CN106606780B - 多烯磷脂酰胆碱组合物和软胶囊及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种多烯磷脂酰胆碱组合物和软胶囊及制备方法。本发明多烯磷脂酰胆碱组合物包括有效剂量的药物活性组分多烯磷脂胆碱和药学可接受的辅料，所述辅料包括稀释剂和增稠剂，所述多烯磷脂胆碱与稀释剂的重量比为1:(0.2‑2.0)，所述多烯磷脂胆碱与增稠剂的重量比为1:(0.001‑0.1)，其中，所述稀释剂为大豆油，中链甘油三酯的一种或两种混合。本发明多烯磷脂酰胆碱软胶囊是以多烯磷脂酰胆碱组合物为填充物。本发明多烯磷脂酰胆碱组合物流动性好和残留量低，黏度降低至100‑4000mPa.s(30℃)，喷体温度降低至28‑33℃，因此，本发明多烯磷脂酰胆碱软胶囊中多烯磷脂酰胆碱含量稳定，有关物质总量低，安全高，药效好。

Description

多烯磷脂酰胆碱组合物和软胶囊及制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体的涉及一种多烯磷脂酰胆碱组合物及其制备方法和含有所述多烯磷脂酰胆碱组合物的多烯磷脂酰胆碱软胶囊及其制备方法。

背景技术

多烯磷脂酰胆碱，用于辅助改善中毒性肝损伤(如药物，毒物，化学物质和酒精引起的肝损伤)以及脂肪肝和肝炎患者的食欲不振，右上腹压迫感，其上市剂型包括注射液和硬胶囊剂两种，其中硬胶囊剂是商品名为易善复(赛诺菲安万特(北京)制药公司)的多烯磷脂酰胆碱硬胶囊，货架期为18个月。

多烯磷脂酰胆碱硬胶囊的开发极大的满足的肝病患者的需求，然而由于多烯磷脂酰胆碱本身较为粘稠，需要使用特别的专用设备进行填充，一次性投资极大；同时多烯磷脂酰胆碱极不稳定，上市产品呈半膏状半固体，填充时温度为50～60℃，其保质期约18个月，这两点导致该产品成本极高，提高了患者的花费，亟需开发其它工业化成本低，稳定性好的多烯磷脂胆碱剂型。相比于多烯磷脂酰胆碱硬胶囊的专用填充设备，软胶囊填充仅需普通的滚模式软胶囊填充机，成本约为硬胶囊专用填充设备的十分之一，而且由于硬胶囊的封口是由上帽和下帽进行扣合，而软胶囊则是整体封合，在稳定性方面也有着更大的优势，因此亟需开发一种成本低，稳定性好，易于工业化生产的多烯磷脂酰胆碱软胶囊。

而现有软胶囊喷体常规填充温度设定一般在38～45℃，该温度会对多烯磷脂酰胆碱有一定的降解作用，如果低于35℃，多烯磷脂类料液将会极易残留在喷体及胶皮上，导致出现胶丸渗油，夹缝开裂，甚至无法愈合的情况，收率会低于50％或者根本无法填充的情况。

目前也有人尝试研发多烯磷脂酰胆碱软胶囊，如在中国专利(CN1887279A)公开了一种胃溶型的多烯磷脂酰胆碱的软胶囊制剂，但是在再现实验中发现，该软胶囊制剂在制备过程中，喷体温度较高，在常规的软胶囊喷体填充温度38～45℃，因此，检测发现，其在填充过程中易导致部分药物活性成分多烯磷脂酰胆碱的药物活性丧失，加速分解，含量降低，而有关物质含量升高，从而导致药品安全性风险增大，或是低温填充时残留量高导致软胶囊夹缝愈合不好而无法填充。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术缺陷，提供一种多烯磷脂酰胆碱组合物及其制备方法，以解决现有多烯磷脂酰胆碱组合物流动性差，填充时喷体的温度高，而导致活性成分降解，有关物质总量升高，或是低温填充时残留量高导致软胶囊夹缝愈合不好而无法填充的技术问题。

本发明的另一目的在于克服上述现有技术缺陷，提供一种多烯磷脂酰胆碱软胶囊及其制备方法，以解决现有多烯磷脂酰胆碱软胶囊在制备过程中降解，有关物质总量升高，而导致药品有效性和安全性风险的增大的技术问题。

为实现上述目的，本发明实施例一方面，提供了一种多烯磷脂酰胆碱组合物。所述多烯磷脂酰胆碱组合物包括有效剂量的药物活性组分多烯磷脂胆碱和药学可接受的辅料，所述辅料包括稀释剂和增稠剂，所述多烯磷脂胆碱与稀释剂的重量比为1:(0.2-2.0)，所述多烯磷脂胆碱与增稠剂的重量比为1:(0.001-0.1)，其中，所述稀释剂为大豆油，中链甘油三酯的一种或两种混合。

相应地，本发明实施例另一方面，提供了一种多烯磷脂酰胆碱组合物的制备方法。所述多烯磷脂酰胆碱组合物的制备方法包括如下步骤：

按照本发明实施例多烯磷脂酰胆碱组合物所含的组份和处方量称取各原辅料；

将称取的所述处方量组分稀释剂与多烯磷脂胆碱混合进行第一次乳化处理，形成初乳液；

向所述初乳液中加入其它处方量的原辅料进行第二次乳化处理，形成乳液；

将所述乳液于温度为30±2℃，压强为-0.08～-0.09Mpa的真空环境中进行均质除气泡处理直至乳液，且其黏度为100-4000mPa.s(30℃)。

相应地，本发明实施例还一方面，提供了一种多烯磷脂酰胆碱软胶囊的制备方法，包括如下步骤：

配制软胶囊胶液；

提供本发明实施例多烯磷脂酰胆碱组合物或按照本发明实施例多烯磷脂酰胆碱组合物制备方法制备多烯磷脂酰胆碱组合物；

将所述多烯磷脂酰胆碱组合物在氧气含量低于5.0％的环境中与所述软胶囊胶液按照软胶囊工艺进行制备多烯磷脂酰胆碱软胶囊。其中，控制所述多烯磷脂酰胆碱组合物的喷体温度控制为28-33℃。

与现有技术相比，本发明实施例多烯磷脂酰胆碱组合物通过处方量的稀释剂和增稠剂互相作用，使得本发明实施例多烯磷脂酰胆碱组合物具有良好的流动性和低的残留量，如能使得本发明实施例多烯磷脂酰胆碱组合物的黏度降低至100-4000mPa.s(30℃)，这样将本发明实施例多烯磷脂酰胆碱组合物作为填充物时，如作为软胶囊填充物时，能有效降低该多烯磷脂酰胆碱组合物喷体的温度，具体能将该喷体温度降低至28-33℃，这样能有效避免活性成分多烯磷脂酰胆碱的降解，提高了有效药物活性成分的含量，提高了其安全性能。

本发明实施例多烯磷脂酰胆碱组合物的制备方法采用稀释剂先与多烯磷脂胆碱进行初步乳化处理，然后与其他原辅料如粘稠剂进行再次乳化处理，并将乳化后的乳液在上述特定的真空环境中进行真空均质除气泡处理，使得其无气泡且黏度为100-4000mPa.s(30℃)。因此，有该方法制备的多烯磷脂酰胆碱组合物具有良好的流动性，黏度低，同时测得其残留量也低，为有效降低该多烯磷脂酰胆碱组合物在软胶囊填充时喷体的温度提供了基础。

上述本发明实施例多烯磷脂酰胆碱软胶囊由于采用上文所述的多烯磷脂酰胆碱组合物为填充物，因此本发明实施例多烯磷脂酰胆碱软胶囊中多烯磷脂酰胆碱含量稳定，有关物质总量低，安全性高，药效好，同时增强了其稳定性，延长了其货架期，降低了整体生产成本，增加了该类药物患者的用药性价比和可选择性。

上述本发明实施例多烯磷脂酰胆碱软胶囊制备方法采用上述多烯磷脂酰胆碱组合物作为喷体，因此，能有效将喷体的温度降低至28-33℃，有效克服了现有多烯磷脂酰胆碱软胶囊在制备过程需要将喷体残留量高且喷体温度设定38～45℃而导致活性药物多烯磷脂酰胆碱含量降低的不足。而且，该方法制备的软胶囊良品率高，降低了生产成本。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明作进一步详细说明。此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不限定本发明。

本发明实施例说明书中所提到的各组分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本发明实施例说明书中药物组合物各组分的含量按比例放大或缩小均在本发明实施例说明书公开的范围之内。具体地，本发明实施例说明书中所述的重量份可以是μg、mg、g、kg等医药领域公知的重量单位，当然可以看作是重量百分比。

一方面，本发明实施例提供了一种具有黏度和残留量低的多烯磷脂酰胆碱组合物。在一实施例中，该多烯磷脂酰胆碱组合物包括有效剂量的药物活性组分多烯磷脂胆碱和药学可接受的辅料，所述辅料包括稀释剂和增稠剂。

其中，所述多烯磷脂酰胆碱组合物中的药物活性组分多烯磷脂胆碱为用于本领域常用的用于辅助改善中毒性肝损伤和以及脂肪肝和肝炎患者的食欲不振、右上腹压迫感的多烯磷脂胆碱。

另外，该多烯磷脂酰胆碱的有效剂量是指治疗有效量，是指足以对个体显示益处或临床意义的本发明的化合物的量。本领域技术人员将会理解，给药的实际量或剂量以及给药时程将取决于被治疗的疾病的性质和严重性、被治疗的受试者的年龄和一般状况以及给药方式等。

为了控制该多烯磷脂酰胆碱有效剂量，同时为了赋予本发明实施例多烯磷脂酰胆碱组合物具有如上述的优异流动性和低的残留量特性，如能使得本发明实施例多烯磷脂酰胆碱组合物的黏度降低至100-4000mPa.s(30℃)。在一实施例中，控制所述多烯磷脂胆与稀释剂的重量比为1:(0.2-2.0)，优选为1:(0.25-2.0)，同时所述多烯磷脂胆与增稠剂的重量比为1:(0.001-0.1)。

在一实施例中，所述多烯磷脂酰胆碱组合物中的稀释剂现有大豆油，中链甘油三酯的一种或两种混合。通过对稀释剂的种类选用和控制，使其与增稠剂有效发挥增效作用，改善本发明实施例多烯磷脂酰胆碱组合物的流动性和降低残留量，使得本发明实施例多烯磷脂酰胆碱组合物黏度能够降低至100-4000mPa.s(30℃)。

在具体实施例中，所述稀释剂选用大豆油和中链甘油三酯的混合物，且控制所述多烯磷脂酰胆碱与大豆油和中链甘油三酯的重量比为1:(0.1-0.5):(0.1-0.5)，优选为1:(0.1-0.4):(0.1-0.5)，更优选为1:(0.1-0.4):(0.1-0.4)。通过将稀释剂采用该两种特定种类进行复配，并控制两者的加入量，使其能有效与增稠剂作用，显著提高本发明实施例多烯磷脂酰胆碱组合物的流动性和降低其残留量，从而赋予本发明实施例多烯磷脂酰胆碱组合物第的黏度，当将其用作软胶囊喷体时，使得喷体温度能够降低至28-33℃。

上述的增稠剂是用于与稀释剂协同作用，来调节和改善本发明实施例多烯磷脂酰胆碱组合物的黏度和降低多烯磷脂酰胆碱的残留量。因此，在另一些具体实施例中，控制所述多烯磷脂酰胆碱与增稠剂的重量比为1:(0.001-0.1)，优选为1:(0.001-0.05)，进一步优选1:(0.005-0.05)，更优选为1:(0.01-0.05)。

在另一些具体实施例中，该增稠剂选用单双甘油酯、分子蒸馏单甘脂、蜂蜡中一种或两种以上，该选用的增稠剂并对其用量的控制能够有效与上文所述稀释剂作用，特别是与大豆油和中链甘油三酯的混合物作用，有效降低本发明实施例多烯磷脂酰胆碱组合物的黏度和活性成分的残留量。

在一具体实施例中，所述增稠剂选用单双甘油酯，且控制所述多烯磷脂酰胆碱与单双甘油酯的重量比为1:(0.001-0.1)，优选为1:(0.001-0.05)，进一步优选1:(0.005-0.05)，更优选为1:(0.01-0.05)。通过选用特定的增稠剂，并控制其用量，使其与上述稀释剂作用，特别是与大豆油和中链甘油三酯的混合物作用，有效降低本发明实施例多烯磷脂酰胆碱组合物的黏度和活性成分的残留量。

在进一步实施例中，上述的辅料还包括抗氧剂。增加抗氧剂，是为了提高药物活性成分多烯磷脂酰胆碱的稳定性。因此，在一些具体实施例中，控制所述抗氧剂与所述多烯磷脂胆碱的重量比为(0.001-0.1):1，优选为(0.001-0.05):1，进一步优选为(0.015-0.05):1，更优选的为(0.01-0.04):1。在另一些具体实施例中，所述抗氧剂选用自生育酚，BHT，迷迭香提取物的一种或两种以上。通过对抗氧剂种类和含量的控制，不仅能有效提高药物活性成分多烯磷脂酰胆碱的稳定性能，还能与稀释剂和增稠剂作用，一起改善本发明实施例多烯磷脂酰胆碱组合物的黏度和降低活性成分的残留量。

基于上述阐述，本发明实施例多烯磷脂酰胆碱组合物具有以下具体实施例，这些实施例均是通过控制稀释剂、增稠剂和抗氧剂的种类和用量，已达到调节和提高本发明实施例多烯磷脂酰胆碱组合物的流动性，降低其黏度和活性成分残留量，同时提高活性成分的稳定性的目的：

一实施例中，该多烯磷脂酰胆碱组合物包括多烯磷脂酰胆碱1份、所述大豆油0.1～1.0份、所述中链甘油三酯0.1～1.0份、所述单双甘油酯0.001～0.05份、所述生育酚0.001～0.05份。

一具体实施例中，该多烯磷脂酰胆碱组合物包括多烯磷脂酰胆碱1份、大豆油0.5份、中链甘油三酯0.1份、单双甘油酯0.005份、生育酚0.1份。

另一具体实施例中，该多烯磷脂酰胆碱组合物包括多烯磷脂酰胆碱1份、大豆油0.2份、中链甘油三酯0.5份、单双甘油酯0.01份、生育酚0.15份。

在第三具体实施例中，该多烯磷脂酰胆碱组合物包括多烯磷脂酰胆碱1份、大豆油0.3份、中链甘油三酯0.3份、单双甘油酯0.01份、生育酚0.15份。

因此，上述各实施例中的多烯磷脂酰胆碱组合物通过处方量的稀释剂和增稠剂互相作用，并通过选用各辅料的种类和控制相应辅料的含量，使得各辅料增效作用，使得本发明实施例多烯磷脂酰胆碱组合物具有良好的流动性和低的残留量，如能使得本发明实施例多烯磷脂酰胆碱组合物的黏度降低至100-4000mPa.s(30℃)，从而使其被作为软胶囊填充物时，在软胶囊填充过程中能将喷体的温度降低至28-33℃，以有效避免活性成分多烯磷脂酰胆碱的降解，提高了有效药物活性成分的含量。

相应地，在上文所述的多烯磷脂酰胆碱组合物的基础上，本发明实施例还提供了本发明多烯磷脂酰胆碱组合物的一种制备方法。该制备方法包括如下步骤：

步骤S01：按照上文所述本发明实施例多烯磷脂酰胆碱组合物所含的组份和处方量称取各原辅料；

步骤S02：将称取的所述处方量组分稀释剂与多烯磷脂胆碱混合进行第一次乳化处理，形成初乳液；

步骤S03：向所述初乳液中加入其它处方量的原辅料进行第二次乳化处理，形成乳液；

步骤S04：将所述乳液于温度为30±2℃，压强为-0.08～-0.09Mpa的真空环境中进行均质除气泡处理直至乳液无气泡，且黏度为100-4000mPa.s(30℃)。

具体的，上述步骤S01中多烯磷脂酰胆碱组合物所含的组份和各组分处方量均如上文中关于多烯磷脂酰胆碱组合物中所述，为了节约篇幅，在此不再赘述。

上述步骤S02中将稀释剂与多烯磷脂胆碱第一次乳化处理后，使得活性成分多烯磷脂胆碱均匀分散于稀释剂中，为了提高乳化效果，在一实施例中，所述第一次乳化处理的条件为：搅拌速度为25～200rpm，乳化速度为2500～4000rpm。在具体实施例中，第一乳化处理可以在真空乳化机中进行。

上述步骤S02中的二次乳化处理是为了辅料之间能够有效分散和活性成分能够在辅料中均匀分散，最终形成稳定的乳化。为了提高乳化效果，在一实施例中，所述第二次乳化处理的条件为：搅拌速度为25～200rpm，乳化速度为2500～4000rpm。在具体实施例中，第一乳化处理可以在真空乳化机中进行。

上述步骤S03中，将制备的乳液进行真空均质除气泡处理，将真空度调至-0.08MPa～-0.09Mpa去除乳液中的气泡，降低乳液中的氧气含量，调节乳液的黏度至100-4000mPa.s(30℃)，且能有效避免活性成分被氧化和降解，以提高其稳定性，保证其有效剂量。

因此，本发明实施例多烯磷脂酰胆碱组合物的制备方法采用两次乳化处理，使得辅料之间以及辅料与活性成分之间分散均匀，经过真空均质除气泡处理后，使其黏度为降低至100-4000mPa.s(30℃)。因此，有该方法制备的多烯磷脂酰胆碱组合物具有良好的流动性，黏度低，同时测得其残留量也低，有效降低将该多烯磷脂酰胆碱组合物喷体的温度。另外，本发明实施例多烯磷脂酰胆碱组合物的制备方法工艺简单易控，有效提高了生产效率，降低了其生产成本。

在上文所述的多烯磷脂酰胆碱组合物及其制备方法的基础上，本发明实施例还提供了一种药物活性成分含量高的多烯磷脂酰胆碱软胶囊。在一实施例中，该多烯磷脂酰胆碱软胶囊包括软胶囊囊壳和填充在所述软胶囊囊壳内的多烯磷脂酰胆碱活性填充物。

其中，多烯磷脂酰胆碱软胶囊中的所述多烯磷脂酰胆碱活性填充物为上文所述的多烯磷脂酰胆碱组合物或由上文所述的多烯磷脂酰胆碱组合物制备方法制备多烯磷脂酰胆碱组合物，为了节约篇幅，在此不再赘述。

多烯磷脂酰胆碱软胶囊中的所述软胶囊囊壳可以选用本领域中常规的软胶囊囊壳。如在一实施例中，该软胶囊囊壳包括基质、增塑剂、色素等组分。其中，软胶囊囊壳基质可以是常用的基质，如明胶或与明胶具有同等作用其他药用软胶囊基质。

为了配合上文所述的多烯磷脂酰胆碱组合物喷体温度设置为28-33℃下能够有效封合，避免出现丸渗油、夹缝开裂和无法愈合的现象发生，在一实施例中，增塑剂与基质的重量比为1：(1.8-2.5)，在另一实施例中，增塑剂可以选用甘油、山梨醇、甘露醇的中一种或几种混合。在一具体实施例中，增塑剂选用甘油、山梨醇、甘露醇三者的混合物，且甘油、山梨醇、甘露醇的重量比为1：(0.25-1.0)：(0.25-1.0)。通过对三者的选用和用量的控制，能有效配合上文所述的多烯磷脂酰胆碱组合物喷体温度(28-33℃)而封合，从而能有效避免软胶囊囊囊壳出现丸渗油、夹缝开裂和无法愈合的不良现象发生，提高多烯磷脂酰胆碱硬胶囊的合格率。

该色素主要是为了调节软胶囊囊壳的颜色，因此，其添加量可以根据生产的需要灵活控制，其种类也可以选用焦糖、氧化铁类色素的一种或两种混合，当然还可以选用其他色素。

因此，在一实施例中，该软胶囊囊壳可以具有以下具体实施例：

一具体实施例中，该软胶囊囊壳包括明胶1份、甘油0.4份、甘露醇0.2份、山梨醇0.2份、焦糖0.1份。

另一具体实施例中，该软胶囊囊壳包括明胶1份、甘油0.4份、甘露醇0.1份、山梨醇0.3份、焦糖0.1份。

又一具体实施例中，该软胶囊囊壳包括明胶1份、甘油0.4份、甘露醇0.3份、山梨醇0.1份、焦糖0.1份。

上述各具体实施例中的软胶囊囊壳均能有效配合上文所述的多烯磷脂酰胆碱组合物喷体温度(28-33℃)而被封合，从而能有效避免软胶囊囊壳出现丸渗油、夹缝开裂和无法愈合的不良现象发生，提高多烯磷脂酰胆碱硬胶囊的合格率。

因此，由于本发明实施例多烯磷脂酰胆碱软胶囊由于采用上文所述的多烯磷脂酰胆碱组合物为填充物，因此本发明实施例多烯磷脂酰胆碱软胶囊中多烯磷脂酰胆碱含量稳定，药效好。另外通过控制软胶囊囊壳的组分种类和含量，使得该软胶囊囊壳能有效配合上文所述的多烯磷脂酰胆碱组合物喷体温度(28-33℃)而被封合，从而能有效避免软胶囊囊壳出现丸渗油、夹缝开裂和无法愈合的不良现象发生，提高多烯磷脂酰胆碱硬胶囊的合格率。

相应地，本发明实施例还基于上述多烯磷脂酰胆碱组合物及其制备方法提供了一种上文所述的多烯磷脂酰胆碱软胶囊的制备方法。该多烯磷脂酰胆碱软胶囊的制备方法

步骤S05：配制软胶囊胶液；

步骤S06：提供上文所述的多烯磷脂酰胆碱组合物或者按照上文所述的多烯磷脂酰胆碱组合物制备方法制备多烯磷脂酰胆碱组合物；

步骤S07：将所述多烯磷脂酰胆碱组合物在氧气含量低于5.0％的环境中与所述软胶囊胶液按照软胶囊工艺进行制备多烯磷脂酰胆碱软胶囊。其中，控制所述多烯磷脂酰胆碱组合物的喷体温度控制为28-33℃。

具体地，上述步骤S05中的配制软胶囊胶液方法可以按照本领域制备软胶囊的常规方法进行配制软胶囊胶液。在具体实施例中，该软胶囊胶液配制方法是按照上文中对多烯磷脂酰胆碱软胶囊的软胶囊囊壳阐述的所含组分和含量进行配制。在一实施例中，在按照上文中对多烯磷脂酰胆碱软胶囊的软胶囊囊壳阐述的所含组分和含量进行配制的过程中所采用溶剂可以选用水。因此，

该步骤S05配制软胶囊胶液可以含有如下具体实施例中的组分：

一具体实施例中，该软胶囊囊壳包括明胶1份、甘油0.4份、甘露醇0.2份、山梨醇0.2份、焦糖0.1份，水1份。

另一具体实施例中，该软胶囊囊壳包括明胶1份、甘油0.4份、甘露醇0.1份、山梨醇0.3份、焦糖0.1份，水1份。

又一具体实施例中，该软胶囊囊壳包括明胶1份、甘油0.4份、甘露醇0.3份、山梨醇0.1份、焦糖0.1份，水1份。

采用上文所述的多烯磷脂酰胆碱软胶囊的软胶囊囊壳所含组分和含量进行配制软胶囊胶液，能使得其在后续步骤S07中的软胶囊生成过程中能有效形成软胶囊膜层，并使得膜层能较好的封合，有效降低软胶囊囊壳出现丸渗油、夹缝开裂和无法愈合的不良现象发生，提高多烯磷脂酰胆碱硬胶囊的合格率。

上述步骤S06中的多烯磷脂酰胆碱组合物制备方法如同上文所述的多烯磷脂酰胆碱组合物制备方法，为了节约篇幅，在此不在赘述。

正是由于步骤S06中制备的多烯磷脂酰胆碱组合物具有低黏度特性，优选的结合上述步骤S05中配制的软胶囊胶液具有良好的低温封合性能，使得上述步骤S07中的喷体温度控制为28-33℃，从而有效避免了活性成分多烯磷脂酰胆碱的降解，提高了其稳定性，同时降低了其残留量，从而保证了软胶囊中多烯磷脂酰胆碱的有效剂量。有效克服了现有多烯磷脂酰胆碱软胶囊在制备过程喷体残留量高且需要将喷体温度设定38～45℃而导致活性药物多烯磷脂酰胆碱含量降低的不足。而且，该方法制备的软胶囊良品率高，降低了生产成本。

以下结合具体实施例对药物组合物及其制备方法等进行进一步说明。

实施例1

本实施例提供一种多烯磷脂酰胆碱组合物和多烯磷脂酰胆碱软胶囊及他们的制备方法。

以填充5000粒多烯磷脂酰胆碱软胶囊的量，多烯磷脂酰胆碱组合物包含0.5kg大豆油、0.25kg中链甘油三酯、1.14kg多烯磷脂酰胆碱、2.0g生育酚，0.1g单双甘油酯。

多烯磷脂酰胆碱软胶囊按照如下方法制备：

步骤S11.配制软胶囊胶液：

以制备5000粒多烯磷脂酰胆碱软胶囊为例，将制备胶囊皮所用辅料投入化胶罐中，溶胶温度设定为85～95℃，溶胶压力为-0.05～-0.08Mpa，抽真空除气泡压力-0.08～-0.09Mpa，制备好胶液备用；

步骤S12.多烯磷脂酰胆碱组合物的制备：

以填充5000粒多烯磷脂酰胆碱软胶囊的量，将0.5kg大豆油，0.25kg中链甘油三酯投入真空乳化机(ZJFT-5温州天富机械有限公司)，再加入1.14kg多烯磷脂酰胆碱，开搅拌速度为100rpm，乳化速度为3000rpm，然后加入2.0g生育酚，0.1g单双甘油酯，继续乳化搅拌，将水浴温度控制在35～50℃，压强为-0.08～-0.09Mpa，搅拌均匀后黏度在500～4000mPa.s(30℃)，

步骤S13.多烯磷脂酰胆碱软胶囊的制备：

将中转容器及滚模式软胶囊填充机料斗通99.999％氮气，测定其内氧含量为3.0％。设定多烯磷脂酰胆碱组合物喷体温度为29～32℃进行软胶囊的填充。

实施例2

本实施例提供一种多烯磷脂酰胆碱组合物和多烯磷脂酰胆碱软胶囊及他们的制备方法。

以填充5000粒多烯磷脂酰胆碱软胶囊的量，多烯磷脂酰胆碱组合物包含0.25kg大豆油、0.5kg中链甘油三酯、1.14kg多烯磷脂酰胆碱、1.5g生育酚、0.15g单双甘油酯。

多烯磷脂酰胆碱软胶囊按照如下方法制备：

步骤S21.配制软胶囊胶液：

以制备5000粒多烯磷脂酰胆碱软胶囊为例，将制备胶囊皮所用辅料投入化胶罐中，溶胶温度设定为85～95℃，溶胶压力为-0.05～-0.08Mpa，抽真空除气泡压力-0.08～-0.09Mpa，制备好胶液备用；

步骤S22.多烯磷脂酰胆碱组合物的制备：

以填充5000粒多烯磷脂酰胆碱软胶囊的量，将0.25kg大豆油，0.5kg中链甘油三酯投入真空乳化机(ZJFT-5温州天富机械有限公司)，再加入1.14kg多烯磷脂酰胆碱，开搅拌速度为100rpm，乳化速度为3000rpm，然后加入1.5g生育酚，0.15g单双甘油酯，继续乳化搅拌，将水浴温度控制在35～50℃，压强为-0.08～-0.09Mpa，搅拌均匀后黏度在100～3000mPa.s(30℃)；

步骤S23.多烯磷脂酰胆碱软胶囊的制备：

将中转容器及滚模式软胶囊填充机料斗通99.999％氮气，测定其内氧含量为2.5％。设定多烯磷脂酰胆碱组合物喷体温度为29～33℃进行填充。

实施例3

本实施例提供一种多烯磷脂酰胆碱组合物和多烯磷脂酰胆碱软胶囊及他们的制备方法。

以填充5000粒多烯磷脂酰胆碱软胶囊的量，多烯磷脂酰胆碱组合物包含0.75kg大豆油、0.25kg中链甘油三酯、1.14kg多烯磷脂酰胆碱、1.5g生育酚、0.15g单双甘油酯。

多烯磷脂酰胆碱软胶囊按照如下方法制备：

步骤S31.配制软胶囊胶液：

以制备5000粒多烯磷脂酰胆碱软胶囊为例，将制备胶囊皮所用辅料投入化胶罐中，溶胶温度设定为85～95℃，溶胶压力为-0.05～-0.08Mpa，抽真空除气泡压力-0.08～-0.09Mpa，制备好胶液备用；

步骤S32.多烯磷脂酰胆碱组合物的制备：

以填充5000粒多烯磷脂酰胆碱软胶囊的量，将0.75kg大豆油，0.25kg中链甘油三酯投入真空乳化机(ZJFT-5温州天富机械有限公司)，再加入1.14kg多烯磷脂酰胆碱，开搅拌速度为100rpm，乳化速度为3000rpm，然后加入1.5g生育酚，0.15g单双甘油酯，继续乳化搅拌，将水浴温度控制在35～50℃，压强为-0.08～-0.09Mpa，搅拌均匀后黏度在500～3000mPa.s(30℃)；

步骤S33.多烯磷脂酰胆碱软胶囊的制备：

将中转容器及滚模式软胶囊填充机料斗通99.999％氮气，测定其内氧含量为2.0％。设定多烯磷脂酰胆碱组合物喷体温度为28～32℃进行填充。

实施例4

本实施例提供一种多烯磷脂酰胆碱组合物和多烯磷脂酰胆碱软胶囊及他们的制备方法。

以填充5000粒多烯磷脂酰胆碱软胶囊的量，多烯磷脂酰胆碱组合物包含0.5kg大豆油，0.5kg中链甘油三酯、1.14kg多烯磷脂酰胆碱、2.5g生育酚、0.15g单双甘油酯。

多烯磷脂酰胆碱软胶囊按照如下方法制备：

步骤S41.配制软胶囊胶液：

以制备5000粒多烯磷脂酰胆碱软胶囊为例，将制备胶囊皮所用辅料投入化胶罐中，溶胶温度设定为85～95℃，溶胶压力为-0.05～-0.08Mpa，抽真空除气泡压力-0.08～-0.09Mpa，制备好胶液备用；

步骤S42.多烯磷脂酰胆碱组合物的制备：

以填充5000粒多烯磷脂酰胆碱软胶囊的量，将0.5kg大豆油，0.5kg中链甘油三酯投入真空乳化机(ZJFT-5温州天富机械有限公司)，再加入1.14kg多烯磷脂酰胆碱，开搅拌速度为100rpm，乳化速度为3000rpm，然后加入2.5g生育酚，0.15g单双甘油酯，继续乳化搅拌，将水浴温度控制在35～50℃，压强为-0.08～-0.09Mpa，搅拌均匀后黏度在1000～3000mPa.s(30℃)；

步骤S43.多烯磷脂酰胆碱软胶囊的制备：

将中转容器及滚模式软胶囊填充机料斗通99.999％氮气，测定其内氧含量为5.0％。设定多烯磷脂酰胆碱组合物喷体温度为28～33℃进行填充。

实施例5

本实施例提供一种多烯磷脂酰胆碱组合物和多烯磷脂酰胆碱软胶囊及他们的制备方法。

以填充5000粒多烯磷脂酰胆碱软胶囊的量，多烯磷脂酰胆碱组合物包含0.5kg大豆油，0.5kg中链甘油三酯、1.14kg多烯磷脂酰胆碱、2.5g生育酚、0.15g单双甘油酯。

多烯磷脂酰胆碱软胶囊按照如下方法制备：

步骤S51.配制软胶囊胶液：

以制备5000粒多烯磷脂酰胆碱软胶囊为例，将制备胶囊皮所用辅料投入化胶罐中，溶胶温度设定为85～95℃，溶胶压力为-0.05～-0.08Mpa，抽真空除气泡压力-0.08～-0.09Mpa，制备好胶液备用；

步骤S52.多烯磷脂酰胆碱组合物的制备：

将0.5kg大豆油，0.5kg中链甘油三酯投入真空乳化机(ZJFT-5温州天富机械有限公司)，再加入1.14kg多烯磷脂酰胆碱，开搅拌速度为100rpm，乳化速度为3000rpm，然后加入2.5g生育酚，0.15g单双甘油酯，继续乳化搅拌，将水浴温度控制在35～50℃，压强为-0.08～-0.09Mpa，搅拌均匀后黏度在500～2000mPa.s(30℃)；

步骤S53.多烯磷脂酰胆碱软胶囊的制备：

将中转容器及滚模式软胶囊填充机料斗通99.999％氮气，测定其内氧含量低于4.0％。设定多烯磷脂酰胆碱组合物喷体温度为30～33℃进行填充。

实施例6

本实施例提供一种多烯磷脂酰胆碱组合物和多烯磷脂酰胆碱软胶囊及他们的制备方法。其中，多烯磷脂酰胆碱组合物包含多烯磷脂酰胆碱组合物包含10g大豆油，40kg中链甘油三酯、100g多烯磷脂酰胆碱、0.005g单双甘油酯，如表2中所述。

多烯磷脂酰胆碱软胶囊含有本实施例5多烯磷脂酰胆碱组合物填充物。

多烯磷脂酰胆碱组合物和多烯磷脂酰胆碱软胶囊制备方法参照上述实施例1的制备方法。

对比实施例1

100g多烯磷脂酰胆碱，如表2中所述。

对比实施例2

一种多烯磷脂酰胆碱组合物由100g多烯磷脂酰胆碱和50g大豆油组成，如表2中所述。

对比实施例3

一种多烯磷脂酰胆碱组合物由100g多烯磷脂酰胆碱和50g中链甘油三酯组成，如表2中所述。

对比实施例4

一种多烯磷脂酰胆碱组合物由100g多烯磷脂酰胆碱、10g大豆油和40g中链甘油三酯组成，如表2中所述。

相关性能测试

1.将实施例1-5提供的多烯磷脂酰胆碱软胶囊与安万特生产的易善复多烯磷脂酰胆碱硬胶囊放置40±2℃，RH75％±5％条件下放置6个月，分别测得各胶囊中填充物所含的多烯磷脂酰胆碱和有关物质总量(Related Substance,药典中对杂质的专业描述语言，该产品杂质种类多，可以用有关物质总量表示)的含量，结果如下表1中所示：

表1

由表1可知，本发明多烯磷脂酰胆碱软胶囊在填充过程中活性成分损失少，而且活性成分稳定好，说明本发明实施例多烯磷脂酰胆碱软胶囊在低温填充过程中能有效保护活性成分多烯磷脂酰胆碱不被降解。

2.将上述实施例6提供的多烯磷脂酰胆碱组合物和对比实施例1-4提供的多烯磷脂酰胆碱组合物分别进行黏度和残留量的测定，其中，残留量测定方法：将多烯磷脂酰胆碱组合物装入烧杯放置30分钟，将内容物倒出，再倒置烧杯30分钟后，每100g多烯磷脂酰胆碱组合物倒出后烧杯的增重值。测得结果如表2所述。

表2

由表2可知，本方面实施例多烯磷脂酰胆碱组合物选用多烯磷脂酰胆碱与大豆油、中链甘油三酯、单双甘油酯复配，极大的降低了多烯磷脂酰胆碱组合物黏度和多烯磷脂酰胆碱的残留量，为多烯磷脂酰胆碱软胶囊填充提供了较好的基础。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种多烯磷脂酰胆碱组合物，包括有效剂量的药物活性组分多烯磷脂胆碱和药学可接受的辅料，所述辅料包括稀释剂和单双甘油酯增稠剂，所述多烯磷脂胆碱与单双甘油酯增稠剂的重量比为1:(0.001-0.1)，其中，所述稀释剂为大豆油和中链甘油三酯的混合物，且所述多烯磷脂酰胆碱与大豆油和中链甘油三酯的重量比为1:(0.1-0.5):(0.1-0.5)；所述多烯磷脂酰胆碱组合物的黏度在30℃时为100-4000mPa.s，所述多烯磷脂酰胆碱组合物适用的喷体温度为28-33℃。

2.根据权利要求1所述的多烯磷脂酰胆碱组合物，其特征在于：所述多烯磷脂酰胆碱与单双甘油酯的重量比为1:(0.001-0.1)。

3.根据权利要求1所述的多烯磷脂酰胆碱组合物，其特征在于：所述辅料还包括抗氧剂，所述抗氧剂与所述多烯磷脂胆碱的重量比为(0.001-0.1):1。

4.根据权利要求3所述的多烯磷脂酰胆碱组合物，其特征在于：所述抗氧剂选用自生育酚，BHT，迷迭香提取物的一种或两种以上。

5.根据权利要求4所述的多烯磷脂酰胆碱组合物，其特征在于：所述抗氧剂选用自生育酚，

6.一种多烯磷脂酰胆碱组合物的制备方法，包括如下步骤：

按照权利要求1-5所述的多烯磷脂酰胆碱组合物所含的组份和处方量称取各原辅料；

将称取的所述处方量组分稀释剂与多烯磷脂胆碱混合进行第一次乳化处理，形成初乳液；

向所述初乳液中加入其它处方量的原辅料进行第二次乳化处理，形成乳液；

将所述乳液于温度为30±2℃，压强为-0.08～-0.09Mpa的真空环境中进行均质除气泡处理直至乳液，且其黏度在30℃时为100-4000mPa.s。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述第一次乳化处理和/或第二次乳化处理的条件为：搅拌速度为25～200rpm，乳化速度为2500～4000rpm。

8.一种多烯磷脂酰胆碱软胶囊，包括软胶囊囊壳和填充在所述软胶囊囊壳内的多烯磷脂酰胆碱活性填充物，其特征在于：所述多烯磷脂酰胆碱活性填充物为权利要求1-5任一所述的多烯磷脂酰胆碱组合物或由权利要求6-7任一所述的方法制备多烯磷脂酰胆碱组合物。

9.一种多烯磷脂酰胆碱软胶囊的制备方法，包括如下步骤：

配制软胶囊胶液；

提供权利要求1-5任一所述的多烯磷脂酰胆碱组合物或按照权利要求6-7任一所述的方法制备多烯磷脂酰胆碱组合物；

将所述多烯磷脂酰胆碱组合物在氧气含量低于5.0％的环境中与所述软胶囊胶液按照软胶囊工艺进行制备多烯磷脂酰胆碱软胶囊，其中，控制所述多烯磷脂酰胆碱组合物的喷体温度控制为28-33℃。