IT202100005777A1 - Composizione per l’uso nel trattamento dell’occhio secco - Google Patents
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Description
Deposito della domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo:
?COMPOSIZIONE PER L?USO NEL TRATTAMENTO DELL?OCCHIO SECCO?
CAMPO DELL?INVENZIONE
La presente invenzione riguarda composizioni liquide a base oleosa per l?uso nel trattamento di disturbi oftalmici in mammiferi, in particolare per l?uso nel trattamento della sindrome da disfunzione del film lacrimale, anche nota come sindrome dell?occhio secco, in mammiferi. La presente invenzione riguarda inoltre preparazioni oftalmiche, preferibilmente colliri o unguenti, comprendenti dette composizioni ed adatti eccipienti.
STATO DELLA TECNICA
Come noto, la sindrome da disfunzione del film lacrimale (tear dysfunction syndrome), nota anche come sindrome dell?occhio secco (dry eye syndrome, DES) o semplicemente ?occhio secco?, ? una disfunzione oftalmica molto diffusa. La sindrome viene comunemente classificata in due forme: dislacrimia e ipolacrimia. La dislacrimia ? la causa dell?86% dei casi di occhio secco ed ? provocata dall?ostruzione o dal malfunzionamento delle ghiandole di Meibomio che si trovano nelle palpebre. Quando tali ghiandole non funzionano correttamente, non producono sufficiente mebus, la componente oleosa del film lacrimale, cos? le lacrime evaporano troppo in fretta, sino a 16 volte pi? rapidamente del normale. L?ipolacrimia si verifica invece quando le ghiandole lacrimali non creano una quantit? sufficiente di soluzione acquosa in grado di mantenere l?umidit? oculare. L?occhio secco ? causato da diversi fattori, tra i quali: infiammazioni croniche della superficie anteriore dell?occhio, et?, congiuntiviti allergiche, blefariti croniche, infezioni, squilibri ormonali, malattie metaboliche, un uso sregolato di cosmetici per gli occhi, utilizzo di lenti a contatto, inquinamento atmosferico, utilizzo sempre maggiore di dispositivi video. In conseguenza a questa sindrome si determinano svariati sintomi, che includono: fastidio, bruciore, arrossamento degli occhi, alterazione della vista, sensazione di corpo estraneo negli occhi, fotofobia e dolore. La secchezza oculare pu? quindi evolvere, coinvolgendo a cascata la superficie oculare, le ghiandole lacrimali, le ghiandole del Meibomio e tutta la finissima rete di recettori e terminazioni nervose corneali e congiuntivali, fino a danneggiare l?occhio e creare gravi deficit visivi.
?
L?approccio pi? comune per il trattamento dell'occhio secco ? quello di integrare il film lacrimale oculare utilizzando lacrime artificiali instillate durante il giorno, non di rado da cinque a dieci volte nel corso di una giornata. Sebbene questo approccio sia risultato efficace in alcuni casi, rimane altamente desiderabile la fornitura di un trattamento dell'occhio secco che sia in grado di alleviare meglio i sintomi dell'occhio secco, permettendo di diminuire in modo significativo il numero di somministrazioni soprattutto durante la veglia del soggetto, oltre ad evitare la degenerazione della sintomatologia. ? inoltre altamente desiderabile fornire un prodotto di facile uso ed e economico.
La melatonina ? un neurormone prodotto dalla ghiandola pineale, noto per il suo coinvolgimento nel coordinamento dei ritmi circadiani e per la sua attivit? antiossidante. Oltre alla ghiandola pineale, anche diverse strutture oculari producono melatonina. Queste includono il corpo ciliare, il cristallino e la retina. La presenza di melatonina nel film lacrimale di mammifero ? stata descritta recentemente (
2017;10(1):3-4) ed ? nota inoltre la presenza di recettori selettivi della melatonina nella cornea, coroide e sclera.
? stato dimostrato che la melatonina partecipa a molte delle funzioni oculari come la regolazione adattativa al buio dei movimenti retino-motori, l?attivazione della via dei bastoncelli, la sensibilizzazione delle risposte del sistema visivo alla luce, la crescita oculare, la regolazione della pressione intraoculare e la protezione dell'epitelio retinico dagli attacchi ossidativi. La compromissione o la riduzione della secrezione di melatonina pu? essere una delle ragioni principali della degenerazione maculare senile e del glaucoma (Lundmark P.O. et al. Visual Neuroscience, 2006, 23, 853?862). Tuttavia, il ruolo della melatonina in tali condizioni ? ancora incerto. Inoltre, sebbene si sia ipotizzato un suo effetto sulla regolazione della secrezione lacrimale, oltre che sulla eliminazione delle specie reattive dell'ossigeno (ROS), gli effetti della melatonina sulla superficie oculare sono ancora poco conosciuti.
US2011319370 divulga composizioni oftalmiche comprendenti melatonina ed un secondo ormone per il trattamento della cataratta.
WO2010042843A2 divulga composizioni oftalmiche per il trattamento dell?occhio secco comprendenti Vitamina E a concentrazioni molto elevate (almeno il 70% in peso), in una soluzione acquosa.
2
US2007027116 divulga composizioni oftalmiche contenenti agenti antiossidanti. Tra questi cita la melatonina e la vitamina E, tra gli altri, senza per? fornire esempi realizzativi di composizioni comprendenti melatonina e tanto meno di composizioni comprendenti sia melatonina che vitamina E.
Scopo della presente invenzione ? quindi quello di fornire un prodotto migliorato per il trattamento dell?occhio secco, che permetta di superare i limiti dei prodotti noti nell?arte. In particolare, scopo della presente invenzione ? quello di fornire un prodotto per il trattamento dell?occhio secco che sia pi? efficace e di pi? agevole utilizzo rispetto a quanto disponibile nell?arte e che permetta di diminuire in modo significativo il numero di somministrazioni quotidiano.
RIASSUNTO DELL?INVENZIONE
Questo ed altri scopi sono raggiunti dalla presente invenzione, riguardante una composizione per l?uso nel trattamento della sindrome dell?occhio secco, liquida e a base oleosa, comprendente:
a) melatonina, suo analogo o suo sale farmaceuticamente accettabile,
b) vitamina E o suo sale farmaceuticamente accettabile,
c) acido ialuronico o suo sale farmaceuticamente accettabile,
ed un veicolo lipofilo farmacologicamente accettabile.
La presente invenzione ? inoltre diretta a preparazioni oftalmiche, preferibilmente colliri o unguenti comprendenti dette composizioni ed eccipienti adatti, per l?uso nel trattamento della sindrome dell?occhio secco.
Le caratteristiche ed i vantaggi della presente invenzione risulteranno evidenti dalla seguente descrizione dettagliata e dalle forme realizzative fornite a titolo di esempi illustrativi e non limitativi.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
La sindrome dell?occhio secco ? definita come una malattia cronica che si manifesta con una alterazione della lacrimazione che coinvolge l?epitelio corneale e congiuntivale. Tale malattia ? causata da vari fattori ed ? accompagnata da disagio oculare e disturbi visivi. La sindrome dell?occhio secco (o semplicemente ?occhio secco?) secondo la presente invenzione include la cherato-congiuntivite secca, l?occhio secco con deficit lacrimale (ipolacrimia) e l?occhio secco evaporativo (dislacrimia).
Nella presente invenzione, il termine "trattamento dell'occhio secco" ? definito
?
come il miglioramento di tutti i sintomi patologici associati all'occhio secco attraverso la promozione della secrezione lacrimale o simili, ed include il miglioramento dei sintomi soggettivi associati a secchezza oculare, come una sensazione di secchezza oculare, un fastidio oculare, una sensazione di affaticamento agli occhi, una sensazione di pesantezza, una sensazione di fotofobia, dolore agli occhi e visione offuscata (visione annebbiata), nonch? il miglioramento della iperemia associata a secchezza oculare, e dei disturbi epiteliali cherato-congiuntivali.
La composizione della presente invenzione per l?uso nel trattamento dell?occhio secco comprende:
a) melatonina, suo analogo o suo sale farmaceuticamente accettabile,
b) vitamina E o suo sale farmaceuticamente accettabile,
c) acido ialuronico o suo sale farmaceuticamente accettabile,
ed un veicolo liquido lipofilo farmacologicamente accettabile.
Preferibilmente, la composizione dell?invenzione comprende:
a) 0,10-1,50% in peso di melatonina, suo analogo, o suo sale farmaceuticamente accettabile;
b) fino a 0,05% in peso di vitamina E, o suo sale farmaceuticamente accettabile; c) fino a 0,20% in peso di acido ialuronico, o suo sale farmaceuticamente accettabile;
sul peso della composizione.
In forme di realizzazione preferite, la composizione comprende a) 0,15-1,15% in peso di melatonina, suo analogo, o suo sale farmaceuticamente accettabile, preferibilmente 0,50-1,00% in peso, sul peso della composizione.
In forme di realizzazione preferite, la composizione comprende b) 0,01-0,05% in peso di vitamina E, o suo sale farmaceuticamente accettabile, preferibilmente 0,03-0,05% in peso, pi? preferibilmente circa 0,04% in peso, sul peso della composizione.
In forme di realizzazione preferite, la composizione comprende c) 0,01-0,20% in peso di acido ialuronico, o suo sale farmaceuticamente accettabile, preferibilmente 0,05-0,15% in peso, pi? preferibilmente 0,10-0,15% in peso, sul peso della composizione.
Preferibilmente, nella composizione dell?invenzione, melatonina, suo analogo, o suo sale farmaceuticamente accettabile, e vitamina E, o suo sale farmaceuticamente accettabile, sono in rapporto in peso da 30:1 a 10:1, preferibilmente da 25:1 a 15:1.
?
Preferibilmente, nella composizione dell?invenzione, melatonina, suo analogo, o suo sale farmaceuticamente accettabile, ed acido ialuronico, o suo sale farmaceuticamente accettabile, sono in rapporto in peso da 15:1 a 2:1, preferibilmente da 10:1 a 5:1.
Preferibilmente, nella composizione dell?invenzione, vitamina E, o suo sale farmaceuticamente accettabile, ed acido ialuronico, o suo sale farmaceuticamente accettabile, sono in rapporto in peso da 1:2 a 1:10, preferibilmente da 1:2,5 a 1:5.
La composizione dell?invenzione comprende inoltre un veicolo lipofilo farmacologicamente accettabile, preferibilmente un olio vegetale o minerale, pi? preferibilmente un olio vegetale, farmacologicamente accettabile.
In forme di realizzazione preferite, detto olio vegetale ? scelto tra olio di lino, olio di ricino, olio di oliva e loro miscele.
In alcune forme di realizzazione preferite, la composizione dell?invenzione ? anidra, ossia comprende meno di 0,05% in peso di acqua.
L'acido ialuronico della composizione dell?invenzione ? preferibilmente acido ialuronico avente un peso molecolare medio ponderale da 200 a 1.500 kDa, pi? preferibilmente da 600 a 1.000 kDa.
Preferibilmente, la composizione dell?invenzione comprende un sale dell?acido ialuronico scelto tra sodio ialuronato, potassio ialuronato, ferro ialuronato, calcio ialuronato, magnesio ialuronato, zinco ialuronato, cobalto ialuronato, ammonio ialuronato, tetrabutilammonio ialuronato, o loro miscela; pi? preferibilmente, detto sale dell?acido ialuronico ? sodio ialuronato.
Preferibilmente, la composizione dell?invenzione comprende b) un sale farmaceuticamente accettabile della vitamina E, pi? preferibilmente vitamina E acetato.
Risultano particolarmente preferite le composizioni riportate nelle seguenti tabelle:
Tabella 1
?
Tabella 2
In alcune forme di realizzazione, detta composizione per l?uso dell?invenzione consiste essenzialmente in a) melatonina, suo analogo o suo sale farmaceuticamente accettabile, b) vitamina E o suo sale farmaceuticamente accettabile, c) acido ialuronico o suo sale farmaceuticamente accettabile, ed un veicolo lipofilo farmacologicamente accettabile. L?espressione ?consiste essenzialmente in? significa che i componenti a)-c) ed il veicolo lipofilo sono gli unici ingredienti attivi presenti nella composizione, mentre eventuali ulteriori componenti o eccipienti non interferiscono con la loro azione. ? da intendersi che tutti gli aspetti identificati sopra come preferiti e vantaggiosi per la composizione ed i suoi componenti, sono da ritenersi analogamente preferiti e vantaggiosi anche per queste forme di realizzazione.
In altre forme di realizzazione, detta composizione per l?uso dell?invenzione consiste in a) melatonina, suo analogo o suo sale farmaceuticamente accettabile, b) vitamina E o suo sale farmaceuticamente accettabile, c) acido ialuronico o suo sale farmaceuticamente accettabile, ed un veicolo lipofilo farmacologicamente accettabile. ? da intendersi che tutti gli aspetti identificati sopra come preferiti e vantaggiosi per la composizione ed i suoi componenti, sono da ritenersi analogamente preferiti e vantaggiosi anche per queste forme di realizzazione.
La presente invenzione concerne inoltre una preparazione oftalmica per l?uso nel trattamento dell?occhio secco in un mammifero, comprendente detta composizione.
Detta preparazione oftalmica pu? essere un sostituto lacrimale, un collirio, un unguento, una sospensione, uno spray oculare, una schiuma, una salvietta impregnata, un cerotto spray, o loro combinazione. In forme di realizzazione preferite, detta preparazione oftalmica ? un collirio o un unguento, pi? preferibilmente un collirio.
La preparazione oftalmica dell?invenzione pu? ulteriormente comprendere
?
eccipienti adatti, accettabili dal punto di vista oftalmologico. Con il termine ?eccipiente accettabile dal punto di vista oftalmologico? si intende un composto o una miscela adatta per l?utilizzo in una composizione per la somministrazione sulla superficie oculare esterna. Ad esempio, un eccipiente di questo tipo generalmente non deve causare una risposta avversa in un soggetto.
Adatti eccipienti sono antiossidanti, gelificanti, sequestranti, leganti, lubrificanti, regolatori di tonicit?, sostanze filmogene, e loro miscele.
In tal senso, adatti antiossidanti sono sodio metabisolfito, sodio tiosolfato, acido ascorbico, sodio ascorbato, glucosio, cisteina, e loro miscele.
Adatti sequestranti sono EDTA e suoi sali di monosodio, disodio e potassio, acido dietilen-triammino pentametilen-fosfonico, acido esametilen-diammino tetrametilenfosfonico, acido etilen-diamminotetra metilen-fosfonico, amminotrimetilen-fosfonati, e loro miscele.
Adatti regolatori di tonicit? sono sali inorganici, quali cloruro di sodio, cloruro di potassio, cloruro di magnesio, e cloruro di calcio, oppure polioli o zuccheri, quali glicerolo, propilen glicole, eritritolo, mannitolo, sorbitolo, e trealosio, oppure amminoacidi, quali carnitina e betaina.
La preparazione oftalmica della presente invenzione pu? anche comprendere un agente lubrificante, cos? come altri componenti di beneficio terapeutico o utili per formare una composizione per il rilascio agli occhi.
La composizione della presente invenzione pu? essere preparata mediante metodi noti nella tecnica. I componenti possono, per esempio, essere miscelati tal quali oppure con uno o pi? eccipienti, aggiunti l?uno dopo l?altro, sotto agitazione. In alcune forme di realizzazione, le composizioni della presente invenzione sono sterilizzate prima dell?uso secondo metodi noti, ad esempio per trattamento con raggi gamma o mediante filtrazione.
Gli ingredienti della composizione sono dosati nella preparazione oftalmica in modo tale da ottenere una concentrazione finale di detti ingredienti entro le stesse percentuali sopra descritte per la composizione.
Un esempio di preparazione oftalmica secondo l?invenzione ? riportata nella tabella seguente:
?
Tabella 3
La preparazione oftalmica dell?invenzione ? da somministrarsi per via topica esterna, agli occhi.
Pertanto, in generale, le preparazioni oftalmiche della presente invenzione dovrebbero avere una pressione osmotica sufficiente per approssimare la pressione osmotica dei fluidi che si trovano naturalmente nell'occhio dei mammiferi. Se necessario, la pressione osmotica pu? essere regolata utilizzando quantit? appropriate di sali o eccipienti fisiologicamente e oftalmologicamente accettabili. Ad esempio, il cloruro di sodio pu? essere aggiunto alle preparazioni oftalmiche della presente invenzione per approssimare i fluidi che si trovano naturalmente nell'occhio dei mammiferi. Quando incluso, il cloruro di sodio viene tipicamente utilizzato in quantit? da circa 0,01% a circa 1% in peso della composizione. Quantit? equivalenti di uno o pi? sali costituiti da cationi (ad esempio, potassio e ammonio) e anioni (ad esempio, cloruro, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, solfato, tiosolfato, bisolfato, bisolfato di sodio e solfato di ammonio) possono anche essere utilizzato in aggiunta o al posto del cloruro di sodio per ottenere osmolarit? entro l'intervallo sopra indicato. Possono essere aggiunti anche zuccheri come mannitolo, destrosio, glucosio o altri polioli per regolare l'osmolarit?.
Le preparazioni oftalmiche della presente invenzione possono anche comprendere un agente tampone per, tra le altre cose, controllare il pH, anche in condizioni di conservazione.
Pu? essere utilizzato qualsiasi agente tampone farmaceuticamente accettabile. Agenti tampone adatti sono noti nella tecnica e possono includere uno o pi? tra solfato di zinco, acido borico, borato di sodio, potassio (ad esempio bicarbonato di potassio), fosfato di sodio, acetato di sodio e citrato di sodio. Quando presente, la concentrazione particolare
?
varier? a seconda dell'agente impiegato. In generale, tuttavia, l'agente tampone dovrebbe essere usato in una quantit? sufficiente a mantenere un pH target nell'intervallo da circa 6,0 a circa 8,0. Un ulteriore vantaggio derivante dall'inclusione del potassio come agente tampone ? che il potassio pu? favorire l'espulsione del sodio dal cristallino e dagli occhi, riducendo cos? ulteriormente la secchezza e l'irritazione dell'occhio.
Le composizioni, come pure le preparazioni, della presente invenzione possono anche includere un conservante. Pu? essere utilizzato qualsiasi conservante noto adatto per uso oftalmico. Quando presente, la quantit? di conservante utilizzata pu? dipendere dal particolare conservante scelto. In alcune forme di realizzazione, il conservante pu? essere presente nelle composizioni della presente invenzione in una quantit? da circa 0,001% a circa 1% in peso della composizione. In alcune forme di realizzazione, il conservante opzionale dovrebbe essere scelto per ridurre al minimo qualsiasi riduzione nella stabilit? alla conservazione dei componenti presenti nella composizione, o per ridurre al minimo qualsiasi interazione avversa con questi componenti, o entrambi. Esempi di conservanti adatti includono: cloruro di benzalconio, benzetonio cloridrato, clorbutanolo, EDTA, i conservanti mercuriali, alcool feniletilico, benzoato di sodio, propionato di sodio e acido sorbico.
Le preparazioni oftalmiche della presente invenzione in forma di collirio possono essere confezionate in confezioni comprendenti un contagocce per facilitare la somministrazione. Ad esempio, dette preparazioni possono essere formulate e confezionate in modo da poter somministrare da 1 a 4 gocce al giorno di collirio, precedentemente agitato, per ciascun occhio, ciascuna goccia consistendo in circa 50 ?l di collirio, ottenendo il dosaggio desiderato della composizione dell?invenzione.
Secondo la presente invenzione, la preparazione oftalmica ? somministrata in un dosaggio terapeuticamente efficace, da 1 a 4 volte al giorno, pi? preferibilmente 1 volta al giorno, prima di dormire. Ad esempio, la preparazione oftalmica, comprendente la composizione dell?invenzione e nella quale i componenti a), b) e c) sono presenti alle concentrazioni descritte e rivendicate nella presente, pu? essere somministrata 1 volta al giorno in un volume da 50 a 200 ?l per ciascun occhio, ottenendo un dosaggio terapeuticamente efficace.
La composizione dell?invenzione offre una serie di vantaggi non solo dal punto di vista chimico-fisico e reologico, ma soprattutto dal punto di vista dell?efficacia derivante
?
dalla sinergia delle sue componenti. Infatti, da un lato la composizione dell?invenzione incrementa la biodisponibilit? della melatonina e della vitamina E, dall?altra l?acido ialuronico aumenta la permanenza di tali componenti attive sulla superficie dell?occhio.
Inoltre, la combinazione dei componenti a), b) e c) in un veicolo lipofilo aumenta sinergicamente l?efficacia della composizione, diminuendo quindi la necessit? di ricorrere a ripetute somministrazioni della preparazione oftalmica.
Non da ultimo, sorprendentemente la preparazione oftalmica dell?invenzione pu? essere somministrata giornalmente in singola dose prima del sonno, alleviando o eliminando i sintomi dell?occhio secco per tutta la durata delle successive ore di veglia del soggetto trattato.
? da intendersi che tutti gli aspetti identificati come preferiti e vantaggiosi per la composizione ed i suoi componenti, sono da ritenersi analogamente preferiti e vantaggiosi anche per i prodotti che la contengono, la preparazione e gli usi della composizione stessa.
? inoltre da intendersi che risultano descritte, e quindi analogamente preferite, anche tutte le possibili combinazioni degli aspetti preferiti della composizione, del procedimento di preparazione, delle preparazioni e degli usi sopra riportati.
Si riportano di seguito Esempi di realizzazione della presente invenzione forniti a titolo illustrativo e non limitativo.
ESEMPI
Esempio 1
Una preparazione oftalmica in forma di collirio (collirio A secondo l?invenzione) ? stata preparata miscelando l?uno dopo l?altro, sotto agitazione continua, in un olio vegetale: a) melatonina, b) vitamina E acetato e c) ialuronato di sodio, in una quantit? tale da ottenere al termine della preparazione un collirio contenente: a) melatonina allo 0,75% in peso, b) Vitamina E acetato allo 0,04% in peso e c) ialuronato di sodio allo 0,2% in peso, in base al peso della preparazione oftalmica. Sono stati inoltre aggiunti adatti eccipienti, globalmente in una concentrazione finale del 5% in peso, in base al peso della preparazione oftalmica. La preparazione oftalmica ? stata quindi sterilizzata, filtrata sotto cappa a flusso laminare attraverso un filtro sterile di 0.22 ?m e confezionata in fiale di vetro.
?
Esempio 2
Una goccia (50 ?l) di una soluzione acquosa di atropina solfato (AS) all?1.0% ? stata instillata in entrambi gli occhi di ciascuno di tre gruppi di conigli New Zealand del peso di 2-2,5 kg (n=4), 3 volte al giorno (alle ore 9:00, alle 13:00 e alle 17:00) per 5 giorni consecutivi, al fine di diminuire la produzione lacrimale e indurre l'occhio secco (S. Burgalassi et al., 1999, Ophthalm. Res., 31, 229-235). Dopo 5 minuti dalla prima somministrazione di AS, sono stati instillati solo nell'occhio destro di ciascun animale del primo gruppo 50 ?l della preparazione oftalmica dell?esempio 1, nell?occhio destro di ciascun animale del secondo gruppo 50 ?l di una preparazione comprendente solo vitamina E acetato e acido ialuronico alle stesse concentrazioni della preparazione oftalmica dell?esempio 1 ed adatti eccipienti, in un veicolo lipofilo (collirio comparativo B) e nell?occhio destro di ciascun animale del terzo gruppo 50 ?l di una preparazione comprendente solo melatonina e acido ialuronico alle stesse concentrazioni della preparazione oftalmica dell?esempio 1 ed adatti eccipienti, in un veicolo lipofilo (collirio comparativo C).
Gli animali sono stati sottoposti al test di Schirmer I al tempo 0 (prima del trattamento) ed il 2?, 3?, 4?, 5? giorno dopo l'inizio del trattamento. Il test prevede la misurazione, una volta al giorno, della quantit? di liquido lacrimale secreto. La determinazione ? stata effettuata prima di ogni somministrazione delle soluzioni (AS, collirio A, collirio B o collirio C) mediante strisce di carta bibula poste nel fornice congiuntivale inferiore di ciascun occhio. La risalita del liquido lacrimale lungo le strisce di carta bibula ? stata misurata in mm. I valori ottenuti per gli occhi trattati con solo atropina solfato sono stati confrontati con quelli ottenuti per gli occhi trattati con il collirio dell'invenzione o con i colliri comparativi.
Il valore di base della secrezione lacrimale ? stato misurato in un gruppo di animali di controllo su cui non ? stato effettuato alcun trattamento farmacologico.
I risultati hanno mostrato come la composizione dell?invenzione (Collirio A) abbia un effetto protettivo contro l'insorgenza dell'occhio secco. Infatti negli occhi trattati solo con AS, si osserva a partire dal giorno 2 una significativa riduzione della produzione lacrimali di circa il 20% rispetto alla produzione base (occhi non trattati). Negli occhi degli animali del secondo gruppo, trattati con il collirio comparativo B, si ? osservato un lieve miglioramento, con una riduzione della produzione lacrimale di circa il 10%. Negli
?
occhi degli animali del terzo gruppo, trattati con il collirio comparativo C, si ? osservato ancora un lieve miglioramento, con una riduzione della produzione lacrimale di circa il 5%. Sorprendentemente, negli occhi degli animali del primo gruppo, trattati con il collirio dell?invenzione, tale riduzione della produzione lacrimale non si osserva ed anzi si osserva un lieve aumento della produzione lacrimale rispetto alla produzione base, seppure non significativa.
Nei giorni 3, 4 e 5 dall'inizio del trattamento, si ? inoltre valutato il grado di alterazione dell'epitelio corneale causato dall'occhio secco, mediante osservazione con una lampada a fessura dotata di filtro blu, dopo aver colorato la cornea con 10 ?1 di una soluzione acquosa all'1% p/p di fluoresceina: in caso di alterazioni epiteliali si osservano zone colorate sulla superficie corneale: occhio fluo-positivo.
Negli occhi trattati con AS, la percentuale di fluo-positivit? aumenti di giorno in giorno, e al 5? giorno di trattamento raggiunge quasi il 60%, mentre negli occhi trattati con il collirio A dell?invenzione la percentuale di fluo-positivit? rimane costante tra il 4? e il 5? giorno di trattamento, ad un valore molto inferiore di circa il 15%.
Esempio 3
Una preparazione oftalmica in forma di collirio (collirio A1 secondo l?invenzione) ? stata preparata miscelando l?uno dopo l?altro, sotto agitazione continua, in un olio vegetale: a) melatonina, b) vitamina E acetato e c) ialuronato di sodio, in una quantit? tale da ottenere al termine della preparazione un collirio contenente: a) melatonina aal?1% in peso, b) Vitamina E acetato allo 0,03% in peso e c) ialuronato di sodio allo 0,1% in peso, in base al peso della preparazione oftalmica. Sono stati inoltre aggiunti adatti eccipienti, globalmente in una concentrazione finale del 5% in peso, in base al peso della preparazione oftalmica. La preparazione oftalmica ? stata quindi sterilizzata, filtrata sotto cappa a flusso laminare attraverso un filtro sterile di 0.22 ?m e confezionata in fiale di vetro.
Esempio 4
I test dell?esempio 2 sono stati ripetuti per valutare l?efficacia della preparazione oftalmica dell?esempio 3.
Anche in questo caso, la preparazione oftalmica dell?invenzione (Collirio A1) ha un effetto protettivo contro l'insorgenza dell'occhio secco, superiore e sinergico rispetto
?
a preparazioni comparative comprendenti solo gli ingredienti a) e c) oppure b) e c) alle stesse concentrazioni in peso.
Claims (10)
1. Composizione per l?uso nel trattamento della sindrome dell?occhio secco in un mammifero, detta composizione comprendendo:
a) melatonina, suo analogo o suo sale farmaceuticamente accettabile,
b) vitamina E o suo sale farmaceuticamente accettabile,
c) acido ialuronico o suo sale farmaceuticamente accettabile,
ed un veicolo liquido lipofilo farmacologicamente accettabile.
2. La composizione per l?uso di rivendicazione 1, comprendente:
a) 0,10-1,50% in peso di melatonina, suo analogo, o suo sale farmaceuticamente accettabile;
b) fino a 0,05% in peso di vitamina E, o suo sale farmaceuticamente accettabile; c) fino a 0,20% in peso di acido ialuronico, o suo sale farmaceuticamente accettabile;
sul peso della composizione,
in cui il veicolo liquido lipofilo ? un olio vegetale farmacologicamente accettabile, preferibilmente scelto tra olio di lino, olio di ricino, olio di oliva e loro miscele.
3. La composizione per l?uso di rivendicazione 1 o 2, comprendente a) 0,15-1,15% in peso di melatonina, suo analogo, o suo sale farmaceuticamente accettabile, preferibilmente 0,50-1,00% in peso, sul peso della composizione.
4. La composizione per l?uso di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, comprendente b) 0,01-0,05% in peso di vitamina E, o suo sale farmaceuticamente accettabile, preferibilmente 0,03-0,05% in peso, pi? preferibilmente circa 0,04% in peso, sul peso della composizione.
5. La composizione per l?uso di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-4, comprendente c) 0,01-0,20% in peso di acido ialuronico, o suo sale farmaceuticamente accettabile, preferibilmente 0,05-0,15% in peso, pi? preferibilmente 0,10-0,15% in peso, sul peso della composizione.
?
6. La composizione per l?uso di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5, in cui melatonina, suo analogo, o suo sale farmaceuticamente accettabile, e vitamina E, o suo sale farmaceuticamente accettabile, sono in rapporto in peso da 30:1 a 10:1, preferibilmente da 25:1 a 15:1.
7. La composizione per l?uso di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6, in cui melatonina, suo analogo, o suo sale farmaceuticamente accettabile, ed acido ialuronico, o suo sale farmaceuticamente accettabile, sono in rapporto in peso da 15:1 a 2:1, preferibilmente da 10:1 a 5:1.
8. La composizione per l?uso di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-7, in cui vitamina E, o suo sale farmaceuticamente accettabile, ed acido ialuronico, o suo sale farmaceuticamente accettabile, sono in rapporto in peso da 1:2 a 1:10, preferibilmente da 1:2,5 a 1:5.
9. Preparazione oftalmica comprendente la composizione di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-8, ed adatti eccipienti, per l?uso nel trattamento dell?occhio secco in un mammifero, detta preparazione essendo preferibilmente in forma di collirio.
10. La preparazione oftalmica per l?uso della rivendicazione 9, in cui detta preparazione ? da sommistrarsi per via topica all?occhio del mammifero, una volta al giorno la sera prima di dormire.
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