WO2021017475A1 - 一种含有环孢素的眼用药物组合物、其制备方法及用途 - Google Patents

一种含有环孢素的眼用药物组合物、其制备方法及用途 Download PDF

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ophthalmic pharmaceutical
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surfactant
cyclosporine
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刘继东
杨强
艾立诚
孟维旭
付乐
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沈阳兴齐眼药股份有限公司
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Definitions

  • the invention belongs to the field of medicines and preparations, and relates to an ophthalmic pharmaceutical composition containing cyclosporine, a preparation method and application thereof.
  • Cyclosporine is white or almost white powder, odorless. It is easily soluble in methanol, ethanol or acetonitrile, easily soluble in ethyl acetate, soluble in acetone or ether, and almost insoluble in water.
  • the molecular formula of cyclosporine is C 62 H 111 N 11 O 12 , the molecular weight is 1202.63, and its structural formula is shown in Formula A below.
  • Cyclosporine is a new type of powerful immunosuppressant, which is characterized by high efficiency and low toxicity. It can inhibit the proliferation of T lymphocytes and B lymphocytes, and can selectively affect the immune system to achieve suppression of the immune system. In addition, cyclosporine also has various biological and physiological activities such as anti-inflammatory, anti-infection, anti-fungal and anti-parasitic.
  • Cyclosporine is the drug with the strongest effect and the least side effect among immunosuppressive agents so far. It has an irreplaceable curative effect and effect in immunosuppressive agents.
  • cyclosporine can increase the secretion of tears in patients with dry eye, and is suitable for dry eyes caused by inflammation of the cornea and conjunctiva.
  • the inventors used microemulsion technology to solve the above problems and made the insoluble drug cyclosporin into a stable ophthalmic solution preparation.
  • the solution will be more conducive to the release and release of the drug. absorb.
  • the inventors also unexpectedly discovered that when the oil phase ingredients in the pharmaceutical composition are in a relatively low proportion (for example, 0.2%-0.9%), the impurities of the composition have a significant downward trend, and the formulation is more stable; especially at the same time The effect is more obvious when the ratio of oil phase to surfactant weight percentage content is about 1:4.
  • One aspect of the present invention relates to an ophthalmic pharmaceutical composition containing cyclosporine, calculated as a percentage by weight, comprising:
  • the ophthalmic pharmaceutical composition wherein:
  • the appropriate amount of water means that the balance of the ophthalmic pharmaceutical composition is water;
  • the water is water for injection.
  • the content of cyclosporine is 0.01%-0.1%, for example, 0.01%, 0.02%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09% Or 0.1%.
  • cyclosporine is the main drug, that is, the active ingredient. In some embodiments of the present invention, cyclosporine is the only main drug, that is, the only active ingredient.
  • the oil phase is one selected from medium-chain triglycerides and castor oil, or a mixture of the two; specifically, the content of the oil phase is 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55%, 0.6%, 0.7%, 0.8% or 0.9%. Preferably, the preferred content is 0.2%-0.6%.
  • the oil phase is a medium chain triglyceride such as caprylic capric glyceride.
  • the ratio of the content of the oil phase to the surfactant by weight percentage is (0.8-1.2): 4, for example (0.85-1.15): 4, (0.95-1.05): 4 ; Preferably it is (0.9-1.1): 4, more preferably 1:4.
  • the ratio of the weight percentage content of the medium-chain triglyceride to the surfactant is (0.8-1.2), for example (0.85-1.15): 4, (0.95-1.05) : 4; preferably (0.9-1.1): 4, more preferably 1:4.
  • the content of the medium chain triglycerides is 0.2%-0.6%, for example, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 0.45%, 0.5%, 0.55% Or 0.6%.
  • the ophthalmic pharmaceutical composition includes two or more surfactants.
  • the ophthalmic pharmaceutical composition includes a first surfactant.
  • the ophthalmic pharmaceutical composition contains only the first surfactant.
  • the ophthalmic pharmaceutical composition includes a first surfactant and a second surfactant.
  • the first surfactant is one or more selected from polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40 , Tween-80, poloxamer and Span 80, preferably Polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40 .
  • the content of the first surfactant is 0.05%-3%, such as 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 2.0%, 2.1%, 2.2%, 2.3%, 2.4%, 2.5%, 2.6%, 2.7%, 2.8%, 2.9% Or 3.0%.
  • the content of the first surfactant is 0.5%-2%, 0.5%-1%, 1%-2%, 0.5%-1.5%, 0.8%-1.2%, 0.5%, 1.0% or 2.0 %.
  • the ratio of the weight percentage content of the medium-chain triglyceride to the first surfactant is (0.8-1.2): 4, for example (0.85-1.15): 4, (0.95-1.05) : 4; preferably (0.9-1.1): 4, more preferably 1:4.
  • the ophthalmic pharmaceutical composition further includes a second surfactant.
  • the second surfactant is one or more selected from polyethylene glycol 400 , fatty alcohol polyoxyethylene ether, and propylene glycol, preferably polyethylene glycol 400 .
  • the content of the second surfactant is 0.05%-2.0%, such as 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9% or 2.0%.
  • the content of the second surfactant is 0.1%-1.0%.
  • the first surfactant is polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40
  • the second surfactant is polyethylene glycol 400 .
  • the thickener is one or more selected from glycerin, sodium hyaluronate, carbomer and sodium carboxymethyl cellulose, preferably glycerin.
  • the content of the thickener is 0.5%-5.0%; preferably, 1%-3%, such as 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%.
  • the ophthalmic pharmaceutical composition further comprises one or more osmotic pressure regulators.
  • the osmotic pressure regulator is selected from one or more of mannitol, sorbitol, and lactose, preferably mannitol and/or sorbitol.
  • the content of the osmotic pressure regulator is 0.1%-5.0%; preferably 0.5%-3.0%, such as 1%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, 2.0%, 2.4% , 2.8% or 3.0%.
  • a combination of medium-chain triglycerides and polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40 , polyethylene glycol 400 and glycerin are combined with an osmotic pressure regulator to dissolve cyclosporin in water Forms stable eye drops.
  • any one of the ophthalmic pharmaceutical compositions of the present invention its components and contents are selected from any one of the following groups (1) to (7):
  • the ophthalmic pharmaceutical composition is an ophthalmic preparation, such as eye drops.
  • the ophthalmic pharmaceutical composition according to any one of the present invention is used for immunosuppressive, anti-inflammatory, anti-infective, anti-fungal, anti-parasitic or treatment of dry eye; preferably, the dry eye is corneal inflammation And/or dry eye caused by inflammation of the conjunctiva.
  • Another aspect of the present invention relates to a method for preparing the ophthalmic preparation of the present invention, which comprises the following steps:
  • the present invention can prove that the sample has good stability and low impurity through 6-month accelerated test and 24-month long-term test investigation of the sample. Therefore, it is determined that the product has a reasonable prescription, mature technology and stable quality, and is fully in line with industrial production. Needs.
  • cyclosporine is a highly safe drug and is basically non-toxic for topical use. Local eye irritation test also showed that this product has no eye irritation to rabbits after single administration or multiple administration.
  • Another aspect of the present invention relates to the use of the ophthalmic pharmaceutical composition of any one of the present invention in the preparation of drugs for immunosuppression, anti-inflammatory, anti-infective, anti-fungal, anti-parasitic or dry eye;
  • the dry eye is dry eye caused by corneal inflammation and/or conjunctival inflammation.
  • Another aspect of the present invention relates to a method for immunosuppressive, anti-inflammatory, anti-infective, anti-fungal, anti-parasitic or treatment of dry eye, comprising administering to a subject in need an effective amount of any of the present invention
  • the steps of the ophthalmic pharmaceutical composition preferably, the dry eye syndrome is dry eye syndrome caused by corneal inflammation and/or conjunctival inflammation.
  • medium chain triglyceride refers to, for example, medium chain fatty acid (medium chain fatty acid, MCFA carbon chain is 6-12 carbon atoms) and medium chain fatty acid triglyceride ( Also known as medium chain triglycerides, MCT).
  • the medium-chain fatty acid molecules connected to the three hydroxyl groups of the glycerol molecule can be the same or different.
  • Medium-chain triglycerides can be a single medium-chain fatty acid triglyceride, or a mixture of multiple medium-chain fatty acid triglycerides.
  • the term "medium-chain triglyceride” refers to a mixture of triglycerides obtained by esterification of caprylic acid, capric acid and glycerol, referred to as caprylic acid capric glyceride or caprylic acid capric triglyceride for short.
  • the term “medium chain triglycerides” refers to the definition in the standard "YBH03422008” issued by the State Food and Drug Administration: it is a fatty oil extracted from the hard dry part of the endosperm of coconut (Cocos nucifera L), or Caprylic acid, capric acid and glycerol are esterified from fatty oil extracted from the dried endosperm of oil palm (Elaeis guineensis Jacq) to obtain triglyceride mixture.
  • the content of saturated fatty acids with 8 carbon atoms and 10 carbon atoms should not be less than 95% .
  • the content refers to the content by weight percentage.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered in different doses once or multiple times a day.
  • the dosage depends on many factors, such as the severity of the disease to be treated or adjuvanted, the patient's gender, age, weight and individual response, the route of administration, and the number of administrations.
  • the above-mentioned dosage can be administered in a single dosage form or divided into several, for example, two, three, or four dosage forms.
  • the usual practice is to administer cyclosporine according to the dosage of the active ingredient cyclosporine recognized in the art (for example, pharmacopoeia or textbook) or according to the dosage specified by a physician or pharmacist.
  • the actual dosage level of the main drug (cyclosporine) in the pharmaceutical composition of the present invention can be changed, so that the desired therapeutic response can be effectively obtained for the specific patient, composition and administration mode.
  • the dosage level must be selected according to the route of administration, the severity of the condition to be treated, and the condition and past medical history of the patient to be treated.
  • the practice in the art is to start the dose lower than the level required to obtain the desired therapeutic effect, and gradually increase the dose until the desired effect is obtained.
  • the term "effective amount” refers to a dose that can achieve treatment, prevention, alleviation and/or alleviation of the disease or condition of the present invention in a subject.
  • Cyclosporine is made into an ophthalmic solution, which reduces the local eye irritation and improves the compliance and tolerance of patients;
  • the ophthalmic solution of the present invention can be stored stably for 24 months, has good stability and low impurities.
  • medium chain triglycerides used were purchased from Liaoning Xinxing Pharmaceutical Co., Ltd.
  • Example 1 Cyclosporine ophthalmic solution 1 and its preparation
  • Example 7 Cyclosporine ophthalmic solution 7 and its preparation
  • Example 8 Cyclosporine ophthalmic solution 8 and its preparation
  • Example 10 Cyclosporine ophthalmic solution 10 and its preparation
  • Example 11 Cyclosporine ophthalmic solution 11 and its preparation
  • Example 12 Cyclosporine ophthalmic solution 12 and its preparation
  • Example 3 The samples were prepared according to the recipes of Example 3, Example 4, Example 5, Comparative Example 1, and Comparative Example 2, and the stability test was performed.
  • This experimental study was conducted in accordance with the requirements of the Guidelines for Stability Test of Bulk Drugs and Pharmaceutical Preparations in the 2015 Edition of the Chinese Pharmacopoeia, Part II Appendix IG General Rules for Ophthalmic Preparations, and the requirements of the Guidelines for the Stability Test of Bulk Drugs and Pharmaceutical Preparations ( 6 months) and long-term test (24 months), the results are shown in Table 1-2.
  • the measurement indicators and methods are:
  • octadecyl silane-bonded silica gel as filler, use acetonitrile-water-tert-butyl methyl ether-phosphoric acid (430:520:50:1) as mobile phase; detection wavelength is 210nm; column temperature is 70°C, take control solution Inject 20 ⁇ l into the liquid chromatograph, adjust the detection sensitivity so that the peak height of the main component is 20% of the full scale, then take 20 ⁇ l of the test solution into the liquid chromatograph, and record the chromatogram until the retention time of the main peak is 2 times. If there are impurity peaks in the test solution chromatogram, the sum of the impurity peak areas shall not be greater than the main peak area of the control solution (2.0%). (The peaks before the relative retention time of 0.1 are not counted, and any peaks smaller than 0.05 times the main peak area of the control solution can be ignored).
  • Example 3 and Example 4 have no significant changes compared with month 0, which proves that the prescription of the eye drops is reasonable, the process is stable, and it can be stored stably for 24 months;
  • Example 5 Although the related substances in Example 5 also meet the requirements, compared with Examples 3 and 4, the related substances have a significant upward trend. It shows that when the oil ratio is low, especially at 0.2%-0.6%, the formulation is stable and the impurity content is extremely low, which meets the requirements;
  • Comparative Example 1 show that when the oil phase ratio is 0.1%, the emulsion system is unstable and demulsifies, so the oil phase ratio should be higher than 0.1%.
  • Example 3 There is no significant change in all indicators of Example 3 compared with month 0, indicating that the prescription of the eye drops is reasonable, the process is stable, and it can be stored stably for 24 months;
  • Example 12 Although the related substances in Example 12 also meet the requirements, compared with Example 3, the related substances have a significant upward trend, indicating that when the polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40 is at a lower content (for example, about 1%), the formulation is stable.
  • the impurity content is relatively low and meets the requirements; when the polyoxyethylene hydrogenated castor oil 40 content is relatively high (for example, about 3%), the impurities have a significant upward trend, and the formulation stability is worse than that of Example 3.
  • Cyclosporine eye drops prepared according to the recipes of Examples 1-10.
  • Blank control prepared according to the recipes of Examples 1-10, except that it does not contain cyclosporine.
  • Tested animals rabbits, Japanese big-eared white species, weighing 2.3-2.5 kg, both male and female.
  • Stimulation level Total score judgement standard 1 0-3 points Non-irritating 2 4-8 points Mild irritation 3 9-12 points Moderate stimulation 4 13-16 points Intensity stimulation
  • Test Take 4 healthy rabbits, both male and female, weighing 2.2-2.8kg, according to the single administration method and dosage, 4 times a day for 7 consecutive days, observation within 7 days and 24 after the last administration Calculate the total score for the local reactions of rabbit cornea, iris, and conjunctiva at 48, 72, and 168 hours.
  • the irritation scores of the blank control are all 0 points, and the score results of the administration group are shown in Table 7.
  • Example 1 5.54 0 0 No stimulation
  • Example 2 5.58 0 0 No stimulation
  • Example 3 5.62 0 0 No stimulation
  • Example 4 5.64 0 0 No stimulation
  • Example 5 5.47 0 0 No stimulation
  • Example 6 5.58 0 0 No stimulation
  • Example 7 5.68 0 0 No stimulation
  • Example 8 5.60 0 0 No stimulation
  • Example 9 5.57 0 0 No stimulation
  • Example 10 5.64 0 0 No stimulation

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Abstract

本发明公开了一种含有环孢素的眼用药物组合物、其制备方法及用途。该眼用药物组合物，按照重量百分比计算，其包含：环孢素0.01％－0.5％，油相0.2％－0.9％，表面活性剂0.1％－5.0％。本发明的眼用溶液能够稳定保存24个月，杂质较低。

Description

一种含有环孢素的眼用药物组合物、其制备方法及用途 技术领域
本发明属于药物和制剂领域，涉及一种含有环孢素的眼用药物组合物、其制备方法及用途。
背景技术
环孢素为白色或类白色粉末，无臭。在甲醇、乙醇或乙腈中极易溶解，在醋酸乙酯中易溶，在丙酮或乙醚中溶解，在水中几乎不溶。环孢素的分子式为C 62H 111N 11O 12，分子量为1202.63，其结构式如下面的式A所示。
Figure PCTCN2020078805-appb-000001
环孢素是一种新型强效免疫抑制剂，特点是高效低毒。它可以抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖，并能选择性地影响免疫系统，实现对免疫系统的抑制。此外环孢素还具有抗炎症、抗感染、抗真菌和抗寄生虫等多种多样的生物生理活性。
环孢素是至今免疫抑制剂中作用最强、副作用最小的药物，它在免疫抑制剂中具有所不能取代的疗效和作用。另外环孢素可增加干眼症患者的泪液分泌，适用于因角膜、结膜炎症而引起的眼干燥症。
目前，市场上环孢素的制剂有很多，但由于环孢素是一个脂溶性极强的药物，所以一般是将其溶解在植物油中制成溶液剂。以油为溶媒的制剂通常存在许多缺点，尤其是对于眼局部使用，让人无法接受。
现有技术“环孢素A眼用微乳的制备及稳定性初步研究”以及专利CN103656617中虽然解决了环孢素制成眼用制剂眼刺激性大，不稳定的问题，但存在一定的杂质，并且使用舒适度有待于提高。
目前，尚需要开发新的环孢素眼用制剂。
发明内容
本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，利用微乳剂型的技术，解决了上述问题，将难溶性药物环孢素制成稳定的眼用溶液制剂，溶液剂将更有利于药物的释放与吸收。本发明人还意外地发现，当药物组合物中的油相成分处于较低比例时(例如0.2％－0.9％)，该组合物的杂质有显著下降的趋势，制剂更加稳定；特别是同时满足油相与表面活性剂的重量百分比含量的比例约为1：4时，效果更为明显。
由此提供了下述发明：
本发明的一个方面涉及一种含有环孢素的眼用药物组合物，按照重量百分比计算，其包含：
环孢素                    0.01％－0.5％，
油相                      0.2％－0.9％，
表面活性剂                0.1％－5.0％，
适量的增稠剂，
适量的渗透压调节剂，以及
适量的水。
在本发明的一些实施方案中，所述的眼用药物组合物，其中，
增稠剂                    0.5％－5.0％
渗透压调节剂              0.1％－5.0％。
优选地，所述适量的水是指所述眼用药物组合物的余量为水；
优选地，所述水为注射用水。
在本发明的一些实施方案中，所述环孢素的含量为0.01％－0.1％，例如0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％或0.1％。
本发明中，环孢素是主药即活性成分。在本发明的一些实施方案中，环孢素是唯一的主药即唯一活性成分。
在本发明的一些实施方案中，所述油相为选自中链甘油三酸酯和蓖麻油中的一种，或者两种的混合；具体地，油相的含量为0.2％、0.25％、0.3％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％、0.6％、0.7％、0.8％或0.9％。优选地，优选的含量为0.2％－0.6％。
在本发明的一些实施方案中，所述油相为中链甘油三酸酯例如辛酸癸酸甘油酯。
在本发明的一些实施方案中，所述油相与所述表面活性剂的重量百分比含量的比例为(0.8－1.2)：4，例如(0.85－1.15)：4、(0.95－1.05)：4；优选为(0.9－1.1)：4，更优选为1：4。
在本发明的一些实施方案中，所述中链甘油三酸酯与所述表面活性剂的重量百分比含量的比例为(0.8－1.2)，例如(0.85－1.15)：4、(0.95－1.05)：4；优选为(0.9－1.1)：4，更优选为1：4。
在本发明的一些实施方案中，所述中链甘油三酸酯的含量为0.2％－0.6％，例如0.2％、0.25％、0.3％、0.35％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％或0.6％。
在本发明的一些实施方案中，所述眼用药物组合物包含两种或两种以上的表面活性剂。
在本发明的一些实施方案中，所述眼用药物组合物包含第一表面活性剂。
在本发明的一些实施方案中，所述眼用药物组合物仅包含第一表面活性剂。
在本发明的一些实施方案中，所述眼用药物组合物包含第一表面活性剂和第二表面活性剂。
在本发明的一些实施方案中，所述第一表面活性剂为选自聚氧乙烯氢化蓖麻油 40、吐温-80、泊洛沙姆和司盘80中的一种或几种，优选为聚氧乙烯氢化蓖麻油 40。
在本发明的一些实施方案中，所述第一表面活性剂的含量为0.05％－3％，例如0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％、2.0％、2.1％、2.2％、2.3％、2.4％、2.5％、2.6％、2.7％、2.8％、2.9％或3.0％。优选地，所述第一表面活性剂的含量为0.5％－2％、0.5％－1％、1％－2％、0.5％－1.5％、0.8％－1.2％、0.5％、1.0％或2.0％。
在本发明的一些实施方案中，中链甘油三酸酯与第一表面活性剂的重量百分比含量的比例为(0.8－1.2)：4，例如(0.85－1.15)：4、(0.95－1.05)：4；优选为(0.9－1.1)：4，更优选为1：4。
在本发明的一些实施方案中，所述眼用药物组合物还包含第二表面活性剂。
在本发明的一些实施方案中，所述第二表面活性剂为选自聚乙二醇 400、脂肪醇聚氧乙烯醚、丙二醇中的一种或多种，优选为聚乙二醇 400。
在本发明的一些实施方案中，所述第二表面活性剂的含量为0.05％－2.0％，例如0.05％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、 1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％或2.0％。优选地，所述第二表面活性剂的含量为0.1％－1.0％。
在本发明的一些实施方案中，所述第一表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油 40，所述第二表面活性剂为聚乙二醇 400。
在本发明的一些实施方案中，所述增稠剂为选自甘油、玻璃酸钠、卡波姆和羧甲基纤维素钠中的一种或多种，优选为甘油。
在本发明的一些实施方案中，所述增稠剂的含量为0.5％－5.0％；优选地，为1％－3％，例如1％、1.5％、2％、2.5％、3％。
在本发明的一些实施方案中，所述眼用药物组合物还包含一种或多种渗透压调节剂。优选地，所述渗透压调节剂选自甘露醇、山梨醇、乳糖中的一种或多种，优选为甘露醇和/或山梨醇。
在本发明的一些实施方案中，所述渗透压调节剂的含量为0.1％－5.0％；优选为0.5％－3.0％，例如1％、1.4％、1.6％、1.8％、2.0％、2.4％、2.8％或3.0％。
在本发明的一个实施方案中，以中链甘油三酸酯与聚氧乙烯氢化蓖麻油 40、聚乙二醇 400及甘油的配伍组合，再加入渗透压调节剂，使环孢素溶入水中形成稳定的滴眼液。
根据本发明任一项所述的眼用药物组合物，其组分和含量选自如下的(1)至(7)组中的任意一组：
(1)
Figure PCTCN2020078805-appb-000002
(2)
Figure PCTCN2020078805-appb-000003
Figure PCTCN2020078805-appb-000004
(3)
Figure PCTCN2020078805-appb-000005
(4)
Figure PCTCN2020078805-appb-000006
(5)
Figure PCTCN2020078805-appb-000007
Figure PCTCN2020078805-appb-000008
(6)
Figure PCTCN2020078805-appb-000009
(7)
Figure PCTCN2020078805-appb-000010
在本发明的一个实施方案中，所述眼用药物组合物为眼用制剂，例如滴眼剂。
根据本发明任一项所述的眼用药物组合物，其用于免疫抑制、抗炎症、抗感染、抗真菌、抗寄生虫或者治疗干眼症；优选地，所述干眼症为角膜炎症和/或结膜炎症而引起的干眼症。
本发明的另一方面涉及一种制备本发明的眼用制剂的方法，其包括以下步骤：
1)将油相与表面活性剂混合均匀，得到第一产物；
2)将环孢素溶于第一产物中(优选同时搅拌)，得到第二产物；
3)将增稠剂和渗透压调节剂溶于水中，得到第三产物；
4)将第二产物加入到第三产物中(优选同时搅拌)，并混合均匀；
5)用注射用水补充至全量，即得。
本发明通过对样品6个月的加速试验及24个月的长期试验考察，可以证明样品稳定性较好，杂质低，因此确定本品的处方合理、工艺成熟、质量稳定，完全符合产业化生产的需要。另外，环孢素是一个安全性很高的药物，局部使用基本无毒性。眼局部刺激性试验也显示本品经单次给药、多次给药对家兔均无眼刺激性。
本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的眼用药物组合物在制备用于免疫抑制、抗炎症、抗感染、抗真菌、抗寄生虫或干眼症的药物中的用途；优选地，所述干眼症为角膜炎症和/或结膜炎症而引起的干眼症。
本发明的再一方面涉及一种免疫抑制、抗炎症、抗感染、抗真菌、抗寄生虫或者治疗干眼症的方法，包括给予有需求的受试者以有效量的本发明中任一项所述的眼用药物组合物的步骤；优选地，所述干眼症为角膜炎症和/或结膜炎症而引起的干眼症。
本发明中，术语“中链甘油三酸酯”是指，例如中链脂肪酸(medium chain fatty acid,MCFA碳链为6－12个碳原子)与甘油酯化生成的中链脂肪酸甘油三酯(亦称为中链甘油三酯，MCT)。甘油分子的3个羟基上连接的中链脂肪酸分子可以相同或不同。中链甘油三酸酯可以是单一一种中链脂肪酸甘油三酯，也可以是多种中链脂肪酸甘油三酯的混合物。优选地，术语“中链甘油三酸酯”是指辛酸、癸酸与甘油酯化而得甘油三酯混合物，简称为辛酸癸酸甘油酯或辛酸癸酸甘油三酯。更优选地，术语“中链甘油三酸酯”参照国家食品药品监督管理局颁发的标准《YBH03422008》中的定义：系由椰子(Cocos nucifera L)的胚乳硬干部分提取的脂肪油，或由油棕(Elaeis guineensis Jacq)的干胚乳提取的脂肪油分离出的辛酸、癸酸与甘油酯化而得甘油三酯混合物，其中8碳原子和10碳原子饱和脂肪酸的含量应不少于95％。
在本发明中，如果没有特别说明，例如，所述“第一表面活性剂”和“第二表面 活性剂”中的“第一”或“第二”，仅仅是为了区分或表述清楚，并不具有次序的含义。
本发明中，如果没有特别说明，术语“有关物质”与术语“杂质”具有相同的含义。
在本发明中，如果没有特别说明，所述含量是指重量百分比含量。
取决于待治疗的病症和患者以及给药途径，本发明的药物组合物可以以不同剂量每日一次或者多次给药。给药剂量取决于许多因素，例如所要治疗或辅助治疗的病症的严重程度，患者的性别、年龄、体重及个体反应，给药途径及给药次数等。上述剂量可以单一剂量形式或分成几个，例如二、三、四个剂量形式给药。通常的做法是，按照本领域公认的(例如药典或者教科书)的活性成分环孢素的给药剂量或者遵循医师或药师指定的剂量给药。
可改变本发明药物组合物中主药(环孢素)的实际剂量水平，以便能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。但是，本领域的做法是，给药剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的剂量。
发明的有益效果
(1)解决了环孢素在水中的溶解性问题；
(2)将环孢素制成眼用溶液，同时降低了眼局部刺激性，提高了患者使用的依从性和耐受性；
(3)本发明的眼用溶液能够稳定保存24个月，稳定性较好，杂质低。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产 厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
下面的实施例中，使用的中链甘油三酸酯购自辽宁新兴药业股份有限公司。
实施例1：环孢素眼用溶液1及其制备
1)处方：
Figure PCTCN2020078805-appb-000011
2)制备方法：
(1)将中链甘油三酸酯、吐温-80及丙二醇混合，使之溶解，得到第一产物；
(2)将环孢素加入上述第一产物中，使之溶解，得到第二产物；
(3)在注射用水中加入玻璃酸钠及山梨醇，使之溶解，得到第三产物；
(4)将第二产物在搅拌下加入至第三产物中，混合均匀；
(5)用注射用水补充至全量，即得。
实施例2：环孢素眼用溶液2及其制备
1)处方：
Figure PCTCN2020078805-appb-000012
2)制备方法：
(1)将蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油 40及丙二醇混合，使之溶解，得到第一产物；
(2)将环孢素加入上述第一产物中，使之溶解，得到第二产物；
(3)在注射用水中加入甘油及甘露醇，使之溶解，得到第三产物；
(4)将第二产物在搅拌下加入至第三产物中，混合均匀；
(5)用注射用水补充至全量，即得。
实施例3：环孢素眼用溶液3及其制备
1)处方：
Figure PCTCN2020078805-appb-000013
2)制备方法：
(1)将中链甘油三酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油 40及聚乙二醇 400混合，使之溶解，得到第一产物；
(2)将环孢素加入上述第一产物中，使之溶解，得到第二产物；
(3)在注射用水中加入甘油及山梨醇，使之溶解，得到第三产物；
(4)将第二产物在搅拌下加入至第三产物中，混合均匀；
(5)用注射用水补充至全量，即得。
实施例4：环孢素眼用溶液4及其制备
本发明所涉及处方如下：
1)处方：
Figure PCTCN2020078805-appb-000014
Figure PCTCN2020078805-appb-000015
2)制备方法：
(1)将中链甘油三酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油 40及聚乙二醇 400混合，使之溶解，得到第一产物；
(2)将环孢素加入上述第一产物中，使之溶解，得到第二产物；
(3)在注射用水中加入甘油及山梨醇，使之溶解，得到第三产物；
(4)将第二产物在搅拌下加入至第三产物中，混合均匀；
(5)用注射用水补充至全量，即得。
实施例5：环孢素眼用溶液5及其制备
1)处方：
Figure PCTCN2020078805-appb-000016
2)制备方法：
(1)将中链甘油三酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油 40及聚乙二醇 400混合，使之溶解，得到第一产物；
(2)将环孢素加入上述第一产物中，使之溶解，得到第二产物；
(3)在注射用水中加入甘油及山梨醇，使之溶解，得到第三产物；
(4)将第二产物在搅拌下加入至第三产物中，混合均匀；
(5)用注射用水补充至全量，即得。
实施例6：环孢素眼用溶液6及其制备
1)处方：
Figure PCTCN2020078805-appb-000017
2)制备方法：
(1)将蓖麻油、泊洛沙姆及丙二醇混合，使之溶解，得到第一产物；
(2)将环孢素加入上述第一产物中，使之溶解，得到第二产物；
(3)在注射用水中加入羧甲基纤维素钠及乳糖，使之溶解，得到第三产物；
(4)将第二产物在搅拌下加入至第三产物中，混合均匀；
(5)用注射用水补充至全量，即得。
实施例7：环孢素眼用溶液7及其制备
1)处方：
Figure PCTCN2020078805-appb-000018
2)制备方法：
(1)将中链甘油三酸酯、司盘80及聚乙二醇 400混合，使之溶解，得到第一产物；
(2)将环孢素加入上述第一产物中，使之溶解，得到第二产物；
(3)在注射用水中加入玻璃酸钠及甘露醇，使之溶解，得到第三产物；
(4)将第二产物在搅拌下加入至第三产物中，混合均匀；
(5)用注射用水补充至全量，即得。
实施例8：环孢素眼用溶液8及其制备
1)处方：
Figure PCTCN2020078805-appb-000019
2)制备方法：
(1)将中链甘油三酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油 40及聚乙二醇 400混合，使之溶解，得到第一产物；
(2)将环孢素加入上述第一产物中，使之溶解，得到第二产物；
(3)在注射用水中加入甘露醇及甘油，使之溶解，得到第三产物；
(4)将第二产物在搅拌下加入至第三产物中，混合均匀；
(5)用水补充至全量，即得。
实施例9：环孢素眼用溶液9及其制备
1)处方：
Figure PCTCN2020078805-appb-000020
2)制备方法：
(1)将中链甘油三酸酯、司盘80及脂肪醇聚氧乙烯醚混合，使之溶解，得到第一产物；
(2)将环孢素加入上述第一产物中，使之溶解，得到第二产物；
(3)在注射用水中加入山梨醇及玻璃酸钠，使之溶解，得到第三产物；
(4)将第二产物在搅拌下加入至第三产物中，混合均匀；
(5)用水补充至全量，即得。
实施例10：环孢素眼用溶液10及其制备
1)处方：
Figure PCTCN2020078805-appb-000021
2)制备方法：
(1)将中链甘油三酸酯、泊洛沙姆及脂肪醇聚氧乙烯醚混合，使之溶解，得到第一产物；
(2)将环孢素加入上述第一产物中，使之溶解，得到第二产物；
(3)在注射用水中加入甘露醇及甘油，使之溶解，得到第三产物；
(4)将第二产物在搅拌下加入至第三产物中，混合均匀；
(5)用水补充至全量，即得。
实施例11：环孢素眼用溶液11及其制备
1)处方：
Figure PCTCN2020078805-appb-000022
Figure PCTCN2020078805-appb-000023
2)制备方法：
(1)将中链甘油三酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油 40及聚乙二醇 400混合，使之溶解，得到第一产物；
(2)将环孢素加入上述第一产物中，使之溶解，得到第二产物；
(3)在注射用水中加入卡波姆及甘油，使之溶解，得到第三产物；
(4)将第二产物在搅拌下加入至第三产物中，混合均匀；
(5)用水补充至全量，即得。
实施例12：环孢素眼用溶液12及其制备
1)处方：
Figure PCTCN2020078805-appb-000024
2)制备方法：
(1)将中链甘油三酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油 40及聚乙二醇 400混合，使之溶解，得到第一产物；
(2)将环孢素加入上述第一产物中，使之溶解，得到第二产物；
(3)在注射用水中加入甘油及山梨醇，使之溶解，得到第三产物；
(4)将第二产物在搅拌下加入至第三产物中，混合均匀；
(5)用注射用水补充至全量，即得。
对比例1：环孢素眼用溶液
1)处方：
Figure PCTCN2020078805-appb-000025
2)制备方法：
(1)将中链甘油三酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油 40及聚乙二醇 400混合，使之溶解，得到第一产物；
(2)将环孢素加入上述第一产物中，使之溶解，得到第二产物；
(3)在注射用水中加入山梨醇及甘油，使之溶解，得到第三产物；
(4)将第二产物在搅拌下加入至第三产物中，混合均匀；
(5)用水补充至全量，即得。
对比例2：环孢素眼用溶液
1)处方：
Figure PCTCN2020078805-appb-000026
2)制备方法：
(1)将中链甘油三酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油 40及聚乙二醇 400混合，使之溶解，得到第一产物；
(2)将环孢素加入上述第一产物中，使之溶解，得到第二产物；
(3)在注射用水中加入山梨醇及甘油，使之溶解，得到第三产物；
(4)将第二产物在搅拌下加入至第三产物中，混合均匀；
(5)用水补充至全量，即得。
实验例1：不同处方的环孢素滴眼液的稳定性试验
按实施例3、实施例4、实施例5以及对比例1、对比例2处方工艺制备样品，进行稳定性试验。本试验研究依据《中国药典》2015年版二部附录ⅠG眼用制剂通则，以及《中国药典》2015年版二部附录ⅪⅩC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则的要求，对该处方进行加速试验(6个月)及长期试验(24个月)的考察，结果见表1－2。
测定指标及方法为：
(1)可见异物：依照中国药典2015年版二部附录ⅨH可见异物检查法，应符合规定。
(2)pH：依照中国药典2015年版二部附录ⅥH pH测定法。应为4.5－6.5
(3)无菌：依照中国药典2015年版二部附录ⅠG眼用制剂项下的无菌检查法，应符合规定。
(4)含量测定：依照中国药典2015年版二部附录ⅤD高效液相色谱法进行测定，应为90％－110％。
(5)有关物质：取环孢素适用性对照品适量，加50％的乙腈水溶液溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，滤过(0.45μm)，取本品的续滤液(0.45μm)作为供试品溶液；量取上述溶液2ml，置100ml量瓶中，加50％的乙腈溶液稀释至刻度，摇匀，滤过(0.45μm)，取续滤液作为对照溶液。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-水-叔丁基甲醚-磷酸(430∶520∶50∶1)为流动相；检测波长为210nm；柱温为70℃，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成份峰高为满量程的20％，再取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积(2.0％)。(相对保留时间为0.1之前的峰不计，任何小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰可忽略不计)。
表1：加速试验结果
Figure PCTCN2020078805-appb-000027
Figure PCTCN2020078805-appb-000028
Figure PCTCN2020078805-appb-000029
表2：长期试验结果
Figure PCTCN2020078805-appb-000030
Figure PCTCN2020078805-appb-000031
Figure PCTCN2020078805-appb-000032
Figure PCTCN2020078805-appb-000033
结果显示：
实施例3以及实施例4各项指标与0月比较均无显著变化，证明该滴眼液处方合理、工艺稳定，能够稳定保存24个月；
虽然实施例5的有关物质也符合规定，但是与实施例3及实施例4相比，有关物质有显著上升趋势。说明当油相比例较低时，特别是处于0.2％－0.6％时，制剂稳定，杂质含量极低，符合规定；
对比例1的结果显示，当油相比例为0.1％时，乳剂系统不稳定，有破乳现象，因此油相比例应高于0.1％。
对比例2的结果显示，当油相比例为1.0％时，加速试验和长期稳定性试验杂质均超出限度，因此油相比例应低于1.0％。
实验例2：不同处方的环孢素滴眼液的稳定性试验
参照实验例1的实验方法进行，除了样品替换为实施例12处方工艺制备的样品。结果见下面的表3－4，其中实施例3制备的样品的数据采用前面实验例1中得到的数据。
表3：加速试验结果
Figure PCTCN2020078805-appb-000034
Figure PCTCN2020078805-appb-000035
表4：长期试验结果
Figure PCTCN2020078805-appb-000036
Figure PCTCN2020078805-appb-000037
结果显示：
实施例3各项指标与0月比较均无显著变化，说明该滴眼液处方合理、工艺稳定，能够稳定保存24个月；
虽然实施例12的有关物质也符合规定，但是与实施例3相比，有关物质有显著上升趋势，说明当聚氧乙烯氢化蓖麻油 40处于较低含量时(例如约1％)，制剂稳定，杂质含量较低，符合规定；当聚氧乙烯氢化蓖麻油 40含量较高(例如约3％)时，杂质有显著上升趋势，制剂稳定性比实施例3差一些。
实验例3：不同处方的环孢素滴眼液的眼刺激性试验
1.受试药物：
环孢素滴眼液：分别按实施例1－10处方工艺制备。
空白对照：分别按实施例1－10处方工艺制备，除了不含环孢素。
2.受试动物：家兔，日本大耳白种，体重2.3－2.5kg，雌雄兼用。
3.试验方法：
(1)单次给药眼刺激试验法；(2)多次给药眼刺激试验法。
4.试验评分标准和方法：见表5、表6、表7。
表5：眼刺激反应评分标准
Figure PCTCN2020078805-appb-000038
Figure PCTCN2020078805-appb-000039
表6：结果判定标准
刺激等级 总分 判定标准
1 0-3分 无刺激性
2 4-8分 轻度刺激
3 9-12分 中度刺激
4 13-16分 强度刺激
5.试验过程：
(1)单次给药眼刺激试验
取健康家兔4只，雌雄兼用，体重2.2－2.8kg，每兔左眼滴加环孢素滴眼液0.1ml，右眼给相应空白对照0.1ml，均滴加至结膜囊内，上下眼睑被动闭合10秒左右，观察给药后6、24、48、72小时兔眼角膜、虹膜、结膜的局部反应情况，计算总分。空白对照的刺激性得分均为0分，给药组得分结果见表7。
(2)多次给药眼刺激试验
试验：取健康家兔4只，雌雄兼用，体重2.2－2.8kg，按单次给药方法和剂量给药，每天给药4次，连续给药7天，观察7天内及末次给药后24、48、72、168小时兔眼角膜、虹膜、结膜的局部反应情况，计算总分。空白对照的刺激性得分均为0分，给药组得分结果见表7。
表7：各实施例单次、多次给药组眼刺激试验结果
处方 测定pH 单次给药总分 多次给药总分 结果
实施例1 5.54 0 0 无刺激
实施例2 5.58 0 0 无刺激
实施例3 5.62 0 0 无刺激
实施例4 5.64 0 0 无刺激
实施例5 5.47 0 0 无刺激
实施例6 5.58 0 0 无刺激
实施例7 5.68 0 0 无刺激
实施例8 5.60 0 0 无刺激
实施例9 5.57 0 0 无刺激
实施例10 5.64 0 0 无刺激
6试验结果：
经观察，表明本发明实施例1－10的环孢素滴眼液一次及给多次药对兔眼无明显刺激作用。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (14)

  1. 一种含有环孢素的眼用药物组合物，按照重量百分比计算，其包含：
    环孢素                   0.01％－0.5％，
    油相                     0.2％－0.9％，
    表面活性剂               0.1％－5.0％，
    适量的增稠剂，
    适量的渗透压调节剂，以及
    适量的水。
  2. 根据权利要求1所述的眼用药物组合物，其中，所述环孢素的含量为0.01％－0.1％。
  3. 根据权利要求1至2中任一权利要求所述的眼用药物组合物，其中，所述油相的含量为0.2％－0.6％；
    优选地，油相与表面活性剂的比例为(0.8－1.2)：4，更优选为1：4；
    优选地，所述油相为中链甘油三酸酯。
  4. 根据权利要求1至3中任一权利要求所述的眼用药物组合物，其中，所述表面活性剂包括第一表面活性剂，其中，
    所述第一表面活性剂为选自聚氧乙烯氢化蓖麻油 40、吐温-80、泊洛沙姆和司盘80中的一种或几种，优选为聚氧乙烯氢化蓖麻油 40；
    优选地，所述第一表面活性剂的含量为0.05％－3.0％，优选为0.5％－2％。
  5. 根据权利要求1至4中任一权利要求所述的眼用药物组合物，其中，
    所述表面活性剂还包括第二表面活性剂；
    所述第二表面活性剂为选自聚乙二醇 400、丙二醇、脂肪醇聚氧乙烯醚中的一种或多种；
    优选地，所述第二表面活性剂的含量为0.05％－2.0％，优选为0.1％－1.0％。
  6. 根据权利要求4或5所述的眼用药物组合物，其中，
    所述第一表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油 40，
    所述第二表面活性剂为聚乙二醇 400。
  7. 根据权利要求1至6中任一权利要求所述的眼用药物组合物，其中，所述眼用药物组合物还包含一种或多种增稠剂，
    优选地，所述增稠剂为选自甘油、玻璃酸钠、卡波姆和羧甲基纤维素钠中的一种或多种，
    优选地，所述增稠剂的含量为0.5％－5.0％；优选为1％－3％。
  8. 根据权利要求1至7中任一权利要求所述的眼用药物组合物，其中，所述眼用药物组合物还包含一种或多种渗透压调节剂；
    优选地，所述渗透压调节剂选自甘露醇、山梨醇和丙二醇中的一种或几种，优选为甘露醇和/山梨醇；
    优选地，所述渗透压调节剂的含量为0.1％－5.0％；优选为0.5％－3.0％。
  9. 一种眼用药物组合物，其组分和含量选自如下的(1)至(7)组中的任意一组：
    (1)
    Figure PCTCN2020078805-appb-100001
    (2)
    Figure PCTCN2020078805-appb-100002
    Figure PCTCN2020078805-appb-100003
    (3)
    Figure PCTCN2020078805-appb-100004
    (4)
    Figure PCTCN2020078805-appb-100005
    (5)
    Figure PCTCN2020078805-appb-100006
    Figure PCTCN2020078805-appb-100007
    (6)
    Figure PCTCN2020078805-appb-100008
    (7)
    Figure PCTCN2020078805-appb-100009
  10. 根据权利要求1至9中任一权利要求所述的眼用药物组合物，其中，所述眼用药物组合物为眼用制剂，例如滴眼剂。
  11. 一种制备权利要求1至10中任一权利要求所述的眼用药物组合物的方法，包括下述步骤：
    1)将油相与表面活性剂混合均匀，得到第一产物；
    2)将环孢素溶于第一产物中(优选同时搅拌)，得到第二产物；
    3)将增稠剂和渗透压调节剂溶于水中，得到第三产物；
    4)将第二产物加入到第三产物中(优选同时搅拌)，并混合均匀；
    5)用注射用水补充至全量，即得。
  12. 权利要求1至10中任一权利要求所述的眼用药物组合物在制备用于免疫抑制、抗炎症、抗感染、抗真菌、抗寄生虫或者治疗干眼症的药物中的用途；优选地，所述干眼症为角膜炎症和/或结膜炎症而引起的干眼症。
  13. 根据权利要求1至10中任一权利要求所述的眼用药物组合物，其用于免疫抑制、抗炎症、抗感染、抗真菌、抗寄生虫或者治疗干眼症；优选地，所述干眼症为角膜炎症和/或结膜炎症而引起的干眼症。
  14. 一种免疫抑制、抗炎症、抗感染、抗真菌、抗寄生虫或者治疗干眼症的方法，包括给予有需求的受试者以有效量的权利要求1至10中任一权利要求所述的眼用药物组合物的步骤；优选地，所述干眼症为角膜炎症和/或结膜炎症而引起的干眼症。
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