CN107106483B - 稳定化的ω-3眼用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供含有ω‑3油的稳定化的眼用组合物，其可用作人造泪液和用作诊断、治疗或预防人或其它哺乳动物中的角膜结膜炎或干眼综合征的眼用组合物。

Description

稳定化的ω-3眼用组合物
交叉引用
本申请要求2014年11月25日提交的系列号为62/083,980的美国临时申请的权益，该申请的公开内容据此以引用的方式整体并入本文。
领域
本文提供含有ω-3油的稳定化的眼用组合物。尤其，所述组合物可用作人造泪液和用作在有诊断治疗或预防干眼综合征或角膜结膜炎需要的人或其它哺乳动物中诊断、治疗或预防干眼综合征或角膜结膜炎的眼用组合物。
背景
在已发表的文献中，ω-3油因其对眼睛健康的有益作用而受到广泛关注，并且已知某些ω-3脂肪酸是哺乳动物眼睛的重要组分。参见例如Insight，10-12月；33(4)：20-5(2008)。大多数ω-3油产品被配制成用ω-3油组合物填充的软或硬凝胶胶囊，其旨在用于经口和全身递送ω-3油。目前在美国市场上没有含有用于眼表面递送的ω-3油的商业眼科产品。乳液通常是用于向眼睛的表面递送油性组分的优选剂型，其中通过使用表面活性剂和乳化剂将油作为通常在亚微米范围内的小滴分散在水相中。
开发含有ω-3油的眼科产品的主要障碍是ω-3组分的化学稳定性，其易于通过氧化和水解而降解。例如第2007/0265341、2008/0153909和2010/0305045号美国专利公开教导了某种含有ω-3油的组合物，但未解决这种稳定性问题。U.S.2007/0265341教导了使用维生素E作为抗氧化剂，但维生素E在保存如本文所述的ω-3油方面没有效果。因此，需要开发含有ω-3油的稳定的眼用组合物。
概述
本文提供含有ω-3油和一种或多种抗氧化剂的稳定化的眼用组合物。具体地，所述抗氧化剂单独或组合地选自丁基化羟基苯甲醚(BHA)和丁基化羟基甲苯(BHT)。这些组合物尤其可用作人造泪液和用以在有诊断、治疗或预防角膜结膜炎或干眼综合征的人或其它哺乳动物中诊断、治疗或预防角膜结膜炎或干眼综合征的眼用组合物。
附图简述
图1显示与含有ω-3油而没有BHA/BHT的乳液相比，ω-3油在含有BHA和BHT的乳液中的化学稳定性提高。
图2显示亚麻籽油乳液制剂随时间推移的稳定性。
图3显示ω-3油乳液的体内耐受性结果。
详述详述
本文提供含有ω-3油和一种或多种抗氧化剂的稳定化的眼用组合物。具体地，所述抗氧化剂单独或组合地选自丁基化羟基苯甲醚(BHA)和丁基化羟基甲苯(BHT)。
丁基化羟基甲苯(BHT)也被称为丁基羟基甲苯、叔丁基羟基甲苯或2，6-双(1，1-二甲基乙基)-4-甲基苯酚。丁基化羟基苯甲醚(BHA)也被称为丁基羟基苯甲醚或叔丁基羟基苯甲醚。BHA通常包括2-叔丁基-4-羟基苯甲醚和3-叔丁基-4-羟基苯甲醚的混合物。
发明人意外地发现，与其它已知的抗氧化剂相比，BHA、BHT或其组合对ω-3油显示出独特的稳定化作用。评价了含有抗氧化剂的各种眼用组合物，旨在防止ω-3油组分的降解。用ω-3油的常见问题是其随着时间的推移而倾向降解并酸败。意外地，许多常用的油用抗氧化剂(如抗坏血酸棕榈酸酯、α生育酚和维生素E乙酸酯)在保护ω-3组分免于降解方面没有显示出有益效果。甚至更意外的是，在一些情况下，这些抗氧化剂增大了ω-3油的降解速率。仅发现BHA和BHT对ω-3油有稳定化作用。
利用BHA和BHT的这种稳定化性质，针对含有ω-3油的眼用乳液开发了若干新型制剂组合物。使用包括不同的表面活性剂、抗氧化剂和水性添加剂在内的一系列赋形剂设计了乳液原型。在加速和/或长期储存条件下，经3、6和/或12个月监测这些原型制剂的物理和化学稳定性。据发现，在加速和/或长期储存条件下，含有BHA和/或BHT的乳液在化学和物理上稳定达3、6和/或12个月。添加其它油溶性抗氧化剂(如维生素E乙酸酯、抗坏血酸棕榈酸酯和α-生育酚)导致ω-3油的降解连同乳液的物理外观变化。水溶性添加剂(如EDTA、海藻糖和丙酮酸盐)不影响乳液的稳定性。本文的实施例中提供这些稳定性研究的细节。
本文提供的组合物尤其可用作人造泪液和/或在人或其它动物中用于治疗干眼症或用以诊断、治疗或预防角膜结膜炎或干眼综合征的眼用组合物。除了一种或多种ω-3油之外，本文提供的眼用组合物还可包括一种或多种治疗剂。
除了ω-3油和选自BHA、BHT及其混合物的抗氧化剂之外，本文提供的眼用组合物可含有适合眼科用途的其它成分。这些组合物也被称为眼科上可接受的液体。眼科上可接受的液体包括配制为患者眼睛外用耐受的液体。眼科上可接受的液体可以是溶液或乳液。
对于眼科应用，可例如通过使用生理盐水溶液作为主要媒介物来制备组合物/药物的溶液或其它形式。可用适当的缓冲体系在舒适的pH下保持眼用溶液或组合物。制剂还可含有常规药学上可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。
在一些实施方案中，本文提供的眼用组合物包括缓冲液。缓冲液可有所不同，并且可包括适合保持可取的pH范围的任何弱共轭酸-碱对。实例包括但不限于乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液或其组合。根据需要可使用酸或碱来调节这些制剂的pH。缓冲液的用量可有所不同。在一些实施方案中，缓冲液的浓度可在约1nM至约100mM的范围内。可通过添加NaOH或别的碱将缓冲溶液的pH提高或者通过添加HCl或别的酸将其降低。在一些实施方案中，组合物的pH可以是约6.4至约7.8；6.8至约7.5；6.8至约7.4；6.8至约7.3；6.8至约7.2；6.9至约7.1；或约6.8；约6.9；约7.0；约7.1；约7.2或约7.3。
本文提供的眼用组合物可包括一种或多种表面活性剂。表面活性剂可有所不同，并且可包括表面活性的或可形成胶束的任意化合物。表面活性剂可用于帮助溶解赋形剂或活性剂、将固体或液体分散在组合物中、增强润湿性、改变滴粒尺寸、使乳液稳定化或用于许多其它目的。有用的表面活性剂包括但不限于以下类别的表面活性剂：醇；胺氧化物；嵌段聚合物；羧化醇或烷基酚乙氧基化物；羧酸/脂肪酸；乙氧基化醇；乙氧基化烷基酚；乙氧基化芳基酚；乙氧基化脂肪酸；乙氧基化；脂肪酸酯或油(动物和植物)；脂肪酸酯；脂肪酸甲酯乙氧基化物；甘油酯；二醇酯；基于羊毛脂的衍生物；卵磷脂及卵磷脂衍生物；木质素及木质素衍生物；甲酯；甘油单酯及衍生物；聚乙二醇；聚合物表面活性剂；丙氧基化及乙氧基化脂肪酸、醇或烷基酚；基于蛋白质的表面活性剂；肌氨酸衍生物；脱水山梨糖醇衍生物；蔗糖和葡萄糖酯及衍生物。在一些实施方案中，表面活性剂可包括聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸酯(CAS号70142-34-6，可以Solutol HS
Figure BDA0001297935690000041
得自BASF)、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(CAS编号9003-11-6，可以
Figure BDA0001297935690000042
F-68得自BASF)、聚氧乙烯40硬脂酸酯(POE 40硬脂酸酯)、聚山梨醇酯80或聚氧乙烯(80)脱水山梨糖醇单油酸酯(CAS编号9005-65-6)、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(CAS编号1338-41-6，可以SpanTM 60得自Croda International PLC)、聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯35(CAS编号61791-12-6，可以Cremophor
Figure BDA0001297935690000051
得自BASF)。表面活性剂的量可有所不同。在一些实施方案中，诸如以上所列的任何表面活性剂的量可为约0.001至约5％、约0.1％至约2％或约0.1％至约1％。
本文提供的眼用组合物可包括一种或多种粘度调节剂，包括水凝胶类的聚合物。粘度调节剂的实例包括但不限于羧甲基纤维素(CMC)及其盐、纤维素聚合物如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、丙烯酸烷基酯交联聚合物如丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物(例如PemulenTM)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、透明质酸(HA)及其盐、羟乙基纤维素(HEC)、乙基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、葡聚糖70、明胶、甘油、聚乙二醇、聚山梨醇酯80、丙二醇、聚维酮、卡波姆、聚乙烯醇、藻酸盐、角叉菜胶、瓜尔胶、刺梧桐树胶、琼脂糖胶、刺槐豆胶、黄蓍胶和黄原胶。
在一些实施方案中，水凝胶聚合物选自CMC及其盐、HPMC、PVP、HEC、HA及其盐，以及它们的混合物。在一些实施方案中，水凝胶聚合物是CMC钠。
在一些实施方案中，粘度剂可以是水凝胶聚合物和丙烯酸烷基酯交联聚合物如丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物的组合。PemulenTM TR-2(Lubrizol Corporation，Wickliffe，OH)是市售的丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物。在一些实施方案中，丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物的量为约0.5％至约1.5％；或约0.8％至约1.2％；或约0.9％至约1.1％；或约1.0％。
本文提供的眼用组合物可包括一种或多种张度剂。张度剂可有所不同并且可包括适用于调节眼用液体的张度的任意化合物或物质。实例包括但不限于盐，特别是氯化钠、氯化钾、氯化镁和氯化钙；多元醇和糖如甘油(丙三醇)、丙二醇、赤藓糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇和海藻糖；氨基酸如肉毒碱(例如，左肉毒碱或L-肉毒碱)和甜菜碱；或任何其它合适的眼科上可接受的张度调节剂。张度剂的量可根据是否需要等渗、高渗或低渗液体而有所不同。在一些实施方案中，诸如以上所列的那些张度剂的量可为至少约0.001％直到约1％、约2％或约5％。在一些实施方案中，每种张度剂的量为约0.125％、约0.25％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.75％、约1.0％、约1.25％、约1.5％、约1.75％或约2.0％
在一些实施方案中，本文所用的张度剂提供基本上等渗或略微低渗的眼科上可接受的组合物。在一些实施方案中，组合物的摩尔渗透压浓度为150至450mOsm/kg；250至330mOsm/kg；270至310mOsm/kg；或约240mOsm/kg。
本文提供的眼用组合物可包括一种或多种螯合剂。螯合剂可有所不同，并且可包括能够螯合金属的任意化合物或物质。适用的螯合剂为乙二胺四乙酸二钠(EDTA)，尽管也可使用其它螯合剂代替或与其结合使用。
虽然眼用溶液含有抗微生物防腐剂是常规的，但本文提供的组合物不含这类防腐剂。这类排除的防腐剂的实例包括但不限于阳离子防腐剂如季铵化合物，包括苯扎氯铵、聚季铵盐(polyquad)等；基于胍的防腐剂，包括PHMB、氯己定等；氯丁醇；汞防腐剂如硫柳汞、乙酸苯汞和硝酸苯汞；以及氧化防腐剂如稳定化的氧氯络合物(例如
Figure BDA0001297935690000061
)。
本文提供的组合物可以是水溶液或乳液或一些其它可接受的液体形式。对于乳液，在乳液中可使用除了ω-3油之外的一种或多种油。合适的油包括但不限于茴香油、蓖麻油、丁香油、桂皮油、肉桂油、杏仁油、玉米油、花生油、棉籽油、红花油、玉蜀黍油、亚麻仁油、菜籽油、大豆油、橄榄油、葛缕子油、迷迭香油、花生油、薄荷油、葵花油、桉树油、芝麻油等。在某些实施方案中，添加油是蓖麻油。
特定的ω-3油包括但不限于植物性油如亚麻仁(亚麻籽或亚麻(linumusitatissimum))、野鼠尾草(芡欧鼠尾草或西班牙鼠尾草)、奇异果(中国醋栗或猕猴桃)、紫苏属(紫苏或白苏)、越橘(越桔或越桔属)、荠蓝属(亚麻荠或荠蓝)、五行草(马齿苋或马齿牡丹)和黑树莓(喜阴悬钩子)；以及来自冷水鱼的油如鳕鱼肝油、鲑鱼油、鳀鱼油和金枪鱼油。在某些实施方案中，ω-3油是亚麻籽油。
表1：ω-3油中存在的示例性ω-3酸
Figure BDA0001297935690000071
本文提供的任意组合物可包括来自合成来源或分离自天然油的表1的ω-3酸之一或其混合物作为“ω-3油”。
表2提供可用作ω-3组分的来源的植物种子油的实例。表2中提供的一种或多种油可用作乳液制剂的ω-3油来源。
表2
Figure BDA0001297935690000072
Figure BDA0001297935690000081
在具体实施方案中，本文提供的眼用组合物包含一种或多种ω-3油、蓖麻油、BHT和/或BHA、一种或多种水凝胶、一种或多种张度剂、一种或多种表面活性剂和丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物，并且不包含抗微生物防腐剂。
在其它实施方案中，本文提供的眼用组合物包含亚麻籽油、蓖麻油、BHT和/或BHA、一种或多种水凝胶、一种或多种张度剂、一种或多种表面活性剂和丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物，并且不包含抗微生物防腐剂。
在一个实施方案中，本文提供包含亚麻籽油、蓖麻油、BHT、一种或多种水凝胶、一种或多种张度剂、一种或多种表面活性剂和丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物的眼用组合物，且其中所述组合物不包含抗微生物防腐剂。
在一个实施方案中，本文提供包含亚麻籽油、蓖麻油、BHA、一种或多种水凝胶、一种或多种张度剂、一种或多种表面活性剂和丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物的眼用组合物，且其中所述组合物不包含抗微生物防腐剂。
在一个实施方案中，本文提供包含亚麻籽油、蓖麻油、BHT、BHA、一种或多种水凝胶、一种或多种张度剂、一种或多种表面活性剂和丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物的眼用组合物，且其中所述组合物不包含抗微生物防腐剂。
在一个实施方案中，本文提供包含亚麻籽油；蓖麻油；BHT和/或BHA；CMC或其盐；一种或多种张度剂；一种或多种表面活性剂；和丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物的眼用组合物；且其中所述组合物不包含抗微生物防腐剂。
在一个实施方案中，本文提供包含亚麻籽油；蓖麻油；BHT和/或BHA；CMC或其盐；选自肉毒碱、甘油、赤藓糖醇和海藻糖的一种或多种张度剂；一种或多种表面活性剂；和丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物的眼用组合物；且其中所述组合物不包含抗微生物防腐剂。
在一个实施方案中，本文提供包含亚麻籽油；蓖麻油；BHT和/或BHA；CMC或其盐；选自肉毒碱、甘油、赤藓糖醇和海藻糖的一种或多种张度剂；选自聚山梨醇酯80和POE 40硬脂酸酯的一种或多种表面活性剂；和丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物的眼用组合物；且其中所述组合物不包含抗微生物防腐剂。
在一个实施方案中，本文提供包含亚麻籽油；蓖麻油；BHT和/或BHA；CMC钠；选自肉毒碱、甘油、赤藓糖醇和海藻糖的一种或多种张度剂；选自聚山梨醇酯80和POE 40硬脂酸酯的一种或多种表面活性剂；和丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物的眼用组合物；且其中所述组合物不包含抗微生物防腐剂。
在一个实施方案中，本文提供包含亚麻籽油；蓖麻油；BHT和/或BHA；CMC钠；选自肉毒碱、甘油、赤藓糖醇和海藻糖的一种或多种张度剂；聚山梨醇酯80；POE 40硬脂酸酯；和丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物的眼用组合物；且其中所述组合物不包含抗微生物防腐剂。
在一个实施方案中，本文提供包含亚麻籽油；蓖麻油；BHT和/或BHA；CMC钠；肉毒碱；甘油；赤藓糖醇；海藻糖；缓冲液；聚山梨醇酯80；POE 40硬脂酸酯；和丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物的眼用组合物；且其中所述组合物不包含抗微生物防腐剂。
在一个实施方案中，本文提供包含亚麻籽油；蓖麻油；BHT和/或BHA；CMC钠；肉毒碱；甘油；赤藓糖醇；海藻糖；硼酸；聚山梨醇酯80；POE 40硬脂酸酯；和丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物的眼用组合物；且其中所述组合物不包含抗微生物防腐剂。
在一个实施方案中，本文提供包含亚麻籽油；蓖麻油；BHT；CMC钠；肉毒碱；甘油；赤藓糖醇；海藻糖；硼酸；聚山梨醇酯80；POE 40硬脂酸酯；丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物；和水的眼用组合物；且其中所述组合物不包含抗微生物防腐剂。
在一个实施方案中，本文提供包含亚麻籽油；蓖麻油；BHT；BHA；CMC钠；肉毒碱；甘油；赤藓糖醇；海藻糖；硼酸；聚山梨醇酯80；POE 40硬脂酸酯；丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物；和水的眼用组合物；且其中所述组合物不包含抗微生物防腐剂。
当在本文中使用术语“约”时，要理解其涵盖在所提供的值周围的合理的变化范围。本领域技术人员理解的合理变化取决于定义值的领域和具体情况。在一些实施方案中，“约”包括与所提供的值有+/-30％的变化。在一些实施方案中，“约”包括与所提供的值有+/-25％的变化。在一些实施方案中，“约”包括与所提供的值有+/-10％的变化。在一些实施方案中，“约”包括与所提供的值有+/-5％的变化。在一些实施方案中，“约”包括与所提供的值有+/-1％的变化。
在一个实施方案中，本文提供包含约0.1％至约1％w/w的亚麻籽油；约0.1％至约1％w/w的蓖麻油；约0.001％至约0.05％w/w的BHT；约0.001％至约0.05％w/w的BHA；约0.25％至约1％w/w的CMC钠；约0.1％至约0.5％w/w的肉毒碱；约0.1％至约2％w/w的甘油；约0.1％至约0.5％w/w的赤藓糖醇；约0.5％至约3％w/w的海藻糖；约0.1％至约2％w/w的硼酸；约0.1％至约2％w/w的聚山梨醇酯80；约0.1％至约2％w/w的POE 40硬脂酸酯；约0.1％至约1％w/w的丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物；和水的眼用组合物；且其中所述组合物不包含抗微生物防腐剂。
在一个实施方案中，本文提供包含约0.1％至约1％w/w的亚麻籽油；约0.1％至约1％w/w的蓖麻油；约0.001％至约0.05％w/w的BHT；约0.25％至约1％w/w的CMC钠；约0.1％至约0.5％w/w的肉毒碱；约0.1％至约2％w/w的甘油；约0.1％至约0.5％w/w的赤藓糖醇；约0.5％至约3％w/w的海藻糖；约0.1％至约2％w/w的硼酸；约0.1％至约2％w/w的聚山梨醇酯80；约0.1％至约2％w/w的POE 40硬脂酸酯；约0.05％至约1％w/w的丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物；和水的眼用组合物；且其中所述组合物不包含抗微生物防腐剂。
在一个实施方案中，本文提供包含约0.1％至约0.5％w/w的亚麻籽油；约0.1％至约0.5％w/w的蓖麻油；约0.005％至约0.02％w/w的BHT；约0.005％至约0.02％w/w的BHA；约0.25％至约1％w/w的CMC钠；约0.1％至约0.5％w/w的肉毒碱；约0.5％至约2％w/w的甘油；约0.1％至约0.5％w/w的赤藓糖醇；约1％至约2％w/w的海藻糖；约0.25％至约1％w/w的硼酸；约0.25％至约1％w/w的聚山梨醇酯80；约0.1％至约1％w/w的POE 40硬脂酸酯；约0.05％至约0.25％w/w的丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物；和水的眼用组合物；且其中所述组合物不包含抗微生物防腐剂。
在一个实施方案中，本文提供包含约0.1％至约0.5％w/w的亚麻籽油；约0.1％至约0.5％w/w的蓖麻油；约0.005％至约0.02％w/w的BHT；约0.25％至约1％w/w的CMC钠；约0.1％至约0.5％w/w的肉毒碱；约0.5％至约2％w/w的甘油；约0.1％至约0.5％w/w的赤藓糖醇；约1％至约2％w/w的海藻糖；约0.25％至约1％w/w的硼酸；约0.25％至约1％w/w的聚山梨醇酯80；约0.1％至约1％w/w的POE40硬脂酸酯；约0.05％至约0.25％w/w的丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物；和水的眼用组合物；且其中所述组合物不包含抗微生物防腐剂。
在一个实施方案中，本文提供包含约0.1％至约0.25％w/w的亚麻籽油；约0.1％至约0.25％w/w的蓖麻油；约0.005％至约0.02％w/w的BHT；约0.005％至约0.02％w/w的BHA；约0.25％至约1％w/w的CMC钠；约0.1％至约0.5％w/w的肉毒碱；约0.5％至约2％w/w的甘油；约0.1％至约0.5％w/w的赤藓糖醇；约1％至约2％w/w的海藻糖；约0.25％至约1％w/w的硼酸；约0.25％至约1％w/w的聚山梨醇酯80；约0.1％至约1％w/w的POE 40硬脂酸酯；约0.05％至约0.25％w/w的丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物；和水的眼用组合物；且其中所述组合物不包含抗微生物防腐剂。
在一个实施方案中，本文提供包含约0.1％至约0.25％w/w的亚麻籽油；约0.1％至约0.25％w/w的蓖麻油；约0.02％w/w的BHT；约0.25％至约1％w/w的CMC钠；约0.1％至约0.5％w/w的肉毒碱；约0.5％至约2％w/w的甘油；约0.1％至约0.5％w/w的赤藓糖醇；约1％至约2％w/w的海藻糖；约0.25％至约1％w/w的硼酸；约0.25％至约1％w/w的聚山梨醇酯80；约0.1％至约1％w/w的POE 40硬脂酸酯；约0.05％至约0.25％w/w的丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物；和水的眼用组合物；且其中所述组合物不包含抗微生物防腐剂。
在一个实施方案中，本文提供基本上由约0.125％w/w的亚麻籽油；约0.125％w/w的蓖麻油；约0.005％至约0.02％w/w的BHT；约0.005％至约0.02％w/w的BHA；约0.5％w/w的CMC钠；约0.25％w/w的肉毒碱；约1％w/w的甘油；约0.25％w/w的赤藓糖醇；约1.5％w/w的海藻糖；约0.6％w/w的硼酸；约0.5％w/w的聚山梨醇酯80；约0.25％至约0.5％w/w的POE 40硬脂酸酯；约0.1％w/w的丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物；和水组成的眼用组合物；且其中所述组合物不包含抗微生物防腐剂。
在一个实施方案中，本文提供基本上由约0.125％w/w的亚麻籽油；约0.125％w/w的蓖麻油；约0.02％w/w的BHT；约0.5％w/w的CMC钠；约0.25％w/w的肉毒碱；约1％w/w的甘油；约0.25％w/w的赤藓糖醇；约1.5％w/w的海藻糖；约0.6％w/w的硼酸；约0.5％w/w的聚山梨醇酯80；约0.25％至约0.5％w/w的POE 40硬脂酸酯；约0.1％w/w的丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交联聚合物；和水组成的眼用组合物；且其中所述组合物不包含抗微生物防腐剂。
在其它实施方案中，眼用组合物包含下表3-10中提供的具体示例性乳液、基本上由所述乳液组成或由所述乳液组成。在每种情况下，重量百分比可以是近似值，意指每种成分以约指定的重量百分比存在(即，重量百分比可以有由本文中的“约”限定的量的变化。在其它实施方案中，所提供的重量百分比刚好是所提供的。
含有亚麻籽油(又名，亚麻仁油)作为ω-3脂肪酸的来源的具体组合物列于表3。发现这些组合物表现出优异的化学和物理稳定性。在随后的实施例中提供了具有良好的化学/物理稳定性的其它组合物。
表3：
Figure BDA0001297935690000131
Figure BDA0001297935690000141
实施例
为了说明的目的，给出以下非限制性实施例。每个实施例代表本文提供的至少一个实施方案。
实施例1：与不含BHA或BHT的“制剂4”相比，在称为“制剂5”的乳液的油相中添加BHA和BHT提高了ω-3油在所述乳液中的化学稳定性。参见图1。在室温和40℃下存放的不含BHA和BHT的乳液(OmE-B)中，在两个月内观察到ω-3油的降解，而含有BHA和BHT的那些(OmE-C)在此时段期间在所有3种温度下都是稳定的。下表4中提供了制剂4和制剂5的组成。
表4
Figure BDA0001297935690000142
实施例2：在油相中添加BHA和BHT提高了ω-3油在乳液中的物理稳定性。在油相中仅含有BHA/BHT的制剂6在经3个月的所有存放条件(5℃、25℃和40℃)下均保持其白色不透明的外观，而对于含有α-生育酚和抗坏血酸棕榈酸酯的乳液经相同的持续时间观察到变色(制剂7和8)。发现变色起因于ω-3脂肪酸的化学降解。所示数据是在40℃下存放3个月的样品的数据。
表5
Figure BDA0001297935690000151
实施例3：包含文献中报道的赋形剂作为油溶性抗氧化剂如α-生育酚和醋酸维生素E意外地恶化了ω-3油在乳液中的化学稳定性。参见图2。没有观察到水溶性添加剂如丙酮酸盐或EDTA对ω-3油的稳定性有显著影响。在这些实施例的末尾的表10中提供了每种测试乳液的组成。
实施例4：优化制剂组成以选择用来提供ω-3乳液组合物的最大稳定性的成分。两个示例性首位制剂(制剂1和制剂3)的组成示于下表6。
表6
Figure BDA0001297935690000161
表6显示示例性制剂的化学和物理稳定性。借助亚麻酸(ω-3组分)的甘油三酯的定量通过LCMS进行亚麻籽油分析。没有观察到亚麻酸的甘油三酯的显著降解，并且所有的结果均在该方法的分析误差范围内(±10％)。制剂1和3各自保持白/半透明颜色，且在25℃和40℃下存放5个月后没有变色、乳油化或油分离。参见表6。
实施例5：进行制剂1和制剂3中每一者的珠滴尺寸分析以进一步评价ω-3组分的稳定性。参见下表7。经三个月的稳定性监测过程没有观察到乳液的珠滴尺寸变化。这些结果进一步证实了乳液制剂1和3以及含有BHT和/或BHA的其它类似的ω-3乳液的稳定性。
表7
Figure BDA0001297935690000162
实施例6：进行pH和摩尔渗透压浓度分析以进一步评价测试制剂中的ω-3组分的稳定性。参见下表8。测试制剂经3个月的稳定性监测显示没有变化，证明了ω-3乳液的化学和物理稳定性。
在兔模型中评价测试乳液的耐受性。发现制剂1和3耐受性良好。参见图3。尽管每个都耐受性良好，但制剂1显示出最低的体内不适性评分，表明该乳液特别耐受性良好。
表8
Figure BDA0001297935690000171
表9
Figure BDA0001297935690000172
Figure BDA0001297935690000181
表10a
Figure BDA0001297935690000182
Figure BDA0001297935690000191
表10b
Figure BDA0001297935690000192
治疗方法
本文提供了用于诊断、治疗或预防角膜结膜炎或干眼综合征的方法。可通过直接对眼睛或眼睛的周围组织外用施加本文提供的组合物来进行本文描述的诊断、治疗或预防的方法。
泪膜的异常包括被称为干燥性角膜结膜炎或KCS的含水泪液产生的绝对或部分缺乏。干燥性角膜结膜炎通常是由泪液产生不足引起的。含水泪液层受到影响，导致含水泪液缺乏或泪分泌不足。泪腺不产生足够的泪液以保持整个结膜和角膜被完整的层覆盖。这通常发生在原本健康的人中。年龄增长与流泪减少有关。这是见于绝经后妇女中的最常见的类型。原因包括特发性、先天性无泪、干眼病、泪腺切除和感觉去神经支配。在罕见的情况下，其可以是胶原血管疾病的症状，包括类风湿性关节炎、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener’sgranulomatosis)和全身性红斑狼疮。
在相对温和的情况下，干燥性角膜结膜炎的主要症状是异物感或轻度刺痒。这可能会发展成为经常性强烈的灼烧感或刺激感，其可以是使患者衰弱的。更严重的形式可能发展成产生丝状角膜炎，这是一种疼痛的病状，其特征在于出现许多线或细丝附着到角膜表面。有证据表明，这些细丝代表正常角膜上皮细胞的连续性中断。由眼睑移动产生的剪切拉动这些细丝，引起疼痛。控制干燥性角膜结膜炎的这一阶段非常困难。
干燥性角膜结膜炎的常见并发症是继发性感染。眼睛的正常防御机制中似乎出现了若干故障，大概可归因于罹患干燥性角膜结膜炎的患者的含水泪液中抗菌溶菌酶的浓度降低。
虽然干燥性角膜结膜炎可能在不存在任何其它明显的全身异常的情况下产生，但干燥性角膜结膜炎与全身性疾病有经常性的关联。干燥性角膜结膜炎可作为较大的全身性受累的一部分而发生，被称为舍格伦氏综合征(Sjogren’s syndrome)。这典型地由干眼症、口干症和关节炎组成。舍格伦氏综合征和与舍格伦氏综合征关联的自身免疫性疾病也是与含水泪液缺乏关联的病状。药物如异维甲酸、镇静剂、利尿剂、三环类抗抑郁药、抗高血压药、口服避孕药、抗组胺药、鼻减充血药、β-阻滞剂、吩噻嗪、阿托品和止痛阿片类如吗啡可引起或加重这种病状。泪腺被类肉瘤病或肿瘤浸润或者泪腺的辐照后纤维化也可引起这种病状。在组织学上，在干燥性角膜结膜炎(作为舍格伦氏综合征的一部分或孤立地)中，在泪腺中观察到的初始变化是与腺体组织的变性关联的局灶性淋巴细胞性和浆细胞浸润的那些。这些变化类似于在其它组织的自身免疫性疾病中所观察到的那些，导致干燥性角膜结膜炎具有自身免疫基础的推测。
干燥性角膜结膜炎也可由导致泪液的快速蒸发或过早破坏的异常泪液组成引起。当由快速蒸发引起时，其被称为蒸发性干眼症。在这种病状中，虽然泪腺产生足量的泪液，但泪液的蒸发速度太快。有来自泪液的水的损失，其导致泪液太“成”或高渗。因此，在某些活动期间或在某些环境中，整个结膜和角膜不能保持被完整的泪液层覆盖。
一般来说，干眼症状可能是衰老引起的，因为泪液产生往往随着年龄而减少。干眼症也可能是眼睛的损伤、烧伤、糖尿病或腺病毒引起的。干眼症也可能是由隐形眼镜使用或由眼外科手术程序引起的。
因此，在一些实施方案中，本文提供了使用本文所述的眼用组合物在有或没有治疗剂的情况下治疗人或其它哺乳动物中由任一种或多种上述因素或其它因素引起的干燥性角膜结膜炎或干眼综合征的方法。在一些实施方案中，本文提供了通过外用施加本文所述的眼用组合物在有或没有治疗剂的情况下治疗人或其它哺乳动物中由任一种或多种上述因素或其它因素引起的干燥性角膜结膜炎或干眼综合征的方法。
如本文所提供，如本文所用的术语“治疗”是指用于获得包括临床结果在内的有益或所需结果的方法(例如，程序或方案)。“治疗”疾病、病症或病状意指与不治疗疾病、病症或病状相比，使疾病、病症或病状的程度、不良临床表现或两者都减轻和/或使进展的时间过程减慢(即，时间延长)。为了本文公开的方法的目的，有益或所需临床结果包括但不限于一种或多种症状(例如，干眼综合征的症状)的缓和或改善、病症的程度的减小、病症的稳定化(即，不加重)状态、病症进展的延迟或减慢、病症的改善或减轻以及缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测到的还是不可检测到的。
如本文所提供，本文公开的组合物和方法的上下文中的术语“有效量”、“治疗有效量”等在习惯意义上是指足以带来所需结果的量。因此，治疗中采用的治疗有效量是足以减少疾病、病症或病状的程度、不良临床表现或这两者的量。
LASIK(激光原位角膜磨镶术)及其它视力矫正程序在其渗透眼睛的表面后可引起干眼症，并降低角膜神经敏感性。在一些情况下，眼睛则不能感觉到需要润滑，导致不充分的泪液产生。因此，本文提供了治疗易致眼外科手术或由眼外科手术引起的干眼症的方法。眼外科手术包括但不限于LASIK、小切口微透镜提取(SMILE)手术程序和白内障手术程序。参见Ocul.Surf.，8：135-145(2010)；Ophthamology，107：2131-2135(2000)。
在一个实施方案中，治疗的方法改善了LASIK术后泪液机能障碍的症状。在另一实施方案中，治疗的方法改善了白内障外科手术后泪液机能障碍的症状。在另一实施方案中，治疗的方法改善了SMILE外科手术后泪液机能障碍的症状。
除本文另有指示或明显与上下文矛盾外，本文所用的术语“一个(种)”、“该(所述)”及类似的指示词(特别是在以下权利要求的上下文中)应被解释为涵盖单数和复数。除本文另有指示或不然明显与上下文矛盾外，可以按任意合适的顺序进行本文描述的所有方法。使用本文提供的任何及所有实施例或示例性语言(例如，“如”)仅旨在更好地说明本发明，且并不构成对任何权利要求的范围的限制。说明书中的任何语言不应被解释为表示对本发明的实践是必要的任何非要求保护的要素。
本文公开的替代要素或实施方案不被解释为是限制性的。每个组成员可被单独提及和要求保护或者与该组的其它成员或见于本文的其它要素进行任意组合而被提及和要求保护。为了方便和/或可专利性起见，预期可以在组中包括一个或多个组成员或者从组中删除一个或多个组成员。当进行任何这种包含或删除时，说明书被认为含有经修改的组，从而满足所附权利要求中所用的所有马库什组的书面描述。
最后，要理解的是，本文公开的实施方案用来说明权利要求的原理。可采用的其它修改在权利要求的范围内。因此，举例而非限制来说，可根据本文的教导利用替代的实施方案。因此，权利要求不限于恰好如所示和描述的实施方案。

Claims (10)

1.一种眼用组合物，其包含约0.125％w/w的亚麻籽油；约0.125％w/w的蓖麻油；约0.02％w/w的BHT；约0.5％的CMC钠；约0.25％的L-肉毒碱；约1％w/w的甘油；约0.25％w/w的赤藓糖醇；约1.5％的海藻糖；约0.6％w/w的硼酸；约0.5％w/w的聚山梨醇酯80；约0.25％w/w的POE 40硬脂酸酯；约0.1％w/w的Pemulen；和水；且
其中所述眼用组合物不包含抗微生物防腐剂或除BHA以外的其他抗氧化剂。
2.如权利要求1所述的眼用组合物，其中所述组合物不包含BHA。
3.如权利要求1所述的眼用组合物，其中所述组合物包含0.125％w/w的亚麻籽油；0.125％w/w的蓖麻油；0.02％w/w的BHT；0.5％的CMC钠；0.25％的L-肉毒碱；1％w/w的甘油；0.25％w/w的赤藓糖醇；1.5％的海藻糖；0.6％w/w的硼酸；0.5％w/w的聚山梨醇酯80；0.25％w/w的POE 40硬脂酸酯；0.1％w/w的Pemulen；和水。
4.如权利要求1所述的眼用组合物，其中所述组合物由约0.125％w/w的亚麻籽油；约0.125％w/w的蓖麻油；约0.02％w/w的BHT；约0.5％的CMC钠；约0.25％的L-肉毒碱；约1％w/w的甘油；约0.25％w/w的赤藓糖醇；约1.5％的海藻糖；约0.6％w/w的硼酸；约0.5％w/w的聚山梨醇酯80；约0.25％w/w的POE 40硬脂酸酯；约0.1％w/w的Pemulen；和水组成。
5.如权利要求4所述的眼用组合物，其中所述组合物由0.125％w/w的亚麻籽油；0.125％w/w的蓖麻油；0.02％w/w的BHT；0.5％的CMC钠；0.25％的L-肉毒碱；1％w/w的甘油；0.25％w/w的赤藓糖醇；1.5％的海藻糖；0.6％w/w的硼酸；0.5％w/w的聚山梨醇酯80；0.25％w/w的POE 40硬脂酸酯；0.1％w/w的Pemulen；和水组成。
6.一种眼用组合物，其包含约0.125％w/w的亚麻籽油；约0.125％w/w的蓖麻油；约0.005％w/w的BHA；约0.005％w/w的BHT；约0.5％的CMC钠；约0.25％的L-肉毒碱；约1％w/w的甘油；约0.25％w/w的赤藓糖醇；约1.5％的海藻糖；约0.6％w/w的硼酸；约0.5％w/w的聚山梨醇酯80；约0.25％w/w的POE 40硬脂酸酯；约0.1％w/w的Pemulen；和水；且
其中所述眼用组合物不包含抗微生物防腐剂或其他抗氧化剂。
7.如权利要求6所述的眼用组合物，其中所述组合物包含0.125％w/w的亚麻籽油；0.125％w/w的蓖麻油；0.005％w/w的BHA；0.005％w/w的BHT；0.5％的CMC钠；0.25％的L-肉毒碱；1％w/w的甘油；0.25％w/w的赤藓糖醇；1.5％的海藻糖；0.6％w/w的硼酸；0.5％w/w的聚山梨醇酯80；0.25％w/w的POE 40硬脂酸酯；0.1％w/w的Pemulen；和水。
8.如权利要求6所述的眼用组合物，其中所述组合物由约0.125％w/w的亚麻籽油；约0.125％w/w的蓖麻油；约0.005％w/w的BHA；约0.005％w/w的BHT；约0.5％的CMC钠；约0.25％的L-肉毒碱；约1％w/w的甘油；约0.25％w/w的赤藓糖醇；约1.5％的海藻糖；约0.6％w/w的硼酸；约0.5％w/w的聚山梨醇酯80；约0.25％w/w的POE 40硬脂酸酯；约0.1％w/w的Pemulen；和水组成。
9.如权利要求8所述的眼用组合物，其中所述组合物由0.125％w/w的亚麻籽油；0.125％w/w的蓖麻油；0.005％w/w的BHA；0.005％w/w的BHT；0.5％的CMC钠；0.25％的L-肉毒碱；1％w/w的甘油；0.25％w/w的赤藓糖醇；1.5％的海藻糖；0.6％w/w的硼酸；0.5％w/w的聚山梨醇酯80；0.25％w/w的POE 40硬脂酸酯；0.1％w/w的Pemulen；和水组成。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的眼用组合物在制备用于治疗人或其它哺乳动物中的干燥性角膜结膜炎或干眼综合征的药物中的用途。
CN201580062648.4A 2014-11-25 2015-11-23 稳定化的ω-3眼用组合物 Active CN107106483B (zh)

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