CN104997753A - 一种用于免疫抑制的环孢素软胶囊剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，公开了一种用于免疫抑制的环孢素软胶囊剂及其制备方法，该制剂包括胶皮和胶囊内容物，所述的胶囊内容物包括环孢素、泊洛沙姆、聚乙二醇和单亚油酸甘油酯。与现有技术相比，本发明不需要添加乙醇、丙二醇等有机溶剂，药物稳定性增强；不需要添加聚氧乙烯蓖麻油作为表面活性剂，降低了现有制剂的毒性；制备方法简单，易于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及免疫抑制剂药物技术领域，尤其涉及一种含有环孢素的软胶囊剂及其制备方法。
背景技术
环孢素又称环孢素A(CrclosporineA，CyA)，属于真菌的代谢产物，是一种由11个氨基酸组成的高级肽化合物，为白色针状结晶。因为它具有显著的疏水性，而且在水中几乎不溶，所以在口服后很少被人体吸收，生物利用度很低(30％或更低)，并且有报道称人体之间的吸收差异很大，在长时间给药时，会表现出肾毒性、肝毒性等严重副作用。
自环孢素上市以来，科研人员为克服其不良的性质，做了许多研究，并研制出了许多经改良的药物制剂如静脉输注用制剂、口服制剂等。这些研究主要集中在增加环孢素的溶解度上。比如包括植物油和表面活性剂组成的混合溶剂系统，也包括微球使用吸附作用的粉末组合物制剂、包涵复合物、固体分散体等。但这些改进还是不能克服环孢素低生物利用度及很大的个体差异。为了提高环孢素的生物利用度，减少个体之间生物利用度的悬殊差异等情况，经许多研究者的努力终于有了自微乳化预浓缩液的产生。微乳化具有非常低的表面张力，在水中形成0.05-0.10微米的小微粒，这使得环孢素具有高吸收和透过性质。近些年来，在最初原自微乳化预浓缩液配方工艺的基础上又有许多改进发明。
CN1280502A(公开日2001年1月17日)公开的“包含环孢素的微状乳液预浓缩组合物”是由亲脂性的多羧酸烷基酯和/或多元醇羧酸酯、油及表面活性剂组成，其通过控制各成分的混合比,其可溶解在诸如水、人造胃液和人造肠液的外相中,并由此得到内相直径为100nm或更低的微状乳液形式。CN1265920A(公开日2000年9月13日)公开的“一种含环孢素的药物组合物”也提出了一个改进配方，除活性成份、溶剂或表面活性剂助剂、增溶剂(亲水性表面活性剂)外，还选用了中长链的饱和或不饱和脂肪酸、取代羧酸等药用有机酸或其中一个或多个酸的混合物或鱼油作为亲油性组分，并可视具体情况加水或不加水。这两个专利技术及其他一些专利的配方工艺虽然都做了一些改进，但在治疗上都存在着缺陷，不能有效地增加环孢素的临床疗效以及减少环孢素的临床应用中的肾毒性、肝毒性等严重副作用。
CN104055749A(公开日2014年9月24日)公开的“环孢素A的自微乳化软胶囊内容物组合及其制备方法”，其包括环孢素1-12份、磷脂酰胆碱1-12份、无水乙醇5-20份、丙二醇5-20份、聚氧乙烯氢化蓖麻油30-80份、司盘805-30份和中链脂肪酸甘油三酯10-30份(以重量计)。该专利及之前的现有专利技术中，均添加了乙醇作为溶剂溶解环孢素，但是由于乙醇容易迁移，在贮存过程中，乙醇会通过胶囊壳迁移出去，从而造成环孢素溶解度降低而析出。同时，大多专利中采用聚氧乙烯蓖麻油作为表面活性剂，但是其毒性较大，容易导致病人超敏反应。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种新型的环孢素软胶囊剂，该软胶囊剂不需要添加乙醇等有机溶剂，不用聚氧乙烯蓖麻油作为表面活性剂，因此制剂稳定性和安全性更高。
为了实现本发明的目的，发明人在试验中研究时意外的发现，当采用泊洛沙姆时，环孢素可以溶解，然后加入聚乙二醇，搅拌均匀，灌装入胶囊中，制得环孢素软胶囊，用水稀释后，粒径较小，但放置后，很快混浊，因此尝试加入单亚油酸甘油酯，加速实验发现药物粒径基本不变，从而大幅度提高了制剂稳定性。
具体而言，本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
一种环孢素软胶囊剂，包括胶皮和胶囊内容物，所述的胶囊内容物包括环孢素、泊洛沙姆、聚乙二醇和单亚油酸甘油酯。
优选地，如上所述的环孢素软胶囊剂，其中的胶囊内容物由环孢素、泊洛沙姆、聚乙二醇和单亚油酸甘油酯组成。
进一步优选地，如上所述的环孢素软胶囊剂，其中的胶囊内容物由环孢素、泊洛沙姆、聚乙二醇和单亚油酸甘油酯按1：4-7：0.5-1.0：1-4组成。
再进一步优选地，如上所述的环孢素软胶囊剂，其中的胶囊内容物由环孢素、泊洛沙姆、聚乙二醇和单亚油酸甘油酯按1：4-5：0.5-0.7：1-2组成。
再进一步优选地，如上所述的环孢素软胶囊剂，其中的聚乙二醇的分子量为200-600。
再进一步优选地，如上所述的环孢素软胶囊剂，其中的聚乙二醇的分子量为400。
再进一步优选地，如上所述的环孢素软胶囊剂，其中的泊洛沙姆为泊洛沙姆124。
在本发明所优选的实施例中，如上所述的环孢素软胶囊剂，其中的胶皮中的组分包括明胶、甘油、山梨醇和水。
另外，本发明还提供了一种环孢素软胶囊剂的制备方法，该方法包括如下步骤：将水加入配药罐中，加热至76-85℃并保持恒温，然后加入明胶、甘油、山梨醇，搅拌使各组分溶解，保持负压大于0.08MPa，搅拌6-8小时，使明胶全部溶解且液体中的气泡被完全排出，得到囊壳胶液；称取环孢素溶解在处方量的泊洛沙姆中，加入聚乙二醇、单亚油酸甘油酯，搅拌使溶解，然后在软胶囊机上轧制成软胶囊。
优选地，如上所述环孢素软胶囊剂的制备方法，其中的胶皮中的组分用量比为明胶：甘油：山梨醇：水＝1：0.5：0.1：1。
与现有技术相比，本发明涉及的环孢素软胶囊及其制备方法具有如下优点和显著进步性：(1)不需要添加乙醇、丙二醇等有机溶剂，药物稳定性增强；(2)不需要添加聚氧乙烯蓖麻油作为表面活性剂，降低了现有制剂的毒性；(3)制备方法简
单，易于工业化大生产。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的制备过程和实施效果，但本发明的保护范围并不局限于以下实施例。
实施例1
制备方法：
将水加入配药罐中，加热至76℃并保持恒温，然后加入明胶、甘油、山梨醇，其中明胶：甘油：山梨醇：水的质量比例为1:0.5:0.1:1，搅拌机搅拌，使各组分溶解，保持负压大于0.08MPa，搅拌6小时，使明胶全部溶解且液体中的气泡被完全排出，得到囊壳胶液。处方量称取环孢素溶解在处方量的泊洛沙姆124中，加入聚乙二醇400、单亚油酸甘油酯，搅拌使溶解，然后在软胶囊机上轧制成软胶囊。所得软胶囊用无水乙醇洗涤，25℃通风干燥即得。
实施例2
制备方法：
将水加入配药罐中，加热至85℃并保持恒温，然后加入明胶、甘油、山梨醇，其中明胶：甘油：山梨醇：水的质量比例为1:0.5:0.1:1，搅拌机搅拌，使各组分溶解，保持负压大于0.08MPa，搅拌8小时，使明胶全部溶解且液体中的气泡被完全排出，得到囊壳胶液。处方量称取环孢素溶解在处方量的泊洛沙姆124中，加入聚乙二醇400、单亚油酸甘油酯，搅拌使溶解，然后在软胶囊机上轧制成软胶囊。所得软胶囊用无水乙醇洗涤，25℃通风干燥即得。
实施例3
制备方法：
将水加入配药罐中，加热至80℃并保持恒温，然后加入明胶、甘油、山梨醇，其中明胶：甘油：山梨醇：水的质量比例为1:0.5:0.1:1，搅拌机搅拌，使各组分溶解，保持负压大于0.08MPa，搅拌7小时，使明胶全部溶解且液体中的气泡被完全排出，得到囊壳胶液。处方量称取环孢素溶解在处方量的泊洛沙姆124中，加入聚乙二醇400、单亚油酸甘油酯，搅拌使溶解，然后在软胶囊机上轧制成软胶囊。所得软胶囊用无水乙醇洗涤，25℃通风干燥即得。
对比例1
称取环孢素8份、磷脂酰胆碱8份(45％纯度大豆卵磷脂)、无水乙醇6份、丙二醇16份、聚氧乙烯氢化蓖麻油CremophorRH40为65份、司盘80为8份和中链脂肪酸甘油三酯15份置于均质乳化锅中加热到40℃，加热1.0h，并搅拌使药物溶解，制成内容物溶液；将上述制备好的内容物溶液用旋转模压机压制成软胶囊，并用95％乙醇进行表面处理，洗去表面油层，通风干燥即得成品；干燥温度为28℃。
对比例2
环孢素8份、无水乙醇6份、丙二醇16份、聚氧乙烯氢化蓖麻油65份、司盘80为8份和中链脂肪酸甘油三酯15份，处方量称取，置于均质乳化锅中加热到40℃，加热时间1小时，并搅拌使溶解，制成内容物溶液；将制成的内容物溶液用旋转模压机压制成软胶囊，并用95％乙醇洗涤，通风干燥即得，干燥温度28℃。
实施例4：环孢素软胶囊的质量检测试验
试验方法：抽取各实施例制备的10粒软胶囊，分别取软胶囊内容物lml，加水50ml，稀释溶解，分别在0小时、4小时，进行粒径分布测定，各组取均值，统计结果见表1。
表1加速试验前后各组软胶囊内容物粒径比较
从表1的试验统计结果中可知，本发明实施例1-3制备的软胶囊内容物用水稀释后，4h内粒径基本不变；将制剂在40℃、75％RH的条件下加速6个月后，药物粒径变化不明显；而对比例1、2制备的软胶囊内容物稀释后，粒径增加明显，加速试验后，也呈明显增加趋势。试验结果表明，本发明制备的环孢素软胶囊的质量稳定性优于现有技术。
Claims (10)
1.一种环孢素软胶囊剂，包括胶皮和胶囊内容物，其特征在于，所述的胶囊内容物包括环孢素、泊洛沙姆、聚乙二醇和单亚油酸甘油酯。
2.根据权利要求1所述的环孢素软胶囊剂，其特征在于，所述的胶囊内容物由环孢素、泊洛沙姆、聚乙二醇和单亚油酸甘油酯组成。
3.根据权利要求1所述的环孢素软胶囊剂，其特征在于，所述的胶囊内容物由环孢素、泊洛沙姆、聚乙二醇和单亚油酸甘油酯按1：4-7：0.5-1.0：1-4的重量比组成。
4.根据权利要求3所述的环孢素软胶囊剂，其特征在于，所述的胶囊内容物由环孢素、泊洛沙姆、聚乙二醇和单亚油酸甘油酯按1：4-5：0.5-0.7：1-2的重量比组成。
5.根据权利要求1-4任一项所述的环孢素软胶囊剂，其特征在于，所述的聚乙二醇的分子量为200-600。
6.根据权利要求5所述的环孢素软胶囊剂，其特征在于，所述的聚乙二醇的分子量为400。
7.根据权利要求1-4任一项所述的环孢素软胶囊剂，其特征在于，所述的泊洛沙姆为泊洛沙姆124。
8.根据权利要求1-4任一项所述的环孢素软胶囊剂，其特征在于，所述的胶皮中的组分包括明胶、甘油、山梨醇和水。
9.一种根据权利要求1-4任一项所述环孢素软胶囊剂的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：将水加入配药罐中，加热至76-85℃并保持恒温，然后加入明胶、甘油、山梨醇，搅拌使各组分溶解，保持负压大于0.08MPa，搅拌6-8小时，使明胶全部溶解且液体中的气泡被完全排出，得到囊壳胶液；称取环孢素溶解在处方量的泊洛沙姆中，加入聚乙二醇、单亚油酸甘油酯，搅拌使溶解，然后在软胶囊机上轧制成软胶囊。
10.根据权利要求9所述环孢素软胶囊剂的制备方法，其特征在于，所述的胶皮中的组分重量用量比为明胶：甘油：山梨醇：水＝1：0.5：0.1：1。
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