CN103656617A - 一种环孢素眼用溶液的制备方法 - Google Patents
一种环孢素眼用溶液的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种眼用溶液,其包含环孢素,本发明利用微乳技术,解决了环孢素在水中的溶解性问题。本发明适用于眼用制剂,具有眼刺激性小、稳定性好的特点。本发明的眼用溶液处方合理、工艺稳定,适用于工业化生产及临床使用。
Description
技术领域
本发明涉及一种眼用制剂,是一种包含环孢素的眼用溶液及其制备方法,所述的眼用制剂刺激性小、稳定性好。
背景技术
环孢素为白色或类白色粉末,无臭。在甲醇、乙醇或乙腈中极易溶解,在醋酸乙酯中易溶,在丙酮或乙醚中溶解,在水中几乎不溶。
分子式:C62H111N11O12;
分子量:1202.63。
环孢素是一种新型强效免疫抑制剂,特点是高效低毒。它可以抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖,并能选择性地影响免疫系统,实现对免疫系统的抑制。此外环孢素还具有抗炎症、抗感染、抗真菌和抗寄生虫等多种多样的生物生理活性。
环孢素是至今免疫抑制剂中作用最强、副作用最小的药物,它在免疫抑制剂中具有所不能取代的疗效和作用。另外环孢素可增加干眼症患者的泪液分泌,适用于因角膜、结膜炎症而引起的眼干燥症。
目前,市场上环孢素的制剂有很多,但由于环孢素是一个脂溶性极强的药物,所以一般是将其溶解在植物油中制成溶液剂。以油为溶媒的制剂通常存在许多缺点,尤其是对于眼局部使用,让人无法接受。
本专利的主题就是将环孢素制成滴眼液,溶液剂将更有利于的药物的释放与吸收。在本专利中,为解决环孢素的溶解性问题,沿用微乳理论, 利用某种油相来溶解环孢素,再配以表面活性剂及多个助表面活性剂,达到剂型稳定的作用;微乳是一个可以自发形成的热力学稳定体系,具有透明或半透明、低黏度、各向同性等特性。另外微乳还具有增加脂溶性药物溶解度的功能和作用,因此微乳是一个具有乳化性、溶解性、分散性的药物载体,利用该药物载体亲水-亲油的性质,可以将难溶性药物溶解分散到水溶液当中,形成水溶性制剂。
发明内容
发明人通过大量实验找到一种利用微乳剂型的技术,解决了上述问题,将难溶性药物环孢素制成稳定的眼用溶液制剂。同时解决了该溶液在眼局部使用的刺激性问题,使该眼用溶液具有被实际应用的可能性。
微乳一般由油相、水相、表面活性剂及助表面活性剂组成,但每个微乳的处方及配比都是不相同的,每种微乳都是由不同处方及配比组成的。本文所述眼用制剂稳定性好,对眼部刺激小,由此完成了本发明。
本发明涉及一种眼用制剂,其包含环孢素为0.01%~0.5%;具体地,为0.01%~0.1%;
在本发明中,所述油相的成分包括但不限于甘油三酯、脂肪酸酯或邻苯二甲酸酯类物质中的一种或几种,其中首选为甘油三酯类,例如为中链甘油三酸酯,所述含量以重量百分比计为0.01%~10.0%;具体地,为0.1%~3.0%;
在本发明中,所述表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油40、吐温-80和泊洛沙姆中的一种或几种,首选为聚氧乙烯氢化蓖麻油40,所述含量以重量百分比计为0.01%~10.0%;具体地,为0.5%~5.0%;
在本发明中,所述助表面活性剂为正丁醇、聚乙二醇400和丙二醇中的一种或数种,首选为正丁醇,所述含量以重量百分比计为0.01%~5.0%;具体地,为0.1%~3.0%;
为增强微乳剂型的稳定性,本专利选用了二种以上的助表面活性剂,且第二种助表面活性剂同时具有保湿增稠作用。所述成分选自甘油、泊洛沙姆、玻璃酸钠及羧甲基纤维素钠中的一种或几种,首选为甘油;所述含 量以重量百分比计为0.1~5%;具体地,为1.0~3.0%;
在本发明中,所述渗透压调节剂的成分包括但不限于甘露醇、山梨醇和丙二醇中的一种或几种,首选为甘露醇;所述渗透压调节剂的含量以重量百分比计为0.1%~5.0%;具体地,为0.5%~3.0%。
在本发明中,所述防腐剂的成分和处方量包括但不限于苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯乙酯、三氯叔丁醇、西曲溴铵中的一种或几种,首选为苯扎氯铵;所述防腐剂的含量以重量百分比计为0.01%~5.0%;具体地,为0.01%~1.0%
综上所述,在本发明中,本专利就是以中链甘油三酸酯与聚氧乙烯氢化蓖麻油40、正丁醇及甘油的配伍组合,再加入渗透压调节剂及防腐剂,使环孢素溶入水中形成稳定的滴眼液。
本发明的另一方面涉及本发明所述眼用制剂的制备方法,其包括以下步骤:
1)将环孢素加入油相中,使之溶解;
2)在水相中加入防腐剂,使之溶解;
3)在水相中加入渗透压调节剂,使之溶解;
4)将表面活性剂及助表面活性剂加入水相中,使之溶解;
5)搅拌下,将油相加入水相中,混合均匀;
6)用水补充至全量,即得。
用实施例1处方及工艺制备三批环孢素眼用溶液样品,通过对样品6个月的加速试验及24个月的长期试验考察,可以看出结论为样品稳定性较好,因此确定本品的处方合理、工艺成熟、质量稳定,完全符合产业化生产的需要。同时环孢素是一个安全性很高的药物,局部使用基本无毒性。眼局部刺激性试验也显示本品经单次给药、多次给药对家兔均无眼刺激性。
发明的有益效果
(1)解决了环孢素在水中的溶解性问题;
(2)将环孢素制成眼用溶液,同时降低了眼局部刺激性,提高了患 者使用的依从性和耐受性;
(3)本发明的眼用溶液能够稳定保存24个月,稳定性较好。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述,但是本领域技术人员将会理解,下列实施例仅用于说明本发明,而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者,按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1环孢素眼用溶液1及其制备
本专利所涉及处方如下:
1)处方:
2)制备方法:
(1)将环孢素加入中链甘油三酸酯中,使之溶解;
(2)在水相中加入苯扎氯铵,使之溶解;
(3)在水相中加入甘露醇,使之溶解;
(4)将聚氧乙烯氢化蓖麻油40及正丁醇、甘油加入水相中,使之溶解;
(5)搅拌下,将油相加入水相中,混合均匀;
(6)用水补充至全量,即得。
实施例2环孢素眼用溶液2及其制备
1)处方:
2)制备方法:
(1)将环孢素加入中链甘油三酸酯中,使之溶解;
(2)在水相中加入苯扎溴铵,使之溶解;
(3)在水相中加入山梨醇,使之溶解;
(4)将吐温-80及丙二醇、玻璃酸钠加入水相中,使之溶解;
(5)搅拌下,将油相加入水相中,混合均匀;
(6)用水补充至全量,即得。
实施例3环孢素眼用溶液3及其制备
1)处方:
2)制备方法:
(1)将环孢素加入邻苯二甲酸酯中,使之溶解;
(2)在水相中加入西曲溴铵,使之溶解;
(3)在水相中加入甘露醇,使之溶解;
(4)将聚氧乙烯氢化蓖麻油40及丙二醇、甘油加入水相中,使之溶解;
(5)搅拌下,将油相加入水相中,混合均匀;
(6)用水补充至全量,即得。
实施例4环孢素眼用溶液4及其制备
1)处方:
2)制备方法:
(1)将环孢素加入邻苯二甲酸酯中,使之溶解;
(2)在水相中加入苯扎氯铵,使之溶解;
(3)在水相中加入甘露醇,使之溶解;
(4)将聚氧乙烯氢化蓖麻油40及聚乙二醇400、甘油加入水相中,使之溶解;
(5)搅拌下,将油相加入水相中,混合均匀;
(6)用水补充至全量,即得。
实施例5环孢素眼用溶液5及其制备
1)处方:
2)制备方法:
(1)将环孢素加入中链甘油三酸酯,使之溶解;
(2)在水相中加入羟苯乙酯,使之溶解;
(3)在水相中加入山梨醇,使之溶解;
(4)将吐温-80及丙二醇、羧甲基纤维素钠加入水相中,使之溶解;
(5)搅拌下,将油相加入水相中,混合均匀;
(6)用水补充至全量,即得。
实施例6环孢素眼用溶液6及其制备
1)处方:
2)制备方法:
(1)将环孢素加入中链甘油三酸酯,使之溶解;
(2)在水相中加入苯扎氯铵,使之溶解;
(3)在水相中加入甘露醇,使之溶解;
(4)将聚氧乙烯氢化蓖麻油40及丙二醇、甘油加入水相中,使之溶解;
(5)搅拌下,将油相加入水相中,混合均匀;
(6)用水补充至全量,即得。
实施例7环孢素眼用溶液7及其制备
1)处方:
2)制备方法:
(1)将环孢素加入中链甘油三酸酯,使之溶解;
(2)在水相中加入三氯叔丁醇,使之溶解;
(3)在水相中加入甘露醇,使之溶解;
(4)将吐温-80及正丁醇、玻璃酸钠加入水相中,使之溶解;
(5)搅拌下,将油相加入水相中,混合均匀;
(6)用水补充至全量,即得。
实施例8环孢素眼用溶液8及其制备
1)处方:
2)制备方法:
(1)将环孢素加入中链甘油三酸酯,使之溶解;
(2)在水相中加入西曲溴铵,使之溶解;
(3)在水相中加入甘露醇,使之溶解;
(4)将聚氧乙烯氢化蓖麻油40及聚乙二醇400、甘油加入水相中,使之溶解;
(5)搅拌下,将油相加入水相中,混合均匀;
(6)用水补充至全量,即得。
实验例1不同处方的环孢素滴眼液的稳定性试验
按实施例1处方工艺制备样品,进行稳定性试验。本试验研究依据《中国药典》2010年版二部附录I G眼用制剂通则,以及《中国药典》2010年版二部附录XIX C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则的要求,对该处方进行加速试验(6个月)及长期试验(12个月)的考察,结果见表1、2。
测定指标及方法为:
(1)可见异物:依照中国药典2010年版二部附录IX H可见异物检查法,应符合规定。
(2)pH:依照中国药典2010年版二部附录VI H pH测定法。应为4.5~6.5
(3)无菌:依照中国药典2010年版二部附录I G 眼用制剂项下的无菌检查法,应符合规定。
(4)含量测定:依照中国药典2010年版二部附录V D高效液相色谱法进行测定,应为90~110%。
表1加速试验结果
考察条件:温度40℃±2℃, 相对湿度25%±5%
表2长期试验结果
考察条件:温度25℃±2℃, 相对湿度65%±10%
结论:
结果显示各项指标与0月比较均无显著变化,证明该滴眼液处方合理、工艺稳定,能够稳定保存24个月。
实验例2不同处方的环孢素滴眼液的眼刺激性试验
1.受试药物:
环孢素滴眼液:按实施例1~8处方工艺制备。
空白对照:不含环孢素其余组分按实施例1~8处方工艺制备。
2.受试动物:家兔,日本大耳白种,体重2.3~2.5kg,雌雄兼用
3.试验方法:
(1)采用单次给药眼刺激试验法
(2)采用多次给药眼刺激试验法
4.试验评分标准和方法:见表3、表4
表3眼刺激反应评分标准
表4结果判定标准
刺激等级 | 总分 | 判定标准 |
1 | 0-3分 | 无刺激性 |
2 | 4-8分 | 轻度刺激 |
3 | 9-12分 | 中度刺激 |
4 | 13-16分 | 强度刺激 |
5.试验过程:
(1)单次给药眼刺激试验
取健康家兔4只,雌雄兼用,体重2.2~2.8kg,每兔左眼滴加环孢素滴眼液0.1ml,右眼给相应空白对照0.1ml,均滴加至结膜囊内,上下眼睑被动闭合10秒左右,观察给药后6、24、48、72小时兔眼角膜、虹膜、结膜的局部反应情况,计算总分。空白对照的刺激性得分均为0分,给药组得分结果见表5。
(2)多次给药眼刺激试验
试验:取健康家兔4只,雌雄兼用,体重2.2~2.8kg,按单次给药方法和剂量给药,每天给药4次,连续给药7天,观察7天内及末次给药后24、48、72、168小时兔眼角膜、虹膜、结膜的局部反应情况,计算总分。空白对照的刺激性得分均为0分,给药组得分结果见表5。
表5各实施例单次、多次给药组眼刺激试验结果
处方 | 测定pH | 单次给药总分 | 多次给药总分 | 结果 |
实施例1 | 5.47 | 0 | 0 | 无刺激 |
实施例2 | 5.63 | 0 | 0 | 无刺激 |
实施例3 | 5.58 | 0 | 0 | 无刺激 |
实施例4 | 5.45 | 0 | 0 | 无刺激 |
实施例5 | 5.62 | 0 | 0 | 无刺激 |
实施例6 | 5.52 | 0 | 0 | 无刺激 |
实施例7 | 5.66 | 0 | 0 | 无刺激 |
实施例8 | 5.61 | 0 | 0 | 无刺激 |
6试验结果:
经观察,表明本发明实施例1~8的环孢素滴眼液一次及给多次药对 兔眼无明显刺激作用。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述,本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导,可以对那些细节进行各种修改和替换,这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (10)
1.一种眼用溶液,其包含环孢素,特征在于所述眼用制剂为无色至微黄色透明液体,微有乳光。其包含环孢素为0.01%~0.5%;具体地,为0.01%~0.1%。
2.权利要求1的眼用溶液,除权利要求1的所述成分,还包含油相、水相、表面活性剂及助表面活性剂,以及渗透压调节剂及防腐剂中的一种或数种。
3.权利要求2的眼用溶液,所述油相的成分包括但不限于甘油三酯、脂肪酸酯或邻苯二甲酸酯类物质中的一种或几种,其中首选为甘油三酯类,例如为中链甘油三酸酯,所述含量以重量百分比计为0.01%~10.0%;具体地,为0.1%~3.0%。
4.权利要求2的眼用溶液,所述表面活性剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油40、吐温-80和泊洛沙姆中的一种或几种,首选为聚氧乙烯氢化蓖麻油40,所述含量以重量百分比计为0.01%~10.0%;具体地,为0.5%~5.0%。
5.权利要求2的眼用溶液,所述助表面活性剂为正丁醇、聚乙二醇400和丙二醇中的一种或数种,首选为正丁醇,所述含量以重量百分比计为0.01%~5.0%;具体地,为0.1%~3.0%。
6.权利要求2的眼用溶液,所述第二种助表面活性剂同时具有保湿增稠作用。所述成分选自甘油、泊洛沙姆、玻璃酸钠及羧甲基纤维素钠中的一种或几种,首选为甘油;所述含量以重量百分比计为0.1~5%;具体地,为1.0~3.0%。
7.权利要求2的眼用溶液,所述渗透压调节剂的成分包括但不限于甘露醇、山梨醇和丙二醇中的一种或几种,首选为甘露醇;所述渗透压调节剂的含量以重量百分比计为0.1%~5.0%;具体地,为0.5%~3.0%。
8.权利要求2的眼用溶液,所述防腐剂的成分和处方量包括但不限于苯扎氯铵、苯扎溴铵、羟苯乙酯、三氯叔丁醇、西曲溴铵中的一种或几种,首选为苯扎氯铵;所述防腐剂的含量以重量百分比计为0.01%~5.0%;具体地,为0.01%~1.0%。
9.权利要求1~8的眼用溶液,所述最佳配伍组合除了主要成分环孢素外,还包含以中链甘油三酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油40、正丁醇及甘油,以及渗透压调节剂、防腐剂等。
10.权利要求2~9所述眼用制剂的制备方法,包括以下步骤:
1)将环孢素加入油相中,使之溶解;
2)在水相中加入防腐剂,使之溶解;
3)在水相中加入渗透压调节剂,使之溶解;
4)将表面活性剂及助表面活性剂加入水相中,使之溶解;
5)搅拌下,将油相加入水相中,混合均匀;
6)用水补充至全量,即得。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140326 |