CN101534791B - 含季铵化合物的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有季铵化合物的组合物，其中氮原子由至少一个烷基基团取代，所述烷基基团至少有12个碳原子，其特征在于，所述组合物包括总组合物重量的至少20％(重量)的卤化铵，其中氮原子由至少一个烷基基团取代，所述烷基至少有14个碳原子，和总组合物重量的5％以上，较佳大于7％(重量)的卤化铵，其中氮原子由至少一个至少有16个碳原子的烷基基团取代。本发明还涉及含有这种组合物的眼科水包油乳剂，所述眼科乳剂用于眼睛护理或眼部疾病治疗。

Description

含季铵化合物的组合物
本发明涉及含有季铵化合物的药物、眼科或化妆品组合物，较佳为用于眼睛护理或眼部疾病治疗的眼科乳剂。本发明还涉及包含至少一种季铵化合物作为阳离子剂的组合物。
季铵化合物是通常用作防腐剂或抗菌剂的有机化合物。例如，苯扎氯铵是一种属于季铵基的含氮阳离子表面活性剂。苯扎氯铵通常定义为通式为C6H5CH2N(CH3)2RCl的化合物的混合物，其中R是C12-C24烷基。
通常制造商所提供的苯扎氯铵须符合欧洲和/或美国药典，是一种有各种烷基链长度的n-烷基二甲基苄基氯化铵的混合物。例如，如参考文献8100301U(BAK USP/NF)，FeF化工A/S公司(丹麦)所提供的三种烷基二甲基苄基氯化铵的混合物，其包括：(1)60-70％的C12-烷基二甲基苄基氯化铵(2)30-40％的C14-烷基二甲基苄基氯化铵，和少于5％的C16-烷基二甲基苄基氯化铵。
苯扎氯铵是一种有不同长度烷基链的烷基二甲基苄基氯化铵混合物，其用作外用眼科产品的防腐剂。苯扎氯铵也有阳离子剂特性，并且在乳剂，尤其是眼科乳剂中用作阳离子剂。
当有不同长度烷基链的苯扎氯铵混合物在乳剂中使用时，它们可起防腐剂和阳离子剂的作用。
申请人研究长链季铵化合物，发现烷基链的长度对于季铵化合物的功能很重要：烷基链长度的作用导致提高或降低季铵化合物的阳离子效力。申请人不想联受任何理论约束，观察到使用水包油乳剂时，此长链季铵化合物优先集中于乳剂的油/水界面，结果生成(1)具有较高Zeta电位的乳剂和(2)更稳定的乳剂。因为季铵被认为不需要或有毒性，因此，本发明的一个目的是提供减少季铵化合物含量的阳离子组合物。
申请人还观察到，在乳剂中长链烷基季铵化合物，如，相对于C12-烷基链来说，有C14-C18烷基链的季铵化合物并无更好的杀菌活性，然而它们有更强的阳离子效力。
此外，本申请人还观察到长链季铵化合物优先出现在乳剂滴的油/水界面，在水相中较少。实际上季铵化合物可仅以少量存在于水相中，或者没有，导致乳剂防腐效果失效或者很差，毒性也较少。
因此，本发明的目的之一是提供包含含量减少的苯扎氯铵的稳定阳离子乳剂，并仍使用所述苯扎氯铵作为阳离子剂的来源或唯一来源，所述乳剂防腐或不防腐。
本发明另一个目的是提供无毒乳剂，即使它们包括季铵化合物。
本发明乳剂较佳用于眼科。
在本发明的含义中，“阳离子乳剂”是指具有正Zeta电位，最好是zeta电位高至10毫伏的乳剂；
“烷基”指饱和或不饱和烃链；
“长链烷基”是至少有12个碳原子的烷基部分；
“季铵化合物”是指其中的氮原子由仅仅一个或至少一个至少有12个碳原子的烷基取代的卤化铵；季铵盐化合物还包括但不限于n-烷基二甲基苄基氯化铵，也称为苯扎氯铵(以下也称为BAK或ADBAC)；n-烷基二甲基苄基溴化铵；n-烷基三甲基溴化铵(也称为ATAB)，n-烷基是指至少12碳原子的烷基；
“C14-烷基卤化铵”是指铵基中的氮原子由至少一个烷基取代的卤化铵，所述烷基至少有14个碳原子。
“BAK C12”是指苯度氯铵(CAS 139-07-1)；
“BAK C14”是指肉豆蔻基苄基二甲基氯化铵(CAS 139-08-2)；
“BAK C16”是指氯化苯基十六甲铵或CKC(CAS 122-18-9)；
“ATAB C12”是指十二烷基三甲基溴化铵(CAS 1119-94-4)；“ATAB C14”是指十四烷基三甲基溴化铵(Myristil trimethyl ammonium bromide)(CAS1119-97-7)；“ATAB C16”或“CTAB”是指十六烷基三甲基溴化铵(CAS 57-09-0)，
“MCT”是指中等链的甘油三酸酯；在实验中MCT用Mygliol 812(Sasol，德国)；
“ND”是指“未确定”。
本发明涉及包含作为阳离子剂的卤化铵组合物的阳离子水包油乳剂。在一较佳实施例中所述卤化铵组合物包括仅仅一个卤化铵，即C16-烷基季铵卤化物。
本发明的水包油乳剂与包含苯扎氯铵的乳剂相比，具有非常稳定和无毒的优势。
阳离子水包油乳剂可以理解为具有正Zeta电位的水包油乳剂。本发明的水包油乳剂有正Zeta电位，并且很稳定，表明其能较长时间保持正Zeta电位。
在一较佳实施例，根据本发明的水包油乳剂包括大小从100到500nm的液滴，较佳为200到300nm。
在一较佳实施例，本发明的水包油乳剂用于眼睛护理或眼部疾病或眼部病症治疗。
在本发明的一较佳实施例，眼部疾病或眼部病状是指干眼症。
产生并通过泪管分布的眼泪数量减少或产生的泪膜稳定性下降而导致眼睛的病状被称为干眼症。干眼症病症表现为从轻度到强烈的视力下降，产生不适，最终，如果继续不治疗和不矫正，则会因暴露的眼组织退化造成永久性损害，以致于完全崩溃的角膜组织在极端的情况下需要角膜移植。
与干眼症相关的这些症状往往因使用隐形眼镜而加剧。
因此，在上下文中的干眼病状是指伴随以下症状的干眼症：泪液减少、泪液不足、眼睛干燥、干燥综合征、干燥性角膜结膜炎(KCS)、过敏性干燥性角膜结膜炎(AKC)、春季角结膜炎(VKC)、史蒂文斯约翰逊综合征、类天疱疮眼、边际睑缘炎、眼睑闭合不能或感觉神经麻木，伴随过敏性结膜炎的干眼症、病毒性结膜炎后的干眼症、角膜手术后的干眼症，包括准分子激光角膜原位磨镶术(LASIK手术)、后发性白内障术后干眼、与佩戴隐形眼镜有关的干眼或者与VDT作业有关的干眼。
根据本发明的更佳水包油乳剂包含：
a)油相，
b)根据本发明的卤化铵组合物，其占乳剂重量的0.0005％至0.1％W/W，较佳0.001至0.02％W/W，如上所述，
c)表面活性剂，
d)可选择的抗氧化剂、张力剂、增粘性、pH值调节剂、缓冲剂、防腐剂、增溶剂、螯合剂或增稠剂，
e)水。
在本发明的一实施例，所述卤化铵组合物包括至少一个季铵卤化物，其中铵基中的氮原子由仅仅一个或至少一个至少有12个碳原子的烷基取代，所述组合物包括：
-至少有总组合物的20％(重量)的卤化铵，其中氮原子由仅仅一个或至少一个至少有14个碳原子，较佳14或16个碳原子的烷基取代，和
-总组合物的5％以上，较佳7％以上(重量)的卤化铵，其中氮原子由仅仅一个或至少一个至少有16个碳原子的烷基取代。
根据本发明的一较佳实施例，所述卤化铵组合物仅包括C16-烷基季铵卤化物，更佳为氯化铵或溴化铵，其中铵基的氮原子由仅仅一个或至少一个有16个碳原子的烷基取代。
卤化铵组合物较佳包括C16烷基苄基卤化铵，较佳为C16-烷基苄基二甲基卤化铵，较佳为BAK C16。
根据本发明的一实施例，所述卤化铵组合物包括C16-烷基季铵卤化物，其中铵基的氮原子由两个或三个低烷基取代，较佳由两个或三个甲基取代。
因此，本发明的一较佳实施例中，所述水包油乳剂包含乳剂重量的0.0005至0.1％的C16-烷基季铵卤化物(重量)。
根据一较佳实施例，本发明的乳剂包括一油相，其包括矿物油、蓖麻油、MCT、玉米油、橄榄油、大豆油或任何合适的植物油，所述油相较佳包含矿物油、蓖麻油或MCT。
根据一较佳实施例，本发明的乳剂还包括四丁酚醛。
根据一较佳实施例，本发明的乳剂还包括一张力剂，如，例如甘油、甘露醇、山梨醇、氯化钠；其他表面活性剂，如泊洛沙姆；和可选择地包括至少一缓冲剂，如，例如柠檬酸盐、磷酸盐、Tris、硼酸盐、醋酸盐、碳酸盐、硼酸盐-多元醇复合物、组氨酸、葡萄糖盐和乳酸盐。
在本发明的一较佳实施例中，所述乳剂包括甘露醇作为张力剂。
在本发明的另一较佳实施例中，所述乳剂包括甘油作为张力剂。
所述乳剂较佳包括乳剂重量的1至5％(重量)的油相，较佳为MCT蓖麻油或矿物油。
所述矿物油相较佳为重型和轻型矿物油的混合物。
主要液滴的核心是由50％的轻型矿物油和50％的重型矿物油组成。
矿物油是一种从石油中提炼的液体饱和脂肪(C14-C18)和环烃类混合物。轻型矿物油比重型矿物油粘性小，比重低。重型和轻型矿物油是众所周知的赋形剂，其用于各种医药制剂，包括口服和外用(高达95％)制剂。在眼科药膏中，矿物油可作为赋形剂的浓度高达60％。美国当局认识到，在眼科领域轻型和重型矿物油的结合具有润肤性能，特别适合干眼症治疗(21CFR 349)。
所述乳剂较佳包括乳剂重量的0.1至1％的表面活性剂，如四丁酚醛和可选择地泊洛沙姆188和/或聚山梨醇酯80和/或维生素E聚乙二醇琥珀酸酯和/或失水山梨醇单月桂酸酯。
所述乳剂较佳包括乳剂重量的0.3％的四丁酚醛和可选择地包括0.1％的泊洛沙姆188(重量)。
所述乳剂较佳包括乳剂重量的0.1％至5％的张力剂，较佳为0.5％至4％，更佳为0.9％至3.3％(重量)。
在一实施例中，所述乳剂包含乳剂重量的0.1％至5％的甘露醇，较佳为0.5％至4％，更佳为0.9％至3.3％(重量)。
在另一实施例中，所述乳剂包含乳剂重量的0.1％至2.5％的甘油，较佳为0.19％至1.6％(重量)。
在本发明一较佳实施例中，所述乳剂包括轻型和重型矿物油、四丁酚醛、泊洛沙姆188、甘露醇和氯化苯基十六甲铵。所述乳剂较佳包括乳剂重量的0.5％的轻矿物油，0.5％的重矿物油，0.3％的四丁酚醛，0.1％的泊洛沙姆188，3.3％的甘露醇和0.002％氯化苯基十六甲铵(重量)。
在本发明另一较佳实施例中，所述乳剂包括轻型和重型矿物油、四丁酚醛、泊洛沙姆188、甘油和氯化苯基十六甲铵。所述乳剂较佳包括乳剂重量的0.5％的轻矿物油，0.5％的重矿物油，0.3％的四丁酚醛，0.1％的泊洛沙姆188，1.6％的甘油和0.002％氯化苯基十六甲铵(重量)。
根据本发明的一较佳实施例，所述乳剂对于正常的眼泪张力是低渗性的。
根据本发明的一较佳实施例，本发明的水包油乳剂比包含乳剂同等重量的同一C16-烷基季铵卤化物的溶液毒性低。例如，毒性可通过如实施例中所示的发红测试或Draize测试评估。
根据一较佳实施例，本发明的水包油乳剂比包含乳剂0.01至0.1％的BAK的乳剂毒性低，所述BAK为符合美国或欧洲药典规范的C12、C14和C16-烷基季铵卤化物的混合物。
根据一较佳实施例，本发明的水包油乳剂在给药9滴50μl之前对无色素兔结膜不诱发发红，所述药滴每5分钟给予，较佳在给予11滴之前，更佳在给予13滴之前。
根据第一个实施例，所述乳剂不含有任何活性成分。在这个实施例中，所述乳剂具体用于人工眼泪，或用于干眼症治疗，如，例如干眼综合征或慢性干眼病(CDED)，这两者临床上被称为干燥性角结膜炎。
根据第二个实施例，本发明的组合物包含一种活性成分。
在一实施例中，所述活性成分选自促分泌素，如匹鲁卡品或塞拉吗啉(celameline)，免疫抑制剂如天然或合成的环孢菌素类，他克莫司或西罗莫司，粘液促分泌素如15(S)-HETE、依卡倍特或二尿嘧啶核苷四聚磷酸酯(diquafosol)，雄激素模拟物，亚麻油添加物，类固醇，腺苷A3受体兴奋剂，角鲨烯，维生素A；所述活性成分较佳为环孢菌素。
在另一实施例中，所述活性成分选自能有治疗KCS的附加或协同治疗效果的活性物质。
所述活性成分较佳可选自含有如下的组：收敛剂，如硫酸锌，缓和剂，包括纤维素衍生物，羧甲基纤维素钠，羟乙基纤维素；羟丙甲纤维素，甲基纤维素，右旋糖酐70，明胶，聚乙二醇300，聚乙二醇400，聚山梨醇酯80，丙二醇，聚乙烯醇和聚维酮，如聚乙二醇6000，润肤剂，如羊毛脂制剂或油质成分，血管收缩药如萘甲唑林，麻黄碱，四氢唑啉和苯肾上腺素盐。
在本发明的一实施例中，水包油乳剂进行防腐。
在本发明的另一实施例中，水包油乳剂未进行防腐；在一实施例中，所述乳剂以单一剂量封装；在另一实施例中，乳剂封装在合适的多剂量容器中。
本发明还涉及如上所述的水包油乳剂，其有较高粘度，并以适合眼科使用的凝胶形式给患者配药。
本发明的另一目的也是包括如上所述水包油乳剂的药物。
本发明还涉及一种干眼症治疗试剂盒，其包括如上所述的第一乳剂，其不包括含活性成分，并且包含活性成分的第二乳剂，该活性成分较佳为环孢菌素。
根据一实施例，所述包含活性成分的第二乳剂是根据本发明的乳剂。
根据另一实施例，所述包含活性成分的第二乳剂是适合眼科使用的任何乳剂。
本发明的另一目的是一种本发明的治疗性水包油乳剂预先浓缩物和所述预先浓缩物的生产工艺。
根据本发明，预先浓缩物定义为油含量高于给予病人的治疗性乳剂油含量的乳剂。在第一个实施例中，预先浓缩物的油含量至少为4％(V/V)。在第二个实施例中，预先浓缩物的油含量至少为8％(V/V)。在第三实施例中，预先浓缩物的油含量至少为10％(V/V)，较佳为至少20％(V/V)，更佳为至少有30％(V/V)。
所述预先浓缩物可为液体形式或凝胶形式，或为适合与水进一步稀释的任何形式。
根据一实施例，根据本发明的眼科水包油乳剂预先浓缩物可灭菌处理，例如，通过高温消毒，如通过高压蒸汽灭菌，或通过过滤或滤过，或通过照射，或通过气体杀菌。在另一实施例中，所述眼科乳剂的浓缩物以无菌的方式制备。
本发明还涉及治疗性水包油乳剂的预先浓缩物的生产工艺，其包括将油相与水相和与表面活性成分乳化/混合的步骤，其中，可选择地将活性成分溶解于油相。生产所述预先浓缩物的工艺包括将一定量的油与水相和适当的表面活性剂乳化，以获得一种乳剂，其中油含量高于用于治疗目的给药的相应乳剂油含量。
在生产工艺的开始，治疗性水包油乳剂设计为所需油的浓度，油的类型(适合于眼科使用，例如矿物油、蓖麻油或MCT)，乳化所需的成分类型，如表面活性剂，例如，可选择的活性物质。然后测定浓缩物的浓度，这取决于所需的工业量。
本发明还涉及治疗性水包油乳剂的生产工艺，其包括(1)生产眼科水包油乳剂的预先浓缩物，所述预先浓缩物油的含量至少有4％(V/V)，较佳10％(V/V)或更多，更佳20％(V/V)或更多，甚至更佳30％(V/V)或更多，通过将适合眼科使用的油与水相乳化/混合，所述油选自含有矿物油，蓖麻油和MCT的组，所述油相可选择地含有一个或多个活性成分和C16-烷基季铵卤化物和表面活性成分，然后(2)用2至50体积的水稀释1倍体积所得到的预先浓缩物。
根据一实施例，乳化是指预先浓缩物中的液滴大小或液滴大小分布与治疗性水包油乳剂的液滴大小或液滴大小分布一致。
根据一实施例，所述稀释水可包括选自包含如下的组的添加剂：张力剂，例如，氯化钠、甘油或甘露醇，增粘性剂，缓冲剂，防腐剂，抗氧化剂或着色剂。
根据一实施例，所述稀释水还可包含C16-烷基季铵卤化物。
然后，根据本发明，所需乳剂的预先浓缩物是由适合眼科使用的油与水相和表面活性成分混合生成；表面活性成分的平均亲水-亲脂平衡(HLB)可有利地约等于本发明的组合物所应用的油乳剂要求的HLB或平均HLB。
本发明的一个优势是不必扩大乳化过程而生产大量乳剂。
本发明涉及根据本发明的治疗性水包油乳剂的生产工艺，其包括根据上述工艺生产浓缩物，然后通过将1倍体积的浓缩物与2至50倍体积的水混合，稀释所述浓缩物，以获取最终的治疗乳剂，其油含量为5％(V/V)或以下，较佳3％(V/V)或以下，更佳2％(V/V)或以下，甚至更佳1％(V/V)或以下。
本发明还涉及一种用于治疗眼部疾病或病症的方法，其包含给予病人一种根据上述工艺从预先浓缩物制备的眼科乳剂。
本发明还涉及从本发明得到的水包油乳剂，即由生产包含可选择地活性成分的浓缩物，然后用2至50倍体积的水稀释所述浓缩物，所述水可选择地包括添加剂，如，例如张力剂、增粘性剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂或着色剂。
本发明的一个优势是形成自浓缩物稀释而获得的水包油乳剂的能量输入减少。
以下例子和附图用来说明本发明，无论如何不应被解释为缩小本发明的范围。
图1所示为眼球表面出现红肿的时间。
图2所示为Draize实验评估。
实施例：
除非另外指出，乳剂制剂的各浓度以整个制剂的重量/重量表示。
例1：配制乳剂时季铵毒性减小
材料：
1.0.02％BAK溶液(BAK Sol)
  赋形剂   Z01SOL472
  BAK US   0.02
  NaCl   0.612
  Tris缓冲液5mM pH7.1   0.069％Tris HCl0.006％Tris碱
  水   加至100
2.0.02％BAK乳剂(BAK Em)
  赋形剂   Z01EM471
  重型矿物油   0.500
  轻型矿物油   0.500
  四丁酚醛   0.300
  BAK US   0.02
  Tris缓冲液5mM pH 7.1   0.069％Tris HCl0.006％Tris碱
  泊洛沙姆188   0.100
  甘油   1.6
  水(至100)   加至100
3.0.002％CKC溶液(CKC Sol)
  Z01SOL473
  CKC   0.002
  NaCl   0.626
  Tris缓冲液5mM pH 7.1   0.069％Tris HCl0.006％Tris碱
  水   加至100
4.0.002％CKC乳剂(CKC Em)
  赋形剂   Z01EM264
  重型矿物油   0.500
  轻型矿物油   0.500
  四丁酚醛   0.300
  CKC   0.002
  Tris缓冲液5mM pH 7.1   0.069％Tris HCl0.006％Tris碱
  泊洛沙姆188   0.100
  甘油   1.6
  水(至100)   加至100
5.PBS
方法：
无色素兔每5分钟给予1滴(50μl)，15次。
1/在H4和D1时发红和DRAIZE实验项目的毒性评估
15次滴注后，评估结膜发红开始的时间(图1)。在所有滴注期间PBS不引起任何发红(数据未显示)。第一次滴注后大约有10至15分钟(2-3滴后)，BAK溶液很快引起结膜发红。BAK乳剂，CKC溶液滴注组显示第一次眼药水滴注后约25-35分钟后(5-7滴后)发红。CKC乳剂在实验快结束时表现出明显发红：第一次滴注后60至65分钟(12-13滴后)。
Draize实验清楚表明，BAK溶液滴注组中，眼部刺激在最后滴注后的4小时(H4)最重要，其大于BAK乳剂和CKC溶液组(这两个组没有区别)。BAK溶液、BAK乳剂、CKC溶液均显示比CKC乳剂的眼部刺激大，CKC乳剂显示与PBS-滴注组无差异(图2)。
给药后一天(D1)，PBS、BAK乳剂、CKC溶液和CKC乳剂均恢复正常，它们之间没有差异。但BAK溶液与其他所有组相比，仍然引起更重要的眼部刺激(P＜0.0001)。
实施例2：本发明乳剂的稳定性
1，乳剂组合物
一些乳剂如下所述
  Z01EM206   Z01EM209
  MCT   2％   2％
  四丁酚醛   0.3％   0.3％
  BAK C16(CKC)   0.02％   0.025mM
  泊洛沙姆188   0.1％   0.1％
  甘油   2.25％   2.25％
  水   加至100   加至100
  组合物   Z01EM419   Z01EM264   Z01EM387   Z01EM418   Z01EM418
  轻型矿物油   0.5％   0.5％   0.5％   0.5％   0.5％
  重型矿物油   0.5％   0.5％   0.5％   0.5％   0.5％
  四丁酚醛   0.3％   0.3％   0.3％   0.3％   0.3％
  泊洛沙姆188   0.1％   0.1％   -   -   -
  PG   -   -   0.19％   -   -
  PEG 300   -   -   0.19％   -   -
  PEG 400   -   -   0.19％   -   -
  甘露醇   3.3％   -   2％   2.5％   2.9％
  甘油   -   1.6％   0.19％   0.19％   -
  氯化苯基十六甲铵(CKC)   0.002％   0.002％   0.002％   0.002％   0.002％
  氨基丁三醇   0.006％   0.006％   -   -   -
  Tris HCl   0.071％   0.071％   -   -   -
  水   加至100％   加至100％   加至100％   加至100％   加至100％
  组合物   Z01EM393-4   Z01EM395-6
  MCT   1-2％   1-2％
  四丁酚醛   0.3％   0.3％
  PG   0.4％   -
  甘露醇   -   0.9％
  甘油   1％   1％
  氯化苯基十六甲铵(CKC)   0.01％   0.01％
  水   加至100   加至100
2，乳剂制备
乳剂油相和水相可包含或不包含活性成分，并且可分别加热至适当的温度。此温度在这两种情况下可相同。表面活性剂可溶解于油相、水相或两者中。第一粗制乳剂由电磁搅拌生成，其液滴大小通过高剪切混合、高压匀化或两者同用而减少。
本发明的水包油乳剂加热制备后可消毒，例如，高压蒸汽灭菌。
3，链长度对乳剂特性的影响
a)乳化液滴大小
油滴平均直径用高性能粒度型HPPS 5001(Malvern Instruments，Worcestershire，UK)由动态光散射测定。乳剂用双蒸水稀释后，测量在25℃以下进行。
表1：乳剂液滴大小值(nm)
表1及表2的乳剂含有2％的MCT，0.3％的四丁酚醛和0.1％的泊洛沙姆188和2.25％的甘油和BAK组合物；BAK浓度范围从乳剂的0.001至0.1％(重量)。
  0.001％   0.0025％   0.005％   0.01％   0.02％   0.04％   0.1％
  BAK C12   -   -   198   263   230   225   180
  BAK C14   -   204   190   190   155   238   185
  BAK C16   220   210   148   180   155   188   183
b)乳剂zeta电位
Zeta电位可用zeta计如Zetasizer 2000(Malvern Instruments Ltd，UK)来测定。乳剂液滴表面zeta电位是由电泳迁移测定。用双蒸水以1∶250稀释乳剂后在25℃进行测量。电泳迁移通过Smoluchowsky方程转化为zeta电位值。以下的表格和图显示zeta电位(表面电荷指示)随QA浓度的增加而演变。可观察到，亲油(长)链越长，正电荷获得的速度越快和所需浓度越低，表明了油滴表面的优先分配。
表2：乳剂zeta电位值(mV)
  0.001％   0.0025％   0.005％   0.01％   0.02％   0.04％   0.1％
  BAK C12   -   -   -6.9   +4.2   +7.9   +16.8   +23.8
  BAK C14   -   +11.4   +19.6   +22.9   +28.4   +39.3   +44.5
  BAK C16   +16.2   +24.4   +31.4   +36.7   +44.1   +47.2   +48.9
c)长期乳剂稳定性
乳剂稳定性可通过目测其演化情况来评估，目测分数从13-最好至1-相分离完全。
可观察到如下表格，在同等摩尔浓度时，较长链(更亲油)QA的乳剂更稳定。
  QA类型和浓度   制备之后(T0)   40℃后3个月
  0.25mM BAK C12   12   2
  0.25mM BAK C14   13   7
  0.25mM BAK C16   13   9
  0.5mM BAK C12   10   2
  0.5mM BAK C14   13   7
  0.5mM BAK C16   11   9

Claims (31)

1.水包油乳剂，含有占乳剂重量的0.001至0.02％的卤化铵组合物，其中所述卤化铵组合物的总重量的5％以上是C16-烷基季铵卤化物。
2.如权利要求1所述的水包油乳剂，其特征在于，所述乳剂还含有四丁酚醛。
3.如权利要求1所述的水包油乳剂，其特征在于，所述乳剂还包含油相，所述油相包括矿物油、蓖麻油或MCT。
4.如权利要求1至3中任一权利要求所述的水包油乳剂，其中所述卤化铵组合物仅包含C16-烷基季铵卤化物。
5.如权利要求4所述的水包油乳剂，其特征在于，所述C16-烷基季铵卤化物是C16-烷基苄基卤化铵。
6.如权利要求4所述的水包油乳剂，其中所述C16-烷基季铵卤化物为C16-烷基苄基二甲基卤化铵。
7.如权利要求4所述的水包油乳剂，其中所述C16-烷基季铵卤化物为BAK C16。
8.如权利要求3所述的水包油乳剂，其特征在于，所述矿物油相为重型和轻型矿物油混合物。
9.如权利要求1至3和5至8中任一权利要求所述的水包油乳剂，其特征在于，所述乳剂还包括泊洛沙姆。
10.如权利要求1至3和5至8中任一权利要求所述的水包油乳剂，其特征在于，所述乳剂包括缓冲剂和/或至少一种张力剂。
11.如权利要求10所述的水包油乳剂，其特征在于，所述张力剂是甘露醇。
12.如权利要求10所述的水包油乳剂，其特征在于，所述张力剂是甘油。
13.如权利要求1至3和5至8中任一权利要求所述的水包油乳剂，其特征在于，所述乳剂为正zeta电位。
14.如权利要求1至3和5至8中任一权利要求所述的水包油乳剂，其特征在于，所述乳剂液滴大小为100至500nm。
15.如权利要求1至3和5至8中任一权利要求所述的水包油乳剂，其特征在于，所述乳剂经防腐处理。
16.如权利要求1至3和5至8中任一权利要求所述的水包油乳剂，其特征在于，所述乳剂未经防腐处理。
17.如权利要求1所述的水包油乳剂，其特征在于，所述乳剂包括轻型和重型矿物油、四丁酚醛、泊洛沙姆188、甘露醇和氯化苯基十六甲铵。
18.如权利要求1所述的水包油乳剂，其特征在于，所述乳剂包括轻型和重型矿物油、四丁酚醛、泊洛沙姆188、甘油和氯化苯基十六甲铵。
19.如权利要求1所述的水包油乳剂，其特征在于，所述乳剂包括MCT、四丁酚醛、泊洛沙姆188和氯化苯基十六甲铵。
20.如权利要求1至3和5至8中任一权利要求所述的水包油乳剂，其特征在于，所述乳剂是低渗性的。
21.如权利要求1至3和5至8中任一权利要求所述的水包油乳剂，其特征在于，所述乳剂比含有溶液重量的相同量的C16-烷基季铵卤化物的溶液毒性小。
22.如权利要求1至3和5至8中任一权利要求所述的水包油乳剂，其特征在于，所述乳剂比含有乳剂的0.01％至0.1％BAK(重量)的乳剂毒性小，所述BAK是符合美国或欧洲药典的C12、C14和C16-烷基季铵卤化物的混合物。
23.如权利要求1至3和5至8中任一权利要求所述的水包油乳剂，其特征在于，所述乳剂在给予9滴50μl之前，在无色素兔结膜不引起发红，所述液滴每5分钟给予一次。
24.如权利要求23所述的水包油乳剂，其特征在于，所述乳剂在给予11滴50μl之前，在无色素兔结膜不引起发红，所述液滴每5分钟给予一次。
25.如权利要求23所述的水包油乳剂，其特征在于，所述乳剂在给予13滴50μl之前，在无色素兔结膜不引起发红，所述液滴每5分钟给予一次。
26.如权利要求1至3、5至8和17至19中任一权利要求所述的水包油乳剂，其特征在于，所述乳剂还包含活性成分。
27.如权利要求26所述的水包油乳剂，其特征在于，所述活性成分为环孢霉素。
28.如权利要求1至3和5至8中任一权利要求所述的水包油乳剂，其特征在于，所述乳剂适合眼科使用的凝胶形式给予患者。
29.包含水包油乳剂的药物，其特征在于，所述水包油乳剂如权利要求1至27中任一权利要求所述。
30.权利要求1至27中任一权利要求所述水包油乳剂在制备干眼症治疗的眼科组合物的应用。
31.干眼症治疗试剂盒，其包含作为第一乳剂的如权利要求1至25中任一权利要求所述的乳剂和含有环孢霉素的第二乳剂。
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