiteisiin ja -puikkoihin, maitohappobakteereja sisältäviin valmisteisiin, kostutus- puikkoihin ja vastaaviin tuotteisiin. Silti alalla tarvi- ΓΓ 30 taan edelleen uusia tuotteita, jotka lievittävät ja pois- ;· tavat, edullisesti pidempiaikaisesti, ja mahdollisesti < · !,*·· ennaltaehkäisevästi kuivien limakalvojen oireita ja joilla •: ·i vältetään nykyisin saatavissa olevien tuotteiden sivuvai- . kutukset.

4 · 3 106923

Esillä olevan keksinnön tarkoituksena on antaa käyttöön valmisteita, jotka lievittävät kehon limakalvojen kuivumisesta johtuvia oireita, erityisesti suun, silmien, nenän ja sukupuolielinten alueella.

5 Keksinnön yhteenveto

Yllättäen on havaittu, että trimetyyliglysiiniä sisältävän valmisteen avulla voidaan helpottaa limakalvojen kuivumisesta johtuvia oireita. Niinpä trimetyyliglysiiniä voidaan sisällyttää erilaisiin valmisteisiin, jotka 10 on tarkoitettu ehkäisemään ja lievittämään kuivien limakalvoja aiheuttamia oireita kehon limakalvoilla.

Esillä oleva keksintö koskee trimetyyliglysiinin käyttöä kuivista limakalvoista johtuvia oireita lievittävänä ja epämiellyttäviä tuntemuksia poistavana aineena 15 kehon hygieniaan ja hoitoon tarkoitetuissa valmisteissa.

Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus

Esillä olevassa keksinnössä kehon limakalvoilla tarkoitetaan kehon luonnollisten aukkojen limakalvoja, kuten suun, silmien, nenän ja naisten sukupuolielimien 20 limakalvoja. Kuivien limakalvojen aiheuttamilla oireilla tarkoitetaan kuivan limakalvon ärtymistä, kirvelyä, kuti-·’·' naa, kiristävää tunnetta, epämukavuuden tunnetta, kipua ja : .* vastaavanlaisia tuntemuksia. Kuivan suun yhteydessä esiin- tyy lisäksi mm. puhumis-, pureskelu- ja nielemisvaikeuk-25 siä, kielen ja sylkirauhasten kipeytymistä ja hampaiden reikiintymistä.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti trimetyyliglysiiniä sisältävä valmiste voi tässä yhteydessä olla erityyppinen suuhygieniavalmiste, kuten hammastahna, '!! 30 jauhe, geeli, suuvesi tai suusuihke, proteesin kiinnitys- ;* valmiste, tekosylkivalmiste, purukumi, pastilli tai vas- ,'·· taava. Esillä olevan keksinnön mukaisesti t rime tyy ligly- siiniä sisältävä valmiste voi olla myös silmään annostel-tava valmiste, kuten silmätippa, silmävesi, silmävoide tai ‘ 35 silmägeeli, tai nenään annosteltava valmiste, kuten nenä- 4 106923 suihke, nenäsumute tai nenätippa. Lisäksi esillä olevan keksinnön mukaisesti trimetyyliglysiiniä sisältävä valmiste voi olla sukupuolielinten limakalvolle annosteltava valmiste, kuten emätinpuikko, emätintabletti, emä-5 tinkapseli tai emätinvoide, tai intiimihygieniaan tarkoitettu voide tai kosteuspyyhe, tai vastaavantyyppinen valmiste.

Edullisia valmisteita, joissa käytetään keksinnön mukaisesti trimetyyliglysiiniä kuivien limakalvojen 10 aiheuttamien oireiden lievittämiseen, ovat normaaliin suu-hygieniaan päivittäin käytettävät valmisteet, kuten hammastahnat, suuvedet, geelit ja suusuihkeet. Tällaiset valmisteet ovat erityisen edullisia siksi, että ne mahdollistavat eriasteisten kuivan suun oireiden lievittä-15 misen tilanteen ja oireiden vakavuuden mukaan. Lievissä kuivan suun oireissa trimetyyliglysiiniä sisältävän hammastahnan käyttö aamuin illoin saattaa tuottaa riittävän oireiden helpotuksen. Vaikeammissa oireissa, esimerkiksi jos syljeneritys on voimakkaasti vähentynyt tai loppunut 20 kokonaan, tai jos tarvitaan tilapäistä kuivan suun oireiden lievitystä, trimetyyliglysiiniä sisältävä suusuihke voi olla sopivin valmiste.

: V Edullisia valmisteita, joissa käytetään keksinnön mukaisesti trimetyyliglysiiniä kuivien limakalvojen :i>#: 25 aiheuttamien oireiden lievittämiseen, ovat myös silmään annosteltavat valmisteet, kuten silmätipat ja silmägeelit, joihin trimetyyliglysiini sopii erityisen hyvin, sillä se ei ärsytä silmää.

·. Edullisia valmisteita, joissa käytetään keksinnön ! 30 mukaisesti trimetyyliglysiiniä kuivien limakalvojen aiheuttamien oireiden lievittämiseen, ovat myös sukupuo- 9 '·· lielinten limakalvojen kostutukseen tarkoitetut valmis- :"i teet, jolloin kuivan limakalvon oireiden lievittäminen on mahdollista ilman hormoneja, joiden käyttöä ainakin osa « 35 naisista haluaa välttää.

« · 5 106923 Tässä keksinnössä trimetyyliglysiinillä tarkoitetaan yleisesti luonnossa esiintyvää, kvaternäärisiä am-raoniumyhdisteitä muistuttavaa yhdistettä, jolla on kaava 5 CH_ l+ CH_ - N - CHoC00 3 , 2 CH3 10 ja josta käytetään yleisesti myös nimityksiä betaiini, trimetyyliammonioasetaatti, l-karboksi-N,N,N-trimetyylime-taaniaminium, sisäinen suola, ja glysiinibetaiini, anhyd-ridinä tai monohydraattina. Se on puhtaana vaalea, kitei-15 nen, helposti veteen, mutta myös alempiin alkoholeihin, kuten metanoliin ja etanoliin, liukeneva yhdiste. Trime-tyyliglysiini on makeanmakuinen, eikä se ole myrkyllinen, joten se sopii hyvin esimerkiksi hammastahnaan tai suuveteen. Trimetyyliglysiinillä ei ole ärsyttäviä eikä aller-20 gisoivia vaikutuksia, mikä on erityisen tärkeää silmään annosteltavissa valmisteissa. Trimetyyliglysiinin on päinvastoin todettu vähentävän muiden aineiden ärsyttäviä vai-kutuksia (ks. EP-julkaisu 531 387).

Trimetyyliglysiinillä on bipolaarinen rakenne, ja . 25 se sisältää useita metabolisesti reaktiivisia metyyliryh- . ·. miä, joita se voi luovuttaa entsyymikatalysoiduissa reak- i‘* tioissa. Useimmat organismit pystyvät syntetisoimaan tri- ’... metyyliglysiiniä pieniä määriä mm. metyylin luovutus funk- ’ * tiota varten, mutta eivät pysty tuottamaan eivätkä varas- 30 toimaan sitä suuria määriä.

Trimetyyliglysiinillä on solutasolla havaittu ole- * ( · van kasveja erityisesti stressiolosuhteissa suojaava vai- , : kutus. Kasveissa trimetyyliglysiini toimii osmolyyttinä ja • · siten suojaa soluja osmoottisen stressin vaikutuksista.

. 35 Sitä on käytetty kasvien säilyvyyttä parantavana aineena : V ja kasvavien kasvien kuiva- ja kylmäkestävyyttä paranta- '·"· vana aineena, ja kasvien kasvun edistämiseksi trimetyyli- S 106923 glysiiniä on myös lisätty lannoitteisiin. Edelleen trime-tyyliglysiiniä on käytetty eläinravinnon tai -rehun lisäaineena. Trimetyyliglysiinillä on todettu myös farmakologisia vaikutuksia, mm. kokkidioosin haitallisia vaikutuk-5 siä estävä vaikutus broilereissa.

Trimetyyliglysiiniä runsaasti tuottavista organismeista tunnetuimpia ovat Chenopodiaceae-sukuun kuuluvat kasvit, kuten sokerijuurikas, ja muutamat mikrobit ja meressä elävät selkärangattomat. Sitä voidaan saada esimer-10 kiksi sokerijuurikkaista kromatografisten menetelmien avulla. Trimetyyliglysiiniä sekä anhydridimuodossa että monohydraattimuodossa on kaupallisesti saatavana Cultor Oy, Finnsugar Bioproductsilta.

Trimetyyliglysiinin synteettisiä, pitkäketjuisia 15 alkyyliesteri-, sulfo- ja alumiinisuolajohdannaisia, jois ta varsinkin kosmetiikkateollisuudessa käytetään yleisesti - ja hieman harhaanjohtavasti - nimitystä "betaiinijohdannaiset" tai "betaiinit", on käytetty amfoteerisinä pinta-aktiivisina aineina, mm. hammastahnoissa. Katso esimerkik-20 si US-patentit nro 4 490 355, 4 654 161 ja EP-hakemusjulkaisu 692 246, jossa esitetään oraalinen koostumus, joka ·'·' sisältää mm. "tehokkaan pintajännitystä vähentävän määrän betaiinia", joka määritellään alkyylibetaiiniksi. Jul-kaisun esimerkeissä käytetään kokoamidopropyylibetaiinia.

: 25 Trimetyyliglysiini ei ole käyttökelpoinen edellä mainit- tuihin tarkoituksiin, koska sen pinta-aktiivisuusominai-;’j’. suudet ovat erilaiset, eikä se vaahtoa.

US-patentissa 5 156 845 kuvataan trimetyyliglysii- ···. nihydrokloridia sisältävä imeskeltävä pastilli, joka on » 30 tarkoitettu stimuloimaan syljeneritystä ja siten helpotta-maan kuivan suun oireita. Julkaisussa mainitaan, että tri- ♦ '·· metyyliglysiinihydrokloridia käytetään pastillissa happa- maksi tekevänä aineena. Trimetyyliglysiinihydrokloridi eroaa vahvasti happamana ominaisuuksiltaan esillä olevassa *. 35 keksinnössä käytetyistä, pH:ltaan neutraaleista trimetyy- liglysiinianhydridistä ja trimetyyliglysiinimonohydraatis- τ 106923 ta. Voimakkaasti happaman yhdisteen sisällyttäminen limakalvolle tarkoitettuun valmisteeseen edellyttäisi myös puskuroivien, neutraloivien aineiden lisäämistä ärsytys-vaikutusten ehkäisemiseksi.

5 Trimetyyliglysiinillä tiedetään olevan kosteuttavia vaikutuksia iholla. Esillä olevan keksinnön mukaista yllättävää trimetyyliglysiinin ominaisuutta, kuivien limakalvojen aiheuttamia oireita lievittävää ominaisuutta, ei ole aikaisemmin kuvattu. Iho ja limakalvo poikkeavat ana-10 tomisesti toisistaan: limakalvo on ohuempi ja sisältää runsaasti verisuonia, ja limakalvolle tuodut aineet imeytyvät helpommin, kun taas ihon tarkoituksena on suojata elimistöä vierailta aineilta eli estää niiden pääsy verenkiertoon.

15 Esillä olevan keksinnön mukaisesti limakalvojen kuivumisesta johtuvia oireita lievittävä valmiste sisältää trimetyyliglysiiniä, anhydridinä tai monohydraattina, 0,1 - 25 paino-%, edullisesti 1-10 paino-%, erityisesti 2-6 paino-%, valmisteesta, vedessä, fysiologisessa suo-20 laliuoksessa, isotonisessa puskuriliuoksessa, vesi/etano-liseoksessa, tahna- tai voidepohjassa tai jauhemaisessa * * kantajassa tai vastaavassa tarkoituksenmukaisessa valmis- · tepohjassa. Valmistetyyppi valitaan kulloinkin tarkoituk-,,,· seen sopivaksi. Valmiste sisältää lisäksi kyseisessä val- : 25 misteessa tavanomaisesti käytettyjä aineosia ja apuainei ta.

'j*. Kun valmiste, jossa käytetään trimetyyliglysiiniä keksinnön mukaisesti, on suuhygieniavalmiste, esimerkiksi hammastahna tai suuvesi, se voi trimetyyliglysiinin 30 lisäksi sisältää remineralisaatiota edistäviä yhdisteitä, kuten fluori-, kalsium- ja fosfaattiyhdisteitä, hankaavia aineita, kuten kalsiumkarbonaattia, piidioksidia, '·; kalsiumvetyf osfaattia tai magnesiumvetyf osf aattia, makeutusaineita, kuten ksylitolia, sorbitolia tai 35 sakariinia, antimikrobisia aineita, kuten klooriheksidii- « · « nia, lysotsyymiä, laktoperoksidaasia, laktoferriiniä tai 8 106923 vasta-aineita, pinta-aktiivisia aineita, kuten natrium-lauryylisulfaattia, natrium-N-lauroyylisarkosinaattia, natriumdodekyylibentseenisulfaattia, alkyyliamidobetaiinia tai monoglyseridisulfaattia, hapettumisenestoaineita, kos-5 teuttavia aineita, kuten glyseriiniä, sorbitolia tai pro-pyleeniglykolia, emulgointiaineita, kuten polyvinyylialko-holia, sideaineita/viskositeettia lisääviä aineita, kuten polyetyleeniglykolia, geeliytymisaineita, kuten karboksi-metyyliselluloosaa, hydroksietyyliselluloosaa tai luonnon-10 kumeja, esim. tragakanttikumia, stabilointiaineita, säily-tysaineita, kuten tiomersaalia tai parabeenejä, aromiaineita, kuten piparminttuöljyä, mentolia, anista tai eukalyptusta, väriaineita, kuten titaanidioksidia, valkaisuaineita, kuten peroksideja, ja vastaavia aineita ja 15 alkoholia ja/tai vettä.

Kun valmiste, jossa käytetään trimetyyliglysiiniä keksinnön mukaisesti, on silmään tai nenään annosteltava valmiste, se voi trimetyyliglysiinin lisäksi sisältää emulgoivia aineita, kuten Pluronic F 28:aa, kostuttavia 20 aineita, kuten glyserolia, viskositeettia lisääviä aineita, kuten polyetyleeniglykolia, natriumkloridia ja vas-·.*.· taavia aineita sekä lääkeainetta, kuten antibioottia, tai eteerisiä öljyjä (nenävalmiste) ja vettä.

: Kun valmiste, jossa käytetään trimetyyliglysiiniä 25 keksinnön mukaisesti, on emättimeen annosteltava valmiste, < · · esim. tabletti, se voi trimetyyliglysiinin lisäksi sisältää mm. täyteaineita, kuten metyylihydroksipropyy- « · liselluloosaa ja laktoosia.

Valmisteet formuloidaan tavan-omaisia, alan ämmät- ' ;* 30 timiesten hyvin tuntemia menetelmiä käyttäen.

y* Trimetyyliglysiini sopii hyvin yhteen muiden aineiden '·.· kanssa, joten sen sisällyttäminen valmisteeseen ei aiheuta « · ;·· ongelmia valmistuksessa.

Keksinnön mukainen trimetyyliglysiinin käyttö kehon ‘ ·* 35 hygieniaan ja hoitoon tarkoitetuissa valmisteissa saa ai- • * « « · * ’ kaan näihin tuotteisiin kuivan limakalvon oireita lievit- 9 106923 tävän vaikutuksen. Kun trimetyyliglysiini lisäksi vähentää valmisteen mahdollisesti sisältämien aineiden, esimerkiksi vaahdonmuodostusaineena hammastahnoissa käytettävän nat-riumlauryylisulfaatin, ärsyttäviä vaikutuksia, kuten EP-5 julkaisussa 531 387 on kuvattu, sitä sisältäviä valmisteita voidaan pitää erityisen limakalvoystävällisinä. Trime-tyyliglysiinillä itsellään ei havaittu antimikrobisia vaikutuksia limakalvoilla esiintyviin mikro-organismeihin eikä sillä ole vaikutusta terveisiin limakalvoihin. Tri-10 metyyliglysiini antaa myös luonnonaineena mieluisan vaihtoehdon monien valmisteiden synteettisille aineosille.

Keksinnön mukaisesti trimetyyliglysiiniä sisältävällä valmisteella on havaittu olevan limakalvoja pidemmän aikaa kostuttava vaikutus. On mahdollista, että trimetyy-15 liglysiini bipolaarisena yhdisteenä tarttuu limakalvon pintaan ja pysyy siinä jonkin aikaa sitoen vettä ja ylläpitää näin kosteuden tunnetta.

Keksintöä kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavien esimerkkien avulla. Nämä esimerkit annetaan vain keksinnön 20 valaisemiseksi, eikä niitä pidä katsoa sen suojapiiriä mitenkään rajoittavaksi.

Esimerkki 1 : ' ·' Trimetyyliglysiinin vaikutukset: kuivasuisuuteen

Valmistettiin trimetyyliglysiinihammastahna (HT1) ;***; 25 ja vertailuhammastahna (HT2) , joiden koostumukset on esi- • · · tetty taulukossa 1.

Taulukko 1 • ·

Hammastahnojen koostumus HT1 (%) HT2 (%) 30 Trimetyyliglysiini 4,0 0

Sorbitoli (70-%:inen) 50,0 51,05 * ·.; CMC 7MF 1,0 1,0 ...: NaF 0,24 0,24

Natriumbentsoaatti 0,1 0,1 : ·’ 35 Titaanioksidi 0,5 0,5 !o 106923

Sakkariini 0,3 0,3

Trinatriumfosfaatti 1,1 1,1

Carbobol 980 NF 0,2 0,2 Väri 432 1,0 1,0 5 Piidioksidi Zeodent 113 20,00 20,00

Natriumlauryylisulfaatti 2,0 2,0

Vesi 19,56 22,51

Yhteensä 100,00 100,00 10

Trimetyyliglysiinin vaikutusten arvioimiseksi kui-vasuisuuteen tehtiin cross-over-kaksoissokkotutkimus kymmenellä koehenkilöillä, jotka kärsivät kuivan suun subjektiivista tuntemuksista ja joilla osalla oli diagnosoitu 15 Sjögrenin syndrooma. Sylkianalyysin perusteella näillä kymmenellä koehenkilöllä oli erittäin matala syljeneritys (< 0,6 ml/min, ns. kserostomiapotilaat).

Tutkimus käsitti kaksi kahden viikon tutkimusjaksoa. Jokainen koehenkilö tutkittiin ennen kokeen alkua ja 20 kahden viikon koejakson jälkeen. Cross-over-kaksoissokko-kokeessa puolet potilaista käytti ensin vertailuhammastah-naa ja puolet trimetyyliglysiinihammastahnaa; toinen puoli koehenkilöistä teki päin vastoin. Näin kaikki koehenkilöt ,,,< käyttivät molempaa tahnaa kahden viikon ajan, ja tarkas- 25 tuksia tehtiin yhteensä neljä.

Ensimmäisellä tarkastuskäynnillä koehenkilöille annettiin tarkat ohjeet tutkimusta varten ja lääkkeiden käyttö rekisteröitiin. Tarkastuksessa potilaalta rekiste-röitiin limakalvojen väri ja kunto sekä kielen ulkonäkö ja ;* 3 0 kunto.

Mikrobiologisen näytteen keräystä varten koehenki-löt purskuttelivat suuta yhden minuutin ajan 5 ml :11a fy-:·· siologista suolaliuosta, josta otettiin talteen 2 x 100 μΐ TSB-kul j etusputkiin (Tryptic Soy Broth -kul j etusputket, 35 Difco). Putkia säilytettiin -20 °C:ssa ennen viljelyä.

il 106923 Näytteistä viljeltiin Streptococcus mutans -bakteerit Bac-to Mitis Salivarius Agar -maljalla (Difco), joka sisälsi 1,8 mg/1 basitrasiinia (Sigma), (3 d, 37 °C, 7-%:inen C02) , laktobasillit Bacto Rogosa Agar -maljoilla (Difco; 3 d, 5 37 °C, anaerobisesti), hiivat Bacto Sabouraud Dextrose

Agar -maljoilla (Difco; 2 d, 37 °C, aerobisesti) ja koko-naisanaerobit (kok. aa) Blood Agar Base -maljalla (Difco), jossa oli 5 % lampaanverta. Mikrobien pesäkelukumäärä laskettiin.

10 Koejakson jälkeen tehtiin lisäksi kysely kuivan suun subjektiivisista tuntemuksista taulukossa 2 esitetyn kyselykaavakkeen mukaisesti. Viimeisellä tarkastuskäynnillä koehenkilöitä pyydettiin vertaamaan käyttämäänsä kahta hammastahnaa toisiinsa.

15 Kun koehenkilöiden suun limakalvoja tarkasteltiin visuaalisesti, kummassakaan koeryhmässä ei todettu merkittäviä muutoksia, jotka olisivat kytkeytyneet tahnan käyttöön. Suun terveyttä kuvaavissa mikrobiologisissa muuttujissa ei myöskään todettu merkittäviä eroja, jotka olisi- 20 vat liittyneet hammastahnan käyttöön.

Sen sijaan koehenkilöiden subjektiivisissa tunte- muksissa trimetyyliglysiinihammastahnan ja vertailuhammas- i tahnan käytön jälkeen todettiin tilastollisesti merkittä- viä muutoksia. Taulukossa 2 on esitetty kyselylomake sekä Γ"; 25 koehenkilöiden subjektiivisten tuntemusten muutokset. HT1 * · · on trimetyyliglysiinihammastahnaa käyttänyt ryhmä, HT2 on ,'j*. vertailuhammastahnaa käyttänyt ryhmä ja n on koehenkilöi den lukumäärä.

e · < · • « « « 12 106923

C G G C G G C C C COG

41 4) « 4) 41 4» V 4) 41 β W a § ä 5 ä 5 5 λ ä 5 :§ w :§ p > > > > >>>>>►> 41 m X o

OH

P . . ♦ o «o * » · · · ·· 3 n m a «h n h a a a a a aa

3 M M -H N -H "V» M *H -rl «H M “H *H

g C i—I M W ^ *H (S W «H W M »H W »H

g w

41 N

P H ..... Λ “ * ä ä ä „ ä ä ä x ä ä ji -ho e M O M O «rtO MO M O M o M O *H O M O -H o an 4i a r-< 4 h (8<h a r-< a w ««h io h a w a w en > s

P > \ > s» > S. > S > '‘‘•s. > S ► S > N > S ► S O

§0 O X CO O O O O O <* M H

H H «H H “H M H Ή H *rt rl *H rH H H Ή 41 p a a a a a a a a a a c a

P

a

M

>

M

P

Ä a 5 do do do do do do d do c d c o s a .-f a ή a w aw a rH aw a aw a a aw a x \ x v. x 'v x \ λ s x >v x x \ x x x ^ mo mo m w m w mo mo* m m <n m m m w g o > > > > > > > > > ►> a w Ό

Μ H

a w c . · » * · · « » · · m — m a a a a a a a a aa

p Μ Μ Μ Ή M "H -H M *H MM

0 W W H H W H W H H H HW

O. H M S w s

° ÄO ÄO äo ÄO ÄO ÄO ÄO ÄO ÄO ÄOÄO

a MW MW MW MW MW MW MW MW MW MW MW

o a\ a \ a ^ a \ a \ a \ a \ a \ a \ u ► > n >o> >o» > n > co > o > co > o > o > en a w w w

M M M M M MMMMMMM

k a a a a aaaaaaa o ^ — o o e w ^ c* o a a . _ m a o o , , tn & 0« O.

. , w w 0« Cu t a a mw t> x a a

. U XX

· · M 1 ; * X ^ » 1 o o a o» —« ^

* w —' +> 'x' fNJ <N

! a — — , ,, a a a a > > x w a a . i * m m a a w w

: : %2 2 Z III

«*· G o a c c awc*wi> x aa : · x a a a xx ;·· r-*ai§ta S cg S 5 c~ S S3 «·« pm Λ n «cg a c m aa . . » nm >*-»—. 3 a x mm * m m m c ^ *-*· xx iia ma ma m o po äo o o o t c a> n> ä'- m— M'-- — ^ w ii 1° §1 §1 s§ l§ j s s§ § B§ Ξ c c ^ c 2a aa >awa awa_ ^ w . ·. w 3 ac ac mx >ä m ä wä ä »ä a

I H 3 CM CM MM ttM m M XM M NM β M M

sm CÄ 2ä mo mo 0.0 no o o w a a 4>e®3e)Ä ää ä äc»ä«ä« Ί Ί

· 0¾ c c « -h Ä SS

• aa aa aa a m mm mm mm cm äm c ä ä • c > m a m a m a aa aa aa aa aa a c c • XM ÄÄÄÄÄ P M M Ä p X 22

. a 3 o o t l 3 I 3 I M I I XX

PÄ Mi-) M i-> M P acc • a a a— a^ a-* a~ ^ 3 m cc <· c a pi pi p <n t> (n ΌΜ ό rj c es 3 oj m m m ·· ac •wM'-'O'-'O'-'a'-’M'-'p mm

, MM CW CW Sm S m -2)ffl -oM pm GM M P P

'1 Ee |w §w §5 «5 οϋ ® ΐ ^ ••a 3a 3a mm cm mM ma mm mm _ a a a p m > a > ao co oo 3 o u o 30 G _ ^

• Ä G M M 3*o a -o M -o M *r-j a*oÄ*w 0 G G

. . a3 a 3 a 3 3 w a a p 00

.. >p >Ä >ä mi 3i pi pi at »1 G

, a w m n m o ^·3 ίο ό n coä o% a w 3 WC

« a m 3 G 3 g o—· X—» x·^* x·^ a ~ G w a

ÄP M Ä M M Ä M MÄW M W M Ä W M Ä W M Ä W MPW MM MM MG

' NP N m N m N3 ^ N0— NN— NN— N a — NP— NS NÄ N M

S 2 K9S & S ϋ 15 « &3« & S5 Rl

O -H O 4J -H m M BBC tt«B UtxB BtxC BOB BBC B Hl Β Β Β X

se smii s-hij s3t< s>m s»-h sa-H sa-n su-h s^ ss sa x > x r ® as® ase x o « ase ane x o o aan ns ss x o* x o.

13 106923

A

ιΗ Λ

--. A

0 Ο Γ4 X V.

P »H

β r·

o C

W I -H

i cd o O* I P c G I to

•H I V

•H I X

CO I N

•H 10 C

« I X

(4 I *H g •H I (0 0 o

rH

1 v a

Se* 0 o

> G P

-H *H CO

3 0 0

Ä .K X

X

0) Ti Ti g G *h n « 5 > x ta •n ta Ti x -n

Ti G 6 3 0)

6 6 P

0) *H O

P .K O Λ O

§P «H

3 0) M P -H Λ 0 « £ . . *H fi Ti ·—l Λ * · P «H rH «H Ä * * P » O O fr f!

‘ * 3 P Λ P

* * Ä P _ * ►* , . · Ή -H Λ X 5

... Id > .H Ti O t* B

» . ► a «h s ® _ . · MJ >i 2 JO CU «K * Λ

« « · p 0 ch O *» CU

' · P V P C G 6 * · tn C O -H 0) *H Λ • · aö 2 0 β »f *h c* > I.« X Of to *H H 0 G 30

.· ΓΜ α Λ O id >. 3 0t P

. . · H 8» 0 X 3 P fr B 3 P fi 6 9 0·Η

'· jC P 3 *H tHH

* * H >i 3 C o of « ®

* · · H 0:000 G p -H

' B P JK > -H 0 6 .«· P C Ti «h B Ρ

« ·· 6 ** C0CU0O _ *H

3 a 3 > o ► ^ h « G 0 e -h o -h e _ o oJ toioJoooc -o ~ P 0 P C B B 04 Λ *H E 0 ^ .

G 0 P 30 0 P *2 , . . Φ 0 0 p p C 0 0 <«· p 0 .K O B S 0 ·· S ► • Ti P P JX 0 0 *H 0 B .

• S P a) .-h i-ι Λ! a 1-» 0 *-«

«· 0 H-) 0 0^3,5 0 Ρ W

Ϊ “ O Λ -¾ h 1 5 o «

.;· 3 5 * S « S « | 3 B

> r>J C op "Φ Λ ia fi vo C A C06 O» O OB

‘ 0 *H O «HP fH0 rl ^ *-1,2 0 d E f» > CS0 + 0 e -H p 0 O 0 o Ti p <· x o aan a p a p 3 a b aa n ·· >t >t0 N *H >i «H >1 >1 2 N *0 >«0 s Ri R§ R3 RS RS S RS RS Rg ' BO O *H Ui-H (0 ΐ B <H U*H M B Ή B *H U 5 ' · ' S (>.3 !*« S -H Sx .-l >,rH « Sx 3 >iO >f 3

• K K X MS MS MO MO (k MS Ktk MK

14 106923

Kun koehenkilöt käyttivät trimetyyliglysiiniä sisältävää hammastahnaa, kahdeksan kysymyksen kohdalla todettiin oireiden vähenemistä: kysymys nro 1 60 %, kysymys nro 2 30 %, kysymys nro 3 10 %, kysymys nro 4 10 %, kysy-5 mys nro 5 30 %, kysymys nro 6 20 %, kysymys nro 8 20 % ja kysymys nro 11 10 %. Kysymyksen 1 (Miten tahna vaikutti kuivan suun tunteeseen päivällä?) kohdalla todettiin tilastollisesti merkitsevää oireiden vähenemistä (p 0,0034). Kahden muun kysymyksen (kysymyksen nro 2 ja nro 10 5) kohdalla saatiin myös suuntaa antavia tuloksia (P < 0,1).

Vertailuryhmässä, kun koehenkilöt käyttivät vertai-luhammastahnaa, todettiin kahden kysymyksen kohdalla oireiden lisääntymistä. Kysyttäessä "Tuntuuko suussanne tai 15 kielessänne kipua tai voimakasta kirvelyä?" (kysymys nro 3) 4/10 (40 %) koki oireiden lisääntyneen ja kysyttäessä "Ovatko huulenne kuivat tai kirvelevät?" (kysymys nro 4) 2/10 (20 %) koki oireiden lisääntyneen. Yhden kysymyksen (kysymys nro 10) kohdalla todettiin oireiden vähenemistä: 20 1/10 (10 %) katsoi pureskelun helpottuneen. Muutokset ei vät kuitenkaan olleet tilastollisesti merkitseviä.

Kun koehenkilöiltä kysyttiin, kumman tahnan he , asettaisivat etusijalle, kahdeksan (80 %) piti trimetyyli- glysiiniä sisältävää tahnaa miellyttävämpänä. Syitä oli 25 monia: vaahtoava vaikutus (50 %, n = 5), kosteuttava vai- < · kutus (30 %, n = 3), kuiva kieli tuntui paremmalta (10 %, n = 1), ikenet tuntuivat raikkaimmilta ja kosteammilta (20 %, n = 2) ja tahna oli hyvänmakuinen (20 %, n = 2) . Kaksi koehenkilöä piti vertailutahnaa miellyttävämpänä: '1 30 toinenheistä (10 %, n = 1) piti vertailutahnaa miedompana ·’ trimetyyliglysiinitahnaan verrattuna ja toisen mielestä ·; (10 %, n = 1) vertailutahna oli vähemmän vaahtoava ja vä- .··: hemmän kirvelevä.

15 106923

Esimerkki 2

Trimetyyliglysiinin vaikutukset terveisiin suun limakalvoihin

Trimetyyliglysiinin vaikutusten arvioimiseksi ter-5 veisiin suun limakalvoihin 17 vapaaehtoista hammaslääketieteen opiskelijaa jaettiin kahteen ryhmään: toinen ryhmä (n = 8) käytti esimerkin 1 mukaista, 4 % trimetyyliglysii-niä sisältävää hammastahnaa (HT1) ja toinen ryhmä (n = 9) esimerkin 1 mukaista käytti vertailuhammastahnaa (HT2). 10 Koe suoritettiin kaksoissokkotutkimuksena. Ennen kokeen suorittamista kaikki koehenkilöt käyttivät samaa kaupallista hammastahnaa (Pepsodent Super FluorR), jotta lähtötilanne koehenkilöiden välillä olisi mahdollisimman sama. Koehenkilöt saivat tarkat ohjeet hammastahnan käytöstä.

15 Koehenkilöiden suun limakalvot tutkittiin sekä en nen koehammastahnan käyttöä että kahden viikon koehammas-tahnan käytön jälkeen. Tarkastuksessa koehenkilöiltä kerättiin kaikki plakki puolesta hampaistosta (I- ja IV-sek-torista). Plakki punnittiin (märkäpaino/mg) ja siirrettiin 20 TSB-kuljetusputkeen, jota säilytettiin -20 °C:ssa. Plakista viljeltiin S. mutans ja kokonaisanaerobit (kok. aa) esimerkissä 1 kuvatulla tavalla. Pesäkelukumäärä lasket- i < t ; tiin.

Plakin määrityksissä saadut tulokset on esitetty 25 taulukossa 3. Plakin määrän mittarina käytettiin märkäpai-noa (mg/puoli suuta) ja plakin kokonaisanaerobien määrää. Tulokset on ilmoitettu keskiarvoina {+ standardipoikkeama) f · ennen (A) tuotteen kahden viikon käyttöjaksoa ja sen jäl-keen (B) . Taulukossa 3 HT1 viittaa koeryhmään, joka käytti ;;;* 30 trimetyyliglysiinihammastahnaa, ja HT2 vertailuhammastah- _ · ;·* naa käyttäneeseen ryhmään. MS tarkoittaa mutans-strepto- kokkeja, ja n on koehenkilöiden lukumäärä.

16 106923

Taulukko 3

Hammasplakin määrä ja mutans-streptokokit

Ryhmä HTl Ryhmä HT2

AB AB

5 Plakin märkäpaino 12,8 15,1 7,1 8,1 (mg/puoli suuta) (+14,4) (±13,1) (±2,9) (±3,9)

Plakin kok.aa 8, 3 8, 6 8,2 8,4 (±0,6) (±0,4) (±0,4) (±0,5)

Plakin MS 4,2 4,7 4, 9 4,9 10 (±2,4) (±1,6) (±2,3) (±2,2)

Koehenkilöiden 8 9 lukumäärä

Tilastollinen ns ns merkitsevyys1 15 tilastollinen testaus tehtiin parillisella t-testillä; p^ 0, 05 0, 05 = ns; p<0,05 = *; p< 0,01 = **; p< 0,001 = ★ ★ "k 20 Koehenkilöiltä kerättiin myös kokonaissylkeä. Syl jeneritystä stimuloitiin parafiinilla puoli minuuttia, ,Y: minkä jälkeen sylkeä kerättiin 2 ml. Syljeneritysnopeus

I I

(aika) kirjattiin muistiin. Viljelyä varten 100 μΐ sylkeä .··. lisättiin TSB-putkeen, jota säilytettiin -20 °C:ssa. Syl- .···, 25 jestä viljeltiin mutans-streptokokit (MS) samoissa vilje- Y* lyolosuhteissa kuin plakista, laktobasillit (LB) Rogosa • ·

Agar -maljoilla ja hiivat Sabouraud Agar -maljoilla, kuten « · ' * esimerkissä 1 on kuvattu. Mikrobien pesäkelukumäärä las kettiin.

> < · ...· 30 Syljen mikrobitutkimusten tulokset on esitetty tau- ♦ · ,· lukossa 4. Tulokset on ilmoitettu keskiarvoina (± standar- , : dipoikkeama) ennen (A) tuotteen kahden viikon käyttöjaksoa ja sen jälkeen (B) . Taulukossa 4 HTl viittaa koeryhmään, joka käytti trimetyyliglysiinihammastahnaa, ja HT2 ver-35 tailuhammastahnaa käyttäneeseen ryhmään, n on koehenkilöi- « 17 106923 den lukumäärä. LB tarkoittaa laktobasilleja ja MS mutans-streptokokkej a.

Taulukko 4 Syljen xnikrobiarvot 5 Ryhmä HT1 Ryhmä HT2

AB AB

Syljen LB 3, 0 2, 8 2, 6 2,4 (±2,6) (±2,4) (±2,0) (±1,9)

Syljen MS 4, 3 4,7 4,7 4,7 10 (±2,0) (±0,9) (±1,9) (±1,9)

Syljen hiivat 1,7 0,8 2,6 2,4 (±1,8) (±1,5) (±1,5) (±1,8)

Koehenkilöiden 8 9 lukumäärä 15 Tilastollinen ns ns merkitsevyys1 tilastollinen testaus tehtiin parillisella t-testillä; p^ 0,05 = ns; p<0,05 = *; p< 0,01 = **; p< 0,001 = ***.

20

Hammastahnaryhmät eivät poikenneet tilastollisesti ,Y: merkittävästi toisistaan syljen LB-, MS- tai hiivapitoi- suuksien suhteen, kun ryhmiä verrattiin lähtötilanteessa ,··. (Studentin t-testi) . Myöskään plakin määrä (mg/puoli suu- i · 25 ta) , kok. aa tai MS-tasot eivät lähtötilanteessa poiken- « Y* neet toisistaan. Minkään muuttujan osalta ei todettu ti- lastollisesti merkittäviä muutoksia (parillinen t-testi), • · * jotka olisivat voineet kytkeytyä joko trimetyyliglysiini- tai vertailuhammastahnan käyttöön.

30 Edellä esitettyjen tulosten mukaan trimetyyli- < I · Y glysiini hammastahnassa ei näytä estävän suun normaaliin , j flooraan kuuluvien mikrobien eikä mutans-streptokokkien • « kasvua, mutta ennen kaikkea se ei myöskään edistä näiden lisääntymistä. Koehenkilöiden mielestä trimetyyli-35 glysiinihammastahnan maku oli hyvä, eikä minkäänlaisia epämiellyttäviä tuntemuksia ilmennyt.

Claims

1. Trimetyyliglysiinin käyttö anhydridinä tai mono-hydraattina kuivien limakalvojen aiheuttamia oireita lie- 5 vittävänä aineena kehon limakalvojen hygieniaan ja hoitoon tarkoitetuissa valmisteissa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että trimetyyliglysiiniä käytetään pitoisuutena 0,1 - 25 paino-%, edullisesti 1-10 paino-%, 10 erityisesti 2-6 paino-%, valmisteesta.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että valmiste on suuhygieniaval-miste, kuten hammastahna, geeli, suuvesi tai suusuihke.

4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen käyttö, 15 tunnettu siitä, että valmiste on silmään annosteltava valmiste, kuten silmätippa, silmägeeli tai silmä-voide .

5. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen käyttö, tunnettu siitä, että valmiste on nenään annostel- 20 tava valmiste, kuten nenäsumute, nenäsuihke tai nenätippa.

6. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen käyttö, '·' tunnettu siitä, että valmiste on emättimeen annos- ' teltava valmiste, kuten emätinvoide tai emätinpuikko. « I « * 4 · ' · · • « · « · 4 · I « · • t 4 · I 4 · • ( I I « · • · 4 '<14 19 106923