CN103656617A - 一种环孢素眼用溶液的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种眼用溶液，其包含环孢素，本发明利用微乳技术，解决了环孢素在水中的溶解性问题。本发明适用于眼用制剂，具有眼刺激性小、稳定性好的特点。本发明的眼用溶液处方合理、工艺稳定，适用于工业化生产及临床使用。
Description
技术领域
本发明涉及一种眼用制剂，是一种包含环孢素的眼用溶液及其制备方法，所述的眼用制剂刺激性小、稳定性好。
背景技术
环孢素为白色或类白色粉末，无臭。在甲醇、乙醇或乙腈中极易溶解，在醋酸乙酯中易溶，在丙酮或乙醚中溶解，在水中几乎不溶。
分子式：C62H111N11O12；
分子量：1202.63。
环孢素是一种新型强效免疫抑制剂，特点是高效低毒。它可以抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖，并能选择性地影响免疫系统，实现对免疫系统的抑制。此外环孢素还具有抗炎症、抗感染、抗真菌和抗寄生虫等多种多样的生物生理活性。
环孢素是至今免疫抑制剂中作用最强、副作用最小的药物，它在免疫抑制剂中具有所不能取代的疗效和作用。另外环孢素可增加干眼症患者的泪液分泌，适用于因角膜、结膜炎症而引起的眼干燥症。
目前，市场上环孢素的制剂有很多，但由于环孢素是一个脂溶性极强的药物，所以一般是将其溶解在植物油中制成溶液剂。以油为溶媒的制剂通常存在许多缺点，尤其是对于眼局部使用，让人无法接受。
本专利的主题就是将环孢素制成滴眼液，溶液剂将更有利于的药物的释放与吸收。在本专利中，为解决环孢素的溶解性问题，沿用微乳理论， 利用某种油相来溶解环孢素，再配以表面活性剂及多个助表面活性剂，达到剂型稳定的作用；微乳是一个可以自发形成的热力学稳定体系，具有透明或半透明、低黏度、各向同性等特性。另外微乳还具有增加脂溶性药物溶解度的功能和作用，因此微乳是一个具有乳化性、溶解性、分散性的药物载体，利用该药物载体亲水-亲油的性质，可以将难溶性药物溶解分散到水溶液当中，形成水溶性制剂。
发明内容
发明人通过大量实验找到一种利用微乳剂型的技术，解决了上述问题，将难溶性药物环孢素制成稳定的眼用溶液制剂。同时解决了该溶液在眼局部使用的刺激性问题，使该眼用溶液具有被实际应用的可能性。
微乳一般由油相、水相、表面活性剂及助表面活性剂组成，但每个微乳的处方及配比都是不相同的，每种微乳都是由不同处方及配比组成的。本文所述眼用制剂稳定性好，对眼部刺激小，由此完成了本发明。
本发明涉及一种眼用制剂，其包含环孢素为0.01％～0.5％；具体地，为0.01％～0.1％；
在本发明中，所述油相的成分包括但不限于甘油三酯、脂肪酸酯或邻苯二甲酸酯类物质中的一种或几种，其中首选为甘油三酯类，例如为中链甘油三酸酯，所述含量以重量百分比计为0.01％～10.0％；具体地，为0.1％～3.0％；
在本发明中，所述表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油40、吐温-80和泊洛沙姆中的一种或几种，首选为聚氧乙烯氢化蓖麻油40，所述含量以重量百分比计为0.01％～10.0％；具体地，为0.5％～5.0％；
在本发明中，所述助表面活性剂为正丁醇、聚乙二醇400和丙二醇中的一种或数种，首选为正丁醇，所述含量以重量百分比计为0.01％～5.0％；具体地，为0.1％～3.0％；
为增强微乳剂型的稳定性，本专利选用了二种以上的助表面活性剂，且第二种助表面活性剂同时具有保湿增稠作用。所述成分选自甘油、泊洛沙姆、玻璃酸钠及羧甲基纤维素钠中的一种或几种，首选为甘油；所述含 量以重量百分比计为0.1～5％；具体地，为1.0～3.0％；
在本发明中，所述渗透压调节剂的成分包括但不限于甘露醇、山梨醇和丙二醇中的一种或几种，首选为甘露醇；所述渗透压调节剂的含量以重量百分比计为0.1％～5.0％；具体地，为0.5％～3.0％。
在本发明中，所述防腐剂的成分和处方量包括但不限于苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯乙酯、三氯叔丁醇、西曲溴铵中的一种或几种，首选为苯扎氯铵；所述防腐剂的含量以重量百分比计为0.01％～5.0％；具体地，为0.01％～1.0％
综上所述，在本发明中，本专利就是以中链甘油三酸酯与聚氧乙烯氢化蓖麻油40、正丁醇及甘油的配伍组合，再加入渗透压调节剂及防腐剂，使环孢素溶入水中形成稳定的滴眼液。
本发明的另一方面涉及本发明所述眼用制剂的制备方法，其包括以下步骤：
1)将环孢素加入油相中，使之溶解；
2)在水相中加入防腐剂，使之溶解；
3)在水相中加入渗透压调节剂，使之溶解；
4)将表面活性剂及助表面活性剂加入水相中，使之溶解；
5)搅拌下，将油相加入水相中，混合均匀；
6)用水补充至全量，即得。
用实施例1处方及工艺制备三批环孢素眼用溶液样品，通过对样品6个月的加速试验及24个月的长期试验考察，可以看出结论为样品稳定性较好，因此确定本品的处方合理、工艺成熟、质量稳定，完全符合产业化生产的需要。同时环孢素是一个安全性很高的药物，局部使用基本无毒性。眼局部刺激性试验也显示本品经单次给药、多次给药对家兔均无眼刺激性。
发明的有益效果
(1)解决了环孢素在水中的溶解性问题；
(2)将环孢素制成眼用溶液，同时降低了眼局部刺激性，提高了患 者使用的依从性和耐受性；
(3)本发明的眼用溶液能够稳定保存24个月，稳定性较好。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1环孢素眼用溶液1及其制备
本专利所涉及处方如下：
1)处方：
2)制备方法：
(1)将环孢素加入中链甘油三酸酯中，使之溶解；
(2)在水相中加入苯扎氯铵，使之溶解；
(3)在水相中加入甘露醇，使之溶解；
(4)将聚氧乙烯氢化蓖麻油40及正丁醇、甘油加入水相中，使之溶解；
(5)搅拌下，将油相加入水相中，混合均匀；
(6)用水补充至全量，即得。
实施例2环孢素眼用溶液2及其制备
1)处方：
2)制备方法：
(1)将环孢素加入中链甘油三酸酯中，使之溶解；
(2)在水相中加入苯扎溴铵，使之溶解；
(3)在水相中加入山梨醇，使之溶解；
(4)将吐温-80及丙二醇、玻璃酸钠加入水相中，使之溶解；
(5)搅拌下，将油相加入水相中，混合均匀；
(6)用水补充至全量，即得。
实施例3环孢素眼用溶液3及其制备
1)处方：
2)制备方法：
(1)将环孢素加入邻苯二甲酸酯中，使之溶解；
(2)在水相中加入西曲溴铵，使之溶解；
(3)在水相中加入甘露醇，使之溶解；
(4)将聚氧乙烯氢化蓖麻油40及丙二醇、甘油加入水相中，使之溶解；
(5)搅拌下，将油相加入水相中，混合均匀；
(6)用水补充至全量，即得。
实施例4环孢素眼用溶液4及其制备
1)处方：
2)制备方法：
(1)将环孢素加入邻苯二甲酸酯中，使之溶解；
(2)在水相中加入苯扎氯铵，使之溶解；
(3)在水相中加入甘露醇，使之溶解；
(4)将聚氧乙烯氢化蓖麻油40及聚乙二醇400、甘油加入水相中，使之溶解；
(5)搅拌下，将油相加入水相中，混合均匀；
(6)用水补充至全量，即得。
实施例5环孢素眼用溶液5及其制备
1)处方：
2)制备方法：
(1)将环孢素加入中链甘油三酸酯，使之溶解；
(2)在水相中加入羟苯乙酯，使之溶解；
(3)在水相中加入山梨醇，使之溶解；
(4)将吐温-80及丙二醇、羧甲基纤维素钠加入水相中，使之溶解；
(5)搅拌下，将油相加入水相中，混合均匀；
(6)用水补充至全量，即得。
实施例6环孢素眼用溶液6及其制备
1)处方：
2)制备方法：
(1)将环孢素加入中链甘油三酸酯，使之溶解；
(2)在水相中加入苯扎氯铵，使之溶解；
(3)在水相中加入甘露醇，使之溶解；
(4)将聚氧乙烯氢化蓖麻油40及丙二醇、甘油加入水相中，使之溶解；
(5)搅拌下，将油相加入水相中，混合均匀；
(6)用水补充至全量，即得。
实施例7环孢素眼用溶液7及其制备
1)处方：
2)制备方法：
(1)将环孢素加入中链甘油三酸酯，使之溶解；
(2)在水相中加入三氯叔丁醇，使之溶解；
(3)在水相中加入甘露醇，使之溶解；
(4)将吐温-80及正丁醇、玻璃酸钠加入水相中，使之溶解；
(5)搅拌下，将油相加入水相中，混合均匀；
(6)用水补充至全量，即得。
实施例8环孢素眼用溶液8及其制备
1)处方：
2)制备方法：
(1)将环孢素加入中链甘油三酸酯，使之溶解；
(2)在水相中加入西曲溴铵，使之溶解；
(3)在水相中加入甘露醇，使之溶解；
(4)将聚氧乙烯氢化蓖麻油40及聚乙二醇400、甘油加入水相中，使之溶解；
(5)搅拌下，将油相加入水相中，混合均匀；
(6)用水补充至全量，即得。
实验例1不同处方的环孢素滴眼液的稳定性试验
按实施例1处方工艺制备样品，进行稳定性试验。本试验研究依据《中国药典》2010年版二部附录I G眼用制剂通则，以及《中国药典》2010年版二部附录XIX C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则的要求，对该处方进行加速试验(6个月)及长期试验(12个月)的考察，结果见表1、2。
测定指标及方法为：
(1)可见异物：依照中国药典2010年版二部附录IX H可见异物检查法，应符合规定。
(2)pH：依照中国药典2010年版二部附录VI H pH测定法。应为4.5～6.5
(3)无菌：依照中国药典2010年版二部附录I G 眼用制剂项下的无菌检查法，应符合规定。
(4)含量测定：依照中国药典2010年版二部附录V D高效液相色谱法进行测定，应为90～110％。
表1加速试验结果
考察条件：温度40℃±2℃， 相对湿度25％±5％
表2长期试验结果
考察条件：温度25℃±2℃， 相对湿度65％±10％
结论：
结果显示各项指标与0月比较均无显著变化，证明该滴眼液处方合理、工艺稳定，能够稳定保存24个月。
实验例2不同处方的环孢素滴眼液的眼刺激性试验
1.受试药物：
环孢素滴眼液：按实施例1～8处方工艺制备。
空白对照：不含环孢素其余组分按实施例1～8处方工艺制备。
2.受试动物：家兔，日本大耳白种，体重2.3～2.5kg，雌雄兼用
3.试验方法：
(1)采用单次给药眼刺激试验法
(2)采用多次给药眼刺激试验法
4.试验评分标准和方法：见表3、表4
表3眼刺激反应评分标准
表4结果判定标准
| 刺激等级 | 总分 | 判定标准 |
| 1 | 0-3分 | 无刺激性 |
| 2 | 4-8分 | 轻度刺激 |
| 3 | 9-12分 | 中度刺激 |
| 4 | 13-16分 | 强度刺激 |
5.试验过程：
(1)单次给药眼刺激试验
取健康家兔4只，雌雄兼用，体重2.2～2.8kg，每兔左眼滴加环孢素滴眼液0.1ml，右眼给相应空白对照0.1ml，均滴加至结膜囊内，上下眼睑被动闭合10秒左右，观察给药后6、24、48、72小时兔眼角膜、虹膜、结膜的局部反应情况，计算总分。空白对照的刺激性得分均为0分，给药组得分结果见表5。
(2)多次给药眼刺激试验
试验：取健康家兔4只，雌雄兼用，体重2.2～2.8kg，按单次给药方法和剂量给药，每天给药4次，连续给药7天，观察7天内及末次给药后24、48、72、168小时兔眼角膜、虹膜、结膜的局部反应情况，计算总分。空白对照的刺激性得分均为0分，给药组得分结果见表5。
表5各实施例单次、多次给药组眼刺激试验结果
| 处方 | 测定pH | 单次给药总分 | 多次给药总分 | 结果 |
| 实施例1 | 5.47 | 0 | 0 | 无刺激 |
| 实施例2 | 5.63 | 0 | 0 | 无刺激 |
| 实施例3 | 5.58 | 0 | 0 | 无刺激 |
| 实施例4 | 5.45 | 0 | 0 | 无刺激 |
| 实施例5 | 5.62 | 0 | 0 | 无刺激 |
| 实施例6 | 5.52 | 0 | 0 | 无刺激 |
| 实施例7 | 5.66 | 0 | 0 | 无刺激 |
| 实施例8 | 5.61 | 0 | 0 | 无刺激 |
6试验结果：
经观察，表明本发明实施例1～8的环孢素滴眼液一次及给多次药对 兔眼无明显刺激作用。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (10)
1.一种眼用溶液，其包含环孢素，特征在于所述眼用制剂为无色至微黄色透明液体，微有乳光。其包含环孢素为0.01％～0.5％；具体地，为0.01％～0.1％。
2.权利要求1的眼用溶液，除权利要求1的所述成分，还包含油相、水相、表面活性剂及助表面活性剂，以及渗透压调节剂及防腐剂中的一种或数种。
3.权利要求2的眼用溶液，所述油相的成分包括但不限于甘油三酯、脂肪酸酯或邻苯二甲酸酯类物质中的一种或几种，其中首选为甘油三酯类，例如为中链甘油三酸酯，所述含量以重量百分比计为0.01％～10.0％；具体地，为0.1％～3.0％。
4.权利要求2的眼用溶液，所述表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油40、吐温-80和泊洛沙姆中的一种或几种，首选为聚氧乙烯氢化蓖麻油40，所述含量以重量百分比计为0.01％～10.0％；具体地，为0.5％～5.0％。
5.权利要求2的眼用溶液，所述助表面活性剂为正丁醇、聚乙二醇400和丙二醇中的一种或数种，首选为正丁醇，所述含量以重量百分比计为0.01％～5.0％；具体地，为0.1％～3.0％。
6.权利要求2的眼用溶液，所述第二种助表面活性剂同时具有保湿增稠作用。所述成分选自甘油、泊洛沙姆、玻璃酸钠及羧甲基纤维素钠中的一种或几种，首选为甘油；所述含量以重量百分比计为0.1～5％；具体地，为1.0～3.0％。
7.权利要求2的眼用溶液，所述渗透压调节剂的成分包括但不限于甘露醇、山梨醇和丙二醇中的一种或几种，首选为甘露醇；所述渗透压调节剂的含量以重量百分比计为0.1％～5.0％；具体地，为0.5％～3.0％。
8.权利要求2的眼用溶液，所述防腐剂的成分和处方量包括但不限于苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯乙酯、三氯叔丁醇、西曲溴铵中的一种或几种，首选为苯扎氯铵；所述防腐剂的含量以重量百分比计为0.01％～5.0％；具体地，为0.01％～1.0％。
9.权利要求1～8的眼用溶液，所述最佳配伍组合除了主要成分环孢素外，还包含以中链甘油三酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、正丁醇及甘油，以及渗透压调节剂、防腐剂等。
10.权利要求2～9所述眼用制剂的制备方法，包括以下步骤：
1)将环孢素加入油相中，使之溶解；
2)在水相中加入防腐剂，使之溶解；
3)在水相中加入渗透压调节剂，使之溶解；
4)将表面活性剂及助表面活性剂加入水相中，使之溶解；
5)搅拌下，将油相加入水相中，混合均匀；
6)用水补充至全量，即得。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140326 |