CN117503702A - 一种含环孢素的组合物、纳米胶束、其制备方法及其应用 - Google Patents

一种含环孢素的组合物、纳米胶束、其制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含环孢素的组合物、纳米胶束、其制备方法及其应用。该组合物包括：环孢素和增溶剂；所述增溶剂包括聚氧乙烯氢化蓖麻油、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯和辛基酚聚氧乙烯醚。本发明聚氧乙烯氢化蓖麻油、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯和辛基酚聚氧乙烯醚三组分间具有协同促溶作用，能极大地提高环孢素在水中的溶解度，具有很高的实用价值。

Description

一种含环孢素的组合物、纳米胶束、其制备方法及其应用
技术领域
本发明属于干眼症药物制备和应用领域，具体地说，涉及一种含有环孢素的组合物、纳米胶束、其制备方法及其应用。
背景技术
眼干燥症又俗称干眼症，是临床中仅次于近视的第二大眼病，占我国眼科门诊患者的21％～30％以上，据估计目前患者接近3亿，且患病人群出现低龄化趋势，已成为影响眼部健康的重要问题。眼干燥症为多因素引起的慢性眼表疾病，是由泪液的质、量及动力学异常导致的泪膜不稳定或眼表微环境失衡，可伴有眼表炎症、组织损伤及神经异常，会造成眼部多种不适症状和(或)视功能障碍。
针对不同程度的眼干燥症，治疗药物有所不同。临床上，轻度眼干燥症通常选择人工泪液；中度眼干燥症则常伴有炎症，需配合用非甾体类抗炎药或糖皮质激素，也有用促泪液分泌药以及黏蛋白分泌激动药；重度眼干燥症患者往往出现严重的炎症反应，眼部明显红肿异常，需使用免疫抑制剂如环孢素和他克莫司，着重抗炎治疗。环孢素滴眼液主要是抑制眼干燥症的免疫相关炎症、允许免疫系统的抗菌部分对抗感染，有促进泪液分泌和直接增加黏蛋白分泌等作用，与非甾体抗炎药和糖皮质激素等抗炎产品相比，更安全有效、适合长期使用。
环孢素滴眼液治疗眼已被美国眼科学会列为眼干燥症治疗的首选方案，它能明显改善患者眼干燥症的症状和体征。目前已批准上市用于眼干燥症治疗的环孢素眼用制剂有美国艾尔建公司的(浓度为0.05％，o/w型阴离子纳米乳剂，现被艾伯维收购)；日本参天制药的/>(浓度为0.1％，阳离子纳米乳剂)；印度太阳制药的/>(浓度为0.09％，纳米胶束水溶液)。其中/>于2002年被美国FDA批准上市，是全球首个用于治疗中重度泪液缺乏型眼干燥症的药物，作为治疗眼干燥症的重磅药物，常年销售额独占鳌头。
环孢素(cyclosporine)是由11个氨基酸组成的环状多肽，是土壤中一种真菌的活性代谢物。分子式为C62H111N11O12，性状是白色粉末，在甲醇、乙腈、乙醇等有机溶剂中极易溶解，在乙酸乙酯中易溶，在水中几乎不溶(0.012mg/mL,25℃)。由于眼生理结构的独特性和复杂性，眼部拥有多种屏障，眼局部给药使用简便、患者顺应性好，但药物生物利用度小于5％，还可能引起全身毒副作用。因此，制备环孢素滴眼液需要提高药物溶解度，并突破各屏障使药物有效递送至靶组织，从而达到高效递药降低毒副作用的目的。
通常规格的滴眼液1滴约为40μL，但结膜囊容积通常不超过30μL，尤其是中国人结膜囊容积约为20μL。给药体积定量的情况下，滴眼时药液会出现溢出损失，因此，通过提高载药量来提高作用于患处的有效药物量，提高生物利用度以达到更好地效果是亟需研究的课题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是环孢素在水溶液中的载药量低。本发明提供一种含环孢素的组合物、纳米胶束、其制备方法及其应用，该含环孢素的组合物能够有效提高环孢素在水中的溶解度，通过简单便捷的制备方法形成纳米胶束水溶液，调整环孢素浓度即可制得环孢素的滴眼剂，用来治疗干眼症。本发明组合物的增溶剂组分间具有协同促溶作用，能极大地提高环孢素在水中的溶解度，具有很高的实用价值。
本发明通过下述技术方案来解决上述技术问题。
本发明提供一种含有环孢素的组合物，包括：环孢素和增溶剂；
所述增溶剂包括聚氧乙烯氢化蓖麻油、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯和辛基酚聚氧乙烯醚。
所述组合物中，所述增溶剂还可包括其他增溶剂，所述其他增溶剂可为聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、卡波姆、交联聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素和黄原胶中的一种或多种，优选为聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠或羟丙甲纤维素。
所述组合物还可包括渗透压调节剂、pH调节剂、缓冲对和溶剂中的一种或多种。
所述组合物中，所述渗透压调节剂可为氯化钠、甘油和甘露醇中的一种或多种，优选为氯化钠、甘油或甘露醇。
所述组合物中，所述的pH调节剂可为本领域常规的无机酸或无机碱，优选为盐酸、磷酸、氢氧化钠或三乙胺，更优选为1mol/L盐酸、5％磷酸或1mol/L氢氧化钠。
所述组合物中，所述pH调节剂用量可根据组合物pH值确定，优选地，所述组合物pH值为5～8，更优选pH值为7。
所述组合物中，所述的缓冲对可为本领域常规的缓冲对，优选为磷酸盐缓冲对或枸橼酸-枸橼酸盐缓冲对，例如磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲对、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲对或枸橼酸-枸橼酸钾缓冲对。
所述组合物中，所述缓冲对的浓度为缓冲对中共轭酸碱的总物质的量与溶液体积的比值，可为本领域常规浓度，优选为10mM～100mM，更优选为30mM～60mM。
所述组合物中，所述溶剂可为本领域常规溶剂，优选为水，更优选为注射用水。
所述组合物中，所述聚乙烯吡咯烷酮可为PVP K30或PVP K90。
所述组合物中，所述泊洛沙姆可为泊洛沙姆188。
所述组合物中，所述环孢素占所述组合物总质量的质量百分数可为0.01％～1.0％，优选为0.01％～0.5％，更优选为0.01％～0.2％，最优选为0.05％～0.2％，例如0.15％。
所述组合物中，所述增溶剂占所述组合物总质量的质量百分数可为0.82％～2.55％，优选为1.55％～1.92％，更优选为1.75％或1.85％。
所述组合物中，所述聚氧乙烯氢化蓖麻油占所述组合物总质量的质量百分数可为0.2％～1.0％，优选为0.5％或1.0％。
所述组合物中，所述维生素E琥珀酸聚乙二醇酯占所述组合物总质量的质量百分数可为0.1％～0.6％，优选为0.5％或0.6％。
所述组合物中，所述辛基酚聚氧乙烯醚占所述组合物总质量的质量百分数可为0.01％～0.05％，优选为0.02％。
所述组合物中，当所述增溶剂含有所述其他增溶剂时，所述其他增溶剂总质量占所述组合物总质量的质量百分数可为0.1％～2.0％，优选0.3％～1.0％。
所述组合物中，当所述其他增溶剂为聚乙烯吡咯烷酮时，所述聚乙烯吡咯烷酮占所述组合物总质量的质量百分数为0.1％～2.0％，优选为0.3％。
所述组合物中，当所述其他增溶剂为泊洛沙姆时，所述泊洛沙姆占所述组合物总质量的质量百分数为0.9％～1.1％，优选为1.0％。
所述组合物中，当所述其他增溶剂为羟丙甲纤维素时，所述羟丙甲纤维素占所述组合物总质量的质量百分数为0.1％～0.5％，优选为0.2％。
所述组合物中，当所述其他增溶剂为羧甲基纤维素钠时，所述羧甲基纤维素钠占所述组合物总质量的质量百分数为0.1％～0.5％，优选为0.3％。
所述组合物中，所述缓冲对占所述组合物总质量的质量百分数可为0.6％～1.0％，优选为0.8％。
所述组合物中，所述渗透压调节剂占所述组合物总质量的质量百分数可为0.05％～2％，优选为0.2％或0.5％。
所述组合物中，所述溶剂的用量一般为补足组合物中各组分质量分数之和至100％。
所述组合物中，当所述溶剂为水时，所述组合物优选为水溶液。
所述组合物中，所述聚氧乙烯氢化蓖麻油、所述维生素E琥珀酸聚乙二醇酯和所述辛基酚聚氧乙烯醚的质量比可为(20～100):(10～60):(1～5)，优选为(50～100):(10～60):(2～5)，更优选为20:10:1或20:2:1。
所述组合物中，当所述增溶剂还包括其他增溶剂，例如聚乙烯吡咯烷酮时，所述增溶剂聚氧乙烯氢化蓖麻油、所述维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、所述辛基酚聚氧乙烯醚和所述其他增溶剂的质量比可为(20～100):(10～100):(1～5):(10～200)；优选20:(2～12):1:(2～6)，更优选为20:10:1:6或20:2:1:2。
在某一优选技术方案中，所述组合物为下述任一组合，其中各组分的百分数为该组分相对于所述组合物总质量的质量百分数：
组合1包括:0.16％环孢素、1.0％聚氧乙烯氢化蓖麻油、0.05％辛基酚聚氧乙烯醚、0.5％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯和注射用水，注射用水补足余量至100％；
组合2包括：0.09％环孢素、1.0％聚氧乙烯氢化蓖麻油、0.05％辛基酚聚氧乙烯醚、0.3％聚乙烯吡咯烷酮(PVP K90)、0.5％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、0.3％磷酸二氢钠、0.3％磷酸氢二钠、0.05％氯化钠和注射用水，组合2的组合物pH值为7，注射用水补足余量至100％；
组合3包括：0.09％环孢素、1.0％聚氧乙烯氢化蓖麻油、0.05％辛基酚聚氧乙烯醚、0.5％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、0.3％磷酸二氢钠、0.3％磷酸氢二钠、0.05％氯化钠和注射用水，组合3的组合物pH值为7，注射用水补足余量至100％；
组合4包括：0.09％环孢素、1.0％聚氧乙烯氢化蓖麻油、0.05％辛基酚聚氧乙烯醚、0.1％聚乙烯吡咯烷酮(PVP K90)、0.1％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、0.5％磷酸二氢钠、0.3％磷酸氢二钠、0.05％氯化钠和注射用水，组合4的组合物pH值为7，注射用水补足余量至100％；
组合5包括：0.10％环孢素、0.5％聚氧乙烯氢化蓖麻油、0.02％辛基酚聚氧乙烯醚、0.3％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、0.5％磷酸二氢钠、0.5％磷酸氢二钠、0.05％氯化钠和注射用水，组合5的组合物pH值为7，注射用水补足余量至100％；
组合6包括：0.05％环孢素、0.2％聚氧乙烯氢化蓖麻油、0.01％辛基酚聚氧乙烯醚、2.0％聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)、0.3％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、0.3％磷酸二氢钠、0.3％磷酸氢二钠、0.1％氯化钠和注射用水，组合6的组合物pH值为7，注射用水补足余量至100％；
组合7包括：0.15％环孢素、1.0％聚氧乙烯氢化蓖麻油、0.05％辛基酚聚氧乙烯醚、0.3％聚乙烯吡咯烷酮(PVP K90)、0.5％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、0.3％磷酸二氢钠、0.3％磷酸氢二钠、0.1％氯化钠和注射用水，组合7的组合物pH值为7，注射用水补足余量至100％；
组合8包括：0.2％环孢素、1.0％聚氧乙烯氢化蓖麻油、0.05％辛基酚聚氧乙烯醚、0.3％聚乙烯吡咯烷酮(PVP K90)、0.6％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、0.3％磷酸二氢钠、0.3％磷酸氢二钠、0.05％氯化钠和注射用水，组合8的组合物pH值为7，注射用水补足余量至100％；
组合9包括：0.18％环孢素、1.0％聚氧乙烯氢化蓖麻油、0.05％辛基酚聚氧乙烯醚、1.0％泊洛沙姆188、0.5％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、0.3％磷酸二氢钠、0.3％磷酸氢二钠、2.0％甘露醇和注射用水，组合9的组合物pH值为7，注射用水补足余量至100％；
组合10包括：0.18％环孢素、1.0％聚氧乙烯氢化蓖麻油、0.05％辛基酚聚氧乙烯醚、0.2％羟丙甲纤维素、0.5％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、0.3％磷酸二氢钠、0.3％磷酸氢二钠、0.05％氯化钠和注射用水，组合10的组合物pH值为7，注射用水补足余量至100％；
组合11包括：0.18％环孢素、1.0％聚氧乙烯氢化蓖麻油、0.05％辛基酚聚氧乙烯醚、0.3％羧甲基纤维素钠、0.5％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、0.5％枸橼酸钠、0.3％枸橼酸、0.5％甘油和注射用水，组合11的组合物pH值为7，注射用水补足余量至100％。
上述组合2-11中，为了使混合物体系pH值最终调节至7，本领域技术人员可以根据组合物体系的酸碱性合理地选择采用1mol/L盐酸、5％磷酸、1mol/L氢氧化钠或三乙醇胺作为pH值调节剂。例如，在混合物体系显示为酸性时，可以添加1mol/L氢氧化钠或三乙醇胺来调节混合物体系的pH值至7；在混合物体系显示为碱性时，可以添加1mol/L盐酸或5％磷酸来调节混合物体系的pH值至7。较佳地，上述组合11根据组合物酸碱性选择1mol/L盐酸或三乙醇胺调节组合物pH至7。
本发明还提供了一种含有环孢素的纳米胶束的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
将所述环孢素、所述增溶剂与所述溶剂混合得均一体系，经膜过滤，即可。
所述制备方法中，所述制备方法包括如下步骤：
将所述环孢素、所述增溶剂、所述渗透压调节剂、所述pH调节剂和所述缓冲对与所述溶剂混合得均一体系，经膜过滤，即可。
优选地，所述制备方法包括如下步骤：
a)将所述环孢素、所述增溶剂、所述渗透压调节剂、所述pH调节剂和所述缓冲对和所述溶剂混合形成溶液；
b)经0.2μm膜过滤，即可。
所述制备方法中，所述溶剂为水，优选为注射用水。
更优选地，所述制备方法包括如下步骤：
a)将所述聚氧乙烯氢化蓖麻油、所述维生素E琥珀酸聚乙二醇酯和所述辛基酚聚氧乙烯醚、水和所述环孢素混合溶解；
b)将所述缓冲对和所述渗透压调节剂的水溶液加入到步骤a)所得溶液中；
c)将所述其他增溶剂的水溶液，加至步骤b)所得溶液；
d)用所述pH调节剂调整步骤d)溶液的pH至5～8，通过0.2μm膜过滤除菌。
本发明还提供了所述含有环孢素的纳米胶束的制备方法制得的纳米胶束。
所述纳米胶束一般为澄清透明水溶液。
所述纳米胶束的粒径可不大于50nm。
所述纳米胶束的多分散系数可不大于0.50。
本发明还提供了一种药物制剂，其原料包括所述组合物或所述纳米胶束。
所述纳米胶束可为通过上述制备方法制得的纳米胶束。
所述药物制剂中，所述制剂可为本领域常规的剂型，优选为液体剂型，更优选为溶液剂型。
本发明还提供了所述纳米胶束在制备治疗干眼症药物中的应用。
所述纳米胶束可为通过所述制备方法制得的纳米胶束。
本发明还提供了所述组合物在制备治疗干眼症药物中的应用。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)聚氧乙烯氢化蓖麻油、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯和辛基酚聚氧乙烯醚的三组分组合物在提高环孢素溶解度方面具有协同促溶作用；尤其是，提高环孢素在水中的溶解度。
(2)制备环孢素阳离子乳剂和纳米胶束时，三组分组合物均体现出了良好的增溶性能和减小粒径的优势。
(3)含有环孢素的组合物通过直接搅拌法和过滤除菌法制得含有环孢素的纳米胶束水溶液，操作简单便捷、降本增效，具有很高的实用价值。
(4)含有环孢素的组合物所制滴眼剂通过提高环孢素的载药量来提高作用于患处的有效药量，减少使用剂量，提高生物利用度。
附图说明
图1为实施例12中所制备制剂的粒径分布图；
图2为实施例12中的粒径分布图；
图3为实施例14泪液分泌量试验结果，*：P<0.01vs阴性对照；
图4为实施例15泪膜破裂时间测定结果，*：P<0.01vs阴性对照；图5为实施例16角膜荧光素钠染色典型图；
图6为实施例17泪液蕨类试验典型结晶图像。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
注射用水：指符合中国药典注射用水项下规定的水。注射用水为蒸馏水或去离子水经蒸馏所得的水，又称重蒸馏水。
实施例1
考察不同辅料对环孢素的增溶效果
(1)称取200mg聚氧乙烯氢化蓖麻油(HCO-40)、200mg聚氧乙烯蓖麻油分别置于两个容器内，分别加入10mg辛基酚聚氧乙烯醚(OC-40)和20mL注射用水，搅拌溶解至无色澄清，再分别加入20mg的环孢素，将两容器置于水浴锅中搅拌，观察现象。结果见表1。
(2)分别配制不同浓度的HCO-40、OC-40、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯(TPGS)、聚山梨酯80(Tween 80)等增溶辅料的水溶液，在含各增溶辅料的5mL水溶液中，分别加入20mg环孢素(过量)，超声30min后置于恒温培养震荡器于25℃、120rpm条件下震荡72h，经0.22μmPVDF滤膜过滤后测定滤液中的环孢素浓度。结果见表2。
由表1结果可见，对于环孢素，聚氧乙烯氢化蓖麻油的增溶效果好于聚氧乙烯蓖麻油。
由表2结果可见，随着各增溶辅料浓度提高，环孢素的溶解度随之增加，其中TPGS在较低浓度时就有较好的增溶效果，TPGS在0.5％时环孢素溶解度仍未能达到1mg/mL，尝试采用多种增溶辅料复配以进一步增加环孢素溶解度。
当采用0.5％TPGS、1.0％HCO-40和0.05％OC-40复配时，环孢素溶解度可达1.6mg/mL，这三种增溶剂复配极大地增加了环孢素在水中的溶解度。该组合物使用时，环孢素的溶解度远大于每一种增溶剂单独使用时的环孢素浓度之和。说明三种增溶剂合用并非是三种增溶剂溶解度的简单叠加，他们之间相互影响，协同增加环孢素的溶解度。
表1不同增溶辅料(HCO-40和OC-40)对环孢素的增溶效果
表2不同浓度的不同种类的增溶辅料对环孢素的增溶效果
辅料溶液 环孢素浓度(mg/mL)
0.4％HCO-40 0.18
0.7％HCO-40 0.27
1.0％HCO-40 0.27
0.01％OC-40 0.003
0.03％OC-40 0.004
0.05％OC-40 0.007
0.1％TPGS 0.09
0.3％TPGS 0.45
0.5％TPGS 0.69
1.0％Tween 80 0.83
2.0％Tween 80 1.35
3.0％Tween 80 1.46
4.0％Tween 80 1.67
0.5％TPGS+1.0％HCO-40+0.05％OC-40 1.60
辅料溶液浓度：辅料质量占溶液质量的百分比；
环孢素浓度(mg/mL)：环孢素的质量占溶液体积的比值。
实施例2
一种环孢素纳米胶束，其处方组成如下：
本实施例中涉及的各组分百分含量为该组分质量相对于处方组合物总质量的质量百分比。
制备方法:
(1)称取处方量的聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛基酚聚氧乙烯醚、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯，加入30％处方量注射用水并搅拌至完全溶解后，再加入处方量的环孢素，搅拌至溶解；
(2)另取一容器，称取处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠，加入30％处方量注射用水搅拌使溶解；
(3)然后将混合后的(2)溶液加入到(1)溶液中混合均匀；
(4)称取处方量的PVP K90，加入30％处方量注射用水溶解后，将该溶液加入到步骤(3)混合后的上述溶液中；
(5)1mol/L氢氧化钠和1mol/L盐酸加入步骤(4)溶液，调节pH至7，加水至足量，经0.2μm PVDF膜过滤除菌即可制得环孢素纳米胶束水溶液。
制得的环孢素纳米胶束，激光粒度仪(Z3000，NICOMP)测定粒径，平均粒径20nm，多分散系数0.18。
实施例3
一种环孢素纳米胶束，其处方组成如下：
本实施例中涉及的各组分百分含量为该组分质量相对于处方组合物总质量的质量百分比。
制备方法:
(1)称取处方量的聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛基酚聚氧乙烯醚、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯，加入50％处方量注射用水并搅拌至完全溶解后，再加入处方量的环孢素，搅拌至溶解；
(2)另取一容器，称取处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠，加入40％处方量注射用水搅拌使溶解；
(3)然后将混合后的(2)溶液加入到(1)溶液中混合均匀；
(4)用1mol/L氢氧化钠和1mol/L盐酸加入步骤(3)溶液，调节pH至7，加水至足量，经0.2μm PVDF膜过滤除菌即可制得环孢素纳米胶束水溶液。
制得的环孢素纳米胶束，激光粒度仪(Z3000，NICOMP)测定粒径，平均粒径17nm，多分散系数0.15。
实施例4
一种环孢素纳米胶束，其处方组成如下：
本实施例中涉及的各组分百分含量为该组分质量相对于处方组合物总质量的质量百分比。
制备方法:
(1)称取处方量的聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛基酚聚氧乙烯醚、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯，加入30％处方量注射用水并搅拌至完全溶解后，再加入处方量的环孢素，搅拌至溶解；
(2)另取一容器，称取处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠，加入30％处方量注射用水搅拌使溶解；
(3)然后将混合后的(2)溶液加入到(1)溶液中混合均匀；
(4)称取处方量的PVP K90，加入30％处方量注射用水溶解后，将该溶液加入到步骤(3)混合后的上述溶液中；
(5)用1mol/L氢氧化钠和1mol/L盐酸加入步骤(4)溶液，调节pH至7，加水至足量，经0.2μm PVDF膜过滤除菌即可制得环孢素纳米胶束水溶液。
制得的环孢素纳米胶束，激光粒度仪(Z3000，NICOMP)测定粒径，平均粒径15nm，多分散系数0.17。
实施例5
一种环孢素纳米胶束，其处方组成如下：
本实施例中涉及的各组分百分含量为该组分质量相对于处方组合物总质量的质量百分比。
制备方法:
(1)称取处方量的聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛基酚聚氧乙烯醚、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯，加入50％处方量注射用水并搅拌至完全溶解后，再加入处方量的环孢素，搅拌至溶解；
(2)另取一容器，称取处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠，加入50％处方量注射用水搅拌使溶解；
(3)然后将混合后的(2)溶液加入到(1)溶液中混合均匀；
(4)用1mol/L氢氧化钠和1mol/L盐酸加入步骤(3)溶液，调节pH至7，加水至足量，经0.2μm PVDF膜过滤除菌即可制得环孢素纳米胶束水溶液。
制得的环孢素纳米胶束，激光粒度仪(Z3000，NICOMP)测定粒径，平均粒径19nm，多分散系数0.18。
实施例6
一种环孢素纳米胶束，其处方组成如下：
本实施例中涉及的各组分百分含量为该组分质量相对于处方组合物总质量的质量百分比。
制备方法:
(1)称取处方量的聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛基酚聚氧乙烯醚、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯，加入30％处方量注射用水并搅拌至完全溶解后，再加入处方量的环孢素，搅拌至溶解；
(2)另取一容器，称取处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠，加入20％处方量注射用水搅拌使溶解；
(3)然后将混合后的(2)溶液加入到(1)溶液中混合均匀；
(4)称取处方量的PVP K30，加入40％处方量注射用水溶解后，将该溶液加入到步骤(3)混合后的上述溶液中；
(5)用1mol/L氢氧化钠和1mol/L盐酸加入步骤(4)溶液，调节pH至7，加水至足量，经0.2μm PVDF膜过滤除菌即可制得环孢素纳米胶束水溶液。
制得的环孢素纳米胶束，激光粒度仪(Z3000，NICOMP)测定粒径，平均粒径18nm，多分散系数0.19。
实施例7
一种环孢素纳米胶束，其处方组成如下：
本实施例中涉及的各组分百分含量为该组分质量相对于处方组合物总质量的质量百分比。
制备方法:
(1)称取处方量的聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛基酚聚氧乙烯醚、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯，加入30％处方量注射用水并搅拌至完全溶解后，再加入处方量的环孢素，搅拌至溶解；
(2)另取一容器，称取处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠，加入30％处方量注射用水搅拌使溶解；
(3)然后将混合后的(2)溶液加入到(1)溶液中混合均匀；
(4)称取处方量的PVP K90，加入50％处方量注射用水溶解后，将该溶液加入到步骤(3)混合后的上述溶液中；
(5)用1mol/L氢氧化钠和1mol/L盐酸加入步骤(4)溶液，调节pH至7，加水至足量，经0.2μm PVDF膜过滤除菌即可制得环孢素纳米胶束水溶液。
制得的环孢素纳米胶束，激光粒度仪(Z3000，NICOMP)测定粒径，平均粒径23nm，多分散系数0.20。
实施例8
一种环孢素纳米胶束，其处方组成如下：
本实施例中涉及的各组分百分含量为该组分质量相对于处方组合物总质量的质量百分比。
制备工艺:
(1)称取处方量的聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛基酚聚氧乙烯醚、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯，加入30％处方量注射用水并搅拌至完全溶解后，再加入处方量的环孢素，搅拌至溶解；
(2)另取一容器，称取处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠，加入30％处方量注射用水搅拌使溶解；
(3)然后将混合后的(2)溶液加入到(1)溶液中混合均匀；
(4)称取处方量的PVP K90，加入30％处方量注射用水溶解后，将该溶液加入到步骤(3)混合后的上述溶液中；
(5)用1mol/L氢氧化钠和1mol/L盐酸加入步骤(4)溶液，调节pH至7，加水至足量，经0.2μm PVDF膜过滤除菌即可制得环孢素纳米胶束水溶液。
制得的环孢素纳米胶束，激光粒度仪(Z3000，NICOMP)测定粒径，平均粒径21nm，多分散系数0.16。
实施例9
一种环孢素纳米胶束，其处方组成如下：
本实施例中涉及的各组分百分含量为该组分质量相对于处方组合物总质量的质量百分比。
制备方法:
(1)称取处方量的聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛基酚聚氧乙烯醚、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯，加入50％处方量注射用水并搅拌至完全溶解后，再加入处方量的环孢素，搅拌至溶解；
(2)另取一容器，称取处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、甘露醇和泊洛沙姆188，加入50％处方量注射用水搅拌使溶解；
(3)然后将混合后的(2)溶液加入到(1)溶液中混合均匀；
(4)用1mol/L氢氧化钠和5％磷酸溶液加入步骤(3)溶液，调节pH至7，加水至足量，经0.2μm PVDF膜过滤除菌即可制得环孢素纳米胶束水溶液。
制得的环孢素纳米胶束，激光粒度仪(Z3000，NICOMP)测定粒径，平均粒径25nm，多分散系数0.20。
实施例10
一种环孢素纳米胶束，其处方组成如下：
本实施例中涉及的各组分百分含量为该组分质量相对于处方组合物总质量的质量百分比。
制备方法:
(1)称取处方量的聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛基酚聚氧乙烯醚、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯，加入30％处方量注射用水并搅拌至完全溶解后，再加入处方量的环孢素，搅拌至溶解；
(2)另取一容器，称取处方量的磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠，加入30％处方量注射用水搅拌使溶解；
(3)然后将混合后的(2)溶液加入到(1)溶液中混合均匀；
(4)称取处方量的HPMC E3，加入30％处方量注射用水溶解后，将该溶液加入到步骤(3)混合后的上述溶液中；
(5)用1mol/L氢氧化钠和1mol/L盐酸加入步骤(4)溶液，调节pH至7，加水至足量，经0.2μm PES膜过滤除菌即可制得环孢素纳米胶束水溶液。
制得的环孢素纳米胶束，激光粒度仪(Z3000，NICOMP)测定粒径，平均粒径38nm，多分散系数0.20。
实施例11
一种环孢素纳米胶束，其处方组成如下：
本实施例中涉及的各组分百分含量为该组分质量相对于处方组合物总质量的质量百分比。
制备方法:
(1)称取处方量的聚氧乙烯氢化蓖麻油、辛基酚聚氧乙烯醚、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯，加入30％处方量注射用水并搅拌至完全溶解后，再加入处方量的环孢素，搅拌至溶解；
(2)另取一容器，称取处方量的枸橼酸钠、枸橼酸、甘油，加入30％处方量注射用水搅拌使溶解和混匀；
(3)然后将混合后的(2)溶液加入到(1)溶液中混合均匀；
(4)称取处方量的羧甲基纤维素钠，加入30％处方量注射用水溶解后，将该溶液加入到步骤(3)混合后的上述溶液中；
(5)用三乙醇胺和1mol/L盐酸加入步骤(4)溶液，调节pH至7，加水至足量，经0.2μmPVDF膜过滤除菌即可制得环孢素纳米胶束水溶液。
制得的环孢素纳米胶束，激光粒度仪(Z3000，NICOMP)测定粒径，平均粒径30nm，多分散系数0.19。
实施例12
依照以下处方配置相应制剂(实施例2所用配方)。
依上述配方制得的自制制剂，与商品的外观状态、粒径分布等进行对比。结果如表3所示。
表3本发明与外观及内溶物粒径对比
自制制剂的粒径分布图如图1所示，的粒径分布图如图2所示。
由本发明制剂与商品的外观状态对比可以看出，本发明为澄清溶液，滴入眼睛后不会出现视力模糊的问题；而商品/>由于本身为乳白色，滴入眼睛后，容易出现视力模糊的现象。
实施例13
选择健康BALB/c小鼠(6～8周)30只，试验前先检查小鼠眼表，确认无炎症及任何损伤，将小鼠分为3组，每组10只。
三组小鼠右眼分别滴入5μL的0.9％NaCl、实施例2自制制剂以及7天重复给药，观察小鼠右眼眼表有无刺激性反应。观察得知，药物刚滴入时，滴入/>组的小鼠眼表形成乳膜，影响视力，但很快即可恢复正常，其他两组小鼠则无此影响。7天重复给药后，三组小鼠的眼球均无血丝红肿，耐受性良好。眼表耐受性试验结果如表4所示。
表4眼表耐受性试验
实施例14～17小鼠药效学试验
实施例14
1、动物分组、病理模型建立及给药方法
动物分组：将40只BALB/c小鼠(6-8周)随机分为空白组、阴性对照组、组(阳性对照组)、纳米胶束组(实施例2自制制剂)，每组10只。除空白组外，其他各组制备眼干燥症模型。
病理模型建立：配制0.2％苯扎氯铵水溶液(0.22μm PVDF膜进行过滤除菌)，给予每只小鼠右眼每天两次(早晚各一次)，1次5μL，为期1周建模，建模后所测数据如图3所示。
给药方法：给予阴性对照组小鼠右眼每天两次(早晚各一次)0.9％氯化钠注射液，1次10μL；给予组(阳性对照组)、纳米胶束组(实施例2自制制剂)小鼠右眼每天两次(早晚各一次)，1次10μL，三组小鼠进行为期1周给药。
2、泪液分泌量试验(Schirmer Test)
用whatman41滤纸条(尺寸为1mm×40mm)，折叠定量滤纸在2mm处进行标记，置于小鼠下穹窿结膜囊的中外1/3交界处，其余部分突出眼外，2min后取出，测量滤纸被润湿的长度，精确到0.1mm，每组取平均值。试验结果如附图3所示，与空白组相比，造模1周后各组的泪液分泌量均明显减少(P＜0.01)，说明通过苯扎氯铵诱导小鼠眼干燥症模型有效。在给药干预1周后，纳米胶束组的泪液分泌量与阴性对照组相比显著回升(P＜0.01)，且与组及空白组相比均无显著差异(P>0.05)。说明自制纳米胶束制剂可有效改善小鼠眼干燥症症状，恢复泪液分泌功能，效果与/>相当。
实施例15
1、动物分组、病理模型建立、自制制剂及给药方法同实施例14。
2、泪膜破裂时间(BUT)
将0.5％荧光素钠溶液5μL滴于下睑结膜囊内，以恒定力手动瞬目3次后，再以恒定力撑开鼠双眼，用裂隙灯显微镜的钴蓝光观察眼角膜，并记录瞬目后再次睁眼时角膜上出现第一个泪膜破裂黑斑的时间点，即为BUT，每组取平均值。试验结果如图4所示，与空白组相比，造模1周后各组的泪膜破裂时间均明显缩短(P＜0.01)，说明通过苯扎氯铵诱导小鼠眼干燥症模型有效。给药干预1周后，纳米胶束组(实施例2自制制剂)的泪膜破裂时间与阴性对照组相比显著延长(P＜0.01)，与组无显著差异(P>0.05)。说明本发明纳米胶束可有效改善小鼠眼干燥模型的泪膜稳定性,效果与/>相当。
实施例16
1、动物分组、病理模型建立及给药方法同实施例14。
2、角膜荧光素钠染色(CFS)
将0.5％荧光素钠溶液5μL滴入结膜囊内，用0.9％氯化钠溶液洗去多余荧光素钠，并在滴注后2min时采用裂隙灯显微镜钴蓝光观察角膜情况。实验结果如附图5显示，空白组无眼表损害，无荧光素钠着染。经1周苯扎氯铵干预后，角膜大范围荧光素钠染色，说明苯扎氯铵诱导小鼠眼干燥症模型有效。经实验干预1周后，阴性对照组未见明显改善，出现角膜点状着色融合、丝状物；与之相比，组、纳米胶束组(实施例2自制制剂)的染色情况均见好转，点状着色极少。说明本发明纳米胶束可改善小鼠眼干燥模型的角膜状态,效果与/>相当。
实施例17
1、动物分组、病理模型建立及给药方法同实施例14。
2、泪液蕨类试验(TFT)
用毛细玻璃管采集下睑结膜囊泪阜处泪液2-3μL，涂在洁净的玻片上，室温干燥5～10min后在光学显微镜下进行结晶图像分析，并进行等级划分，正常者有良好蕨类样结晶形成，整个视野布满均匀的蕨样分支，黏蛋白缺乏者如眼干燥症，蕨类样结晶减少甚至消失，视野中有大片无分支区。其中Ⅲ或Ⅳ级即表明黏蛋白缺乏。其分级标准见表5，试验结果如表6所示，与空白组(良好蕨类样结晶)相比，经1周的苯扎氯铵干预，在数码显微镜下可清晰看见干预后结晶图的分支减少，空间间隔增大，说明通过苯扎氯铵诱导小鼠眼干燥症模型有效。给药干预1周后，阴性对照组的结晶情况无明显改善，与之相比，组、纳米胶束组(自制制剂，实施例2组分配比)的结晶增多，分支间的空间间隔变密。说明纳米胶束可改善小鼠眼干燥模型黏蛋白缺乏的情况,效果与/>相当。典型图像见附图6。
表5结晶图像分级
表6泪液蕨类试验
/>

Claims (14)

1.一种含环孢素的组合物，其特征在于，包括：环孢素和增溶剂；
所述增溶剂包括聚氧乙烯氢化蓖麻油、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯和辛基酚聚氧乙烯醚。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，
所述增溶剂还包括其他增溶剂，所述其他增溶剂为聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、卡波姆、交联聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素和黄原胶中的一种或多种，优选为聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、羧甲基纤维素钠或羟丙甲纤维素；
和/或，所述组合物还包括渗透压调节剂、pH调节剂、缓冲对和溶剂中的一种或多种。
3.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述组合物应满足以下条件中的一种或多种：
①所述渗透压调节剂为氯化钠、甘油和甘露醇中的一种或多种，优选为氯化钠、甘油或甘露醇；
②所述pH调节剂为无机酸或无机碱，优选盐酸、磷酸、氢氧化钠或三乙胺，更优选1mol/L盐酸、5％磷酸或1mol/L氢氧化钠；
③所述组合物pH值为5～8，优选pH值为7；
④所述缓冲对为磷酸盐缓冲对或枸橼酸-枸橼酸盐缓冲对，例如磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲对、枸橼酸-枸橼酸钠或枸橼酸-枸橼酸钾缓冲对；所述缓冲对的浓度为10mM～100mM，优选30mM～60mM；
⑤所述溶剂为水，优选为注射用水；
⑥所述聚乙烯吡咯烷酮为PVP K30或PVP K90；
和⑦所述泊洛沙姆为泊洛沙姆188。
4.如权利要求2或3所述的组合物，其特征在于，所述组合物应满足以下条件中的一种或多种：
①所述环孢素占所述组合物总质量的质量百分数为0.01％～1.0％，优选为0.01％～0.5％，更优选为0.01％～0.2％，最优选为0.05％～0.2％，例如0.15％；
②所述增溶剂占所述组合物总质量的质量百分数为0.82％～2.55％，优选为1.55％～1.92％，更优选为1.75％或1.85％；
③所述聚氧乙烯氢化蓖麻油占所述组合物总质量的质量百分数为0.2％～1.0％，优选为0.5％或1.0％；
④所述维生素E琥珀酸聚乙二醇酯占所述组合物总质量的质量百分数为0.1％～0.6％，优选为0.5％或0.6％；
⑤所述辛基酚聚氧乙烯醚占所述组合物总质量的质量百分数为0.01％～0.05％，优选为0.02％；
⑥当所述增溶剂含有所述其他增溶剂时，所述其他增溶剂总质量占所述组合物总质量的质量百分数为0.1％～2.0％，优选为0.3％～1.0％；
⑦当所述其他增溶剂为所述聚乙烯吡咯烷酮时，所述聚乙烯吡咯烷酮占所述组合物总质量的质量百分数为0.1％～2.0％，优选为0.3％；
⑧当所述其他增溶剂为泊洛沙姆时，所述泊洛沙姆占所述组合物总质量的质量百分数为0.9％～1.1％，优选为1.0％；
⑨当所述其他增溶剂为所述羟丙甲纤维素时，所述羟丙甲纤维素占所述组合物总质量的质量百分数为0.1％～0.5％，优选为0.2％；
⑩当所述其他增溶剂为所述羧甲基纤维素钠时，所述羧甲基纤维素钠占所述组合物总质量的质量百分数为0.1％～0.5％，优选为0.3％；
所述缓冲对占所述组合物总质量的质量百分数为0.6％～1.0％，优选为0.8％；
所述渗透压调节剂占所述组合物总质量的质量百分数为0.05％～2.0％，优选为0.2％或0.5％；
所述溶剂的用量为补足组合物中各组分质量分数之和至100％；
和当所述溶剂为水时，所述组合物为水溶液。
5.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，
所述聚氧乙烯氢化蓖麻油、所述维生素E琥珀酸聚乙二醇酯和所述辛基酚聚氧乙烯醚的质量比为(20～100)∶(10～60)∶(1～5)，优选为(50～100)∶(10～60)∶(2～5)，更优选为20∶10∶1或20∶2∶1；
和/或，所述增溶剂聚氧乙烯氢化蓖麻油、所述维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、所述辛基酚聚氧乙烯醚和所述其他增溶剂的质量比为(20～100)∶(10～100)∶(1～5)∶(10～200)，优选为20∶(2～12)∶1∶(2～6)，更优选为20∶10∶1∶6或20∶2∶1∶2。
6.如权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述组合物为下述任一组合，其中各组分的百分数为该组分相对于所述组合物总质量的质量百分数：
组合1包括:0.16％环孢素、1.0％聚氧乙烯氢化蓖麻油、0.05％辛基酚聚氧乙烯醚、0.5％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯和注射用水，注射用水补足余量至100％；
组合2包括：0.09％环孢素、1.0％聚氧乙烯氢化蓖麻油、0.05％辛基酚聚氧乙烯醚、0.3％聚乙烯吡咯烷酮聚乙烯吡咯烷酮、0.5％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、0.3％磷酸二氢钠、0.3％磷酸氢二钠、0.05％氯化钠和注射用水，组合2的组合物pH值为7，注射用水补足余量至100％；
组合3包括：0.09％环孢素、1.0％聚氧乙烯氢化蓖麻油、0.05％辛基酚聚氧乙烯醚、0.5％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、0.3％磷酸二氢钠、0.3％磷酸氢二钠、0.05％氯化钠和注射用水，组合3的组合物pH值为7，注射用水补足余量至100％；
组合4包括：0.09％环孢素、1.0％聚氧乙烯氢化蓖麻油、0.05％辛基酚聚氧乙烯醚、0.1％聚乙烯吡咯烷酮、0.1％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、0.5％磷酸二氢钠、0.3％磷酸氢二钠、0.05％氯化钠和注射用水，组合4的组合物pH值为7，注射用水补足余量至100％；
组合5包括：0.10％环孢素、0.5％聚氧乙烯氢化蓖麻油、0.02％辛基酚聚氧乙烯醚、0.3％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、0.5％磷酸二氢钠、0.5％磷酸氢二钠、0.05％氯化钠和注射用水，组合5的组合物pH值为7，注射用水补足余量至100％；
组合6包括：0.05％环孢素、0.2％聚氧乙烯氢化蓖麻油、0.01％辛基酚聚氧乙烯醚、2.0％聚乙烯吡咯烷酮、0.3％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、0.3％磷酸二氢钠、0.3％磷酸氢二钠、0.1％氯化钠和注射用水，组合6的组合物pH值为7，注射用水补足余量至100％；
组合7包括：0.15％环孢素、1.0％聚氧乙烯氢化蓖麻油、0.05％辛基酚聚氧乙烯醚、0.3％聚乙烯吡咯烷酮、0.5％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、0.3％磷酸二氢钠、0.3％磷酸氢二钠、0.1％氯化钠和注射用水，组合7的组合物pH值为7，注射用水补足余量至100％；
组合8包括：0.2％环孢素、1.0％聚氧乙烯氢化蓖麻油、0.05％辛基酚聚氧乙烯醚、0.3％聚乙烯吡咯烷酮、0.6％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、0.3％磷酸二氢钠、0.3％磷酸氢二钠、0.05％氯化钠和注射用水，组合8的组合物pH值为7，注射用水补足余量至100％；
组合9包括：0.18％环孢素、1.0％聚氧乙烯氢化蓖麻油、0.05％辛基酚聚氧乙烯醚、1.0％泊洛沙姆188、0.5％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、0.3％磷酸二氢钠、0.3％磷酸氢二钠、2.0％甘露醇和注射用水，组合9的组合物pH值为7，注射用水补足余量至100％；
组合10包括：0.18％环孢素、1.0％聚氧乙烯氢化蓖麻油、0.05％辛基酚聚氧乙烯醚、0.2％羟丙甲纤维素、0.5％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、0.3％磷酸二氢钠、0.3％磷酸氢二钠、0.05％氯化钠和注射用水，组合10的组合物pH值为7，注射用水补足余量至100％；
组合11包括：0.18％环孢素、1.0％聚氧乙烯氢化蓖麻油、0.05％辛基酚聚氧乙烯醚、0.3％羧甲基纤维素钠、0.5％维生素E琥珀酸聚乙二醇酯、0.5％枸橼酸钠、0.3％枸橼酸、0.5％甘油和注射用水，组合11的组合物pH值为7，注射用水补足余量至100％。
7.一种含环孢素的纳米胶束的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：将如权利要求1-6任一项所述的组合物中的环孢素和增溶剂与如权利要求2-6任一项所述的组合物中的溶剂混合得均一体系，经膜过滤，即可。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，
所述制备方法包括如下步骤：
将所述环孢素，所述增溶剂，如权利要求2-6任一项所述的组合物中的渗透压调节剂、pH调节剂和缓冲对与所述溶剂混合得均一体系，经膜过滤，即可；
优选地，所述制备方法包括如下步骤：
a)将所述环孢素，所述增溶剂，所述渗透压调节剂，所述pH调节剂，所述缓冲对和所述溶剂混合形成溶液；
b)经0.2μm膜过滤，即可；
所述溶剂为水，优选注射用水；
更优选地，所述制备方法包括如下步骤：
a)将如权利要求1-6所述的组合物中的聚氧乙烯氢化蓖麻油、维生素E琥珀酸聚乙二醇酯和辛基酚聚氧乙烯醚、水与所述环孢素混合溶解；
b)将所述缓冲对和所述渗透压调节剂的水溶液加入到步骤a)所得溶液中；
c)将如权利要求2-6任一项所述的组合物中的其他增溶剂的水溶液，加至步骤b)所得溶液；
d)用所述pH调节剂调整步骤d)溶液的pH至5～8，通过0.2μm膜过滤除菌。
9.一种如权利要求7或8所述的含环孢素的纳米胶束的制备方法制得的纳米胶束。
10.一种如权利要求9所述的纳米胶束，其特征在于，
所述纳米胶束为澄清透明水溶液；
和/或，所述纳米胶束的粒径不大于50nm；
和/或，所述纳米胶束的多分散系数不大于0.50。
11.一种药物制剂，其原料包括如权利要求1-6任一项所述的组合物或如权利要求9或10所述的纳米胶束。
12.如权利要求11所述的药物制剂，其特征在于，所述制剂为液体剂型，优选为溶液剂型。
13.一种如权利要求1-6任一项所述的组合物在制备治疗干眼症药物中的应用。
14.一种如权利要求9或10所述的纳米胶束在制备治疗干眼症药物中的应用。
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