KR20000065025A - 성호르몬을함유하는경구용약제학적조성물 - Google Patents

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테부트 라이오넬 존
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Abstract

본 발명은 소수성 약물,
트리글리세리드 또는 중쇄 길이 (C8-C12) 및/또는 장쇄 길이 (C13-C22) 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르, 및 프로필렌 글리콜 모노라우레이트로부터 선택된 소화가능한 오일,
C5내지 C10지방산의 글리세리드를 포함하는 친지성 계면활성제 및
폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유인 친수성 계면활성제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 소화가능한 오일이 조성물중에 3.0 내지 12.0 중량%의 양으로 존재하고 친수성 계면활성제 대 친지성 계면활성제의 중량비가 1:1.5 내지 1:2.5 임을 특징으로 하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 적합한 소수성 약물은 프로게스테론, 에스트라디올 및 테스토스테론과 같은 성 호르몬을 포함한다.

Description

성 호르몬을 함유하는 경구용 약제학적 조성물
본 발명은 경구 투여를 위한 약제학적 조성물, 특히 프로게스테론, 에스트라디올 및 테스토스테론과 같은 성 호르몬을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
폐경 증상의 경감 및 골다공증의 예방 2가지 모두를 위한 호르몬 대체 치료법의 잇점이 계속해서 발견됨에 따라 폐경 증상을 치료하기 위한 호르몬 제제에 대한 요구가 급속하게 증가하고 있다. 영국에서는 골다공증을 앓고 있는 여성이 25%인 것으로 추정되고 있다. 폐경의 증상 및 합병증에 대한 바람직한 치료는 에스트로겐 단독 또는 에스트로겐과 프로게스테론의 배합물의 임상적 섭생 요법이다. 그러나, 대부분의 시판되는 제품은 사람이 아닌 동물 공급원 또는 사람 호르몬의 합성 유사체로부터의 에스트로겐 및 프로게스테론을 함유한다.
프로게스테로은 천연의 여성 프로게스테론이다. 합성 프로게스테론은 피임약으로서 및 호르몬 대체 치료법으로서 에스트로겐을 수용하는 여성에게서 자궁내막증식증을 예방하는데 수년간 사용되어 왔다. 천연 프로게스테론은 이것의 불량한 경구 생체 이용률로 인해 널리 사용되어 오지 않았다.
프로게스테론은 전통적으로 약물에 대한 고속도의 "제 1 투과" 간 대사를 피하기 위해 근육내 투여 또는 질이나 직장 경로에 의해 투여되어 왔다. 이러한 투여 방식은 보편적으로 일반적이지 않지만, 효과적인 경구용 복용 형태가 요구된다. 소프트겔로 캡슐화된 오일중의 미세화된 프로게스테론의 현탁액이 최근에 시판되고 있으나, 고형의 복용 형태에 있어서는, 특히 프로게스테론의 수용해도가 매우 낮기 때문에, 생체내 용해를 여전히 필요로 하며 흡수 속도를 제한한다. 현탁액으로부터의 프로게스테론의 단계적 용해 및 흡수는 약물가 광범위하게 대사되는 간에 약물의 꾸준한 흐름을 제공함으로써, 전신 순환에 이르는 복용량을 제한한다. 간에서 대사 속도를 초과하도록 약물 흡수 속도가 증가되면 경구 생체 이용률이 증가될 것으로 예상된다.
일반적으로 테스토스테론 에스테르의 형태인 테스토스테론은 또한 예를 들어 호르몬 대체 치료에서 치료학적으로 투여되어 왔다. 테스토스테론은 근육내 주사, 이식 및 예를 들어 캡슐 형태로의 경구적 복용에 의해 적용되어 왔다.
PCT/US90/00721호에는 치료학적 유효량의 약제학적 화합물, 유기 용매 및 오일을 포함하는 경구 투여용 약제학적 조성물이 기술되어 있다. 에탄올, 야자유, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 프로게스테론 및 N-메틸-2-피롤리딘(유기 용매)를 포함하는 용액 제형이 기재되어 있다. 이 제형은 땅콩유중의 미소화된 프로게스테론의 제형에 비해 개선된 생체 이용률을 나타낸다. 그러나, 이 제형중에 존재하는 다량의 유기 용매는 안정성 문제를 일으킬 수 있기 때문에 소프트겔 캡슐내에서 사용하기에 바람직하지 않다.
US-A-4963540 호에는 캡슐내에 충전될 수 있고, 다수 불포화 지방산의 글리세리드에 많은 오일 담체중의 미소화된 프로게스테론을 포함하는 약제학적 조성물이 기재되어 있다. 상기 담체중에 현탁된 미소화된 프로게스테론 입자는 다른 유형의 경구용 프로게스테론 제형보다 더욱 쉽게 혈류로 흡수되는 것으로 언급되어 있다.
WO 95/24893 호에는 소화가능한 오일 및 담체 시스템의 투여시에 생체내에서 오일을 분산시키기 위한 약제학적으로 허용가능한 계면활성제를 포함하는 소수성 약물용 담체 시스템으로서, 상기 계면활성제가 친수성 계면활성 성분을 포함하고, 소화가능한 오일의 지방 분해를 실질적으로 억제시키지 않는 담체 시스템이 기재되어 있다. 일반적으로 계면 활성제는 하기의 (a) 및 (b)를 포함한다:
(a) 생체내에서 소화가능한 오일의 지방 분해를 실질적으로 억제시키는 친수성 계면활성 성분, 및
(b) 친수성 계면활성 성분의 억제 효과를 최소한 실질적으로 감소시킬 수 있는 친지성 계면활성 성분.
담체 시스템중의 소화가능한 오일의 일반적으로 바람직한 범위는 10 내지 90%이고, 더욱 바람직하게는 20 내지 60%, 가장 바람직하게는 25 내지 45%이다.
에탄올이 존재하지만 수득된 프로게스테론의 최대 농도가 4 중량%인, 용해된 프로게스테론을 포함하는 수가지 제형이 기재되어 있다. 소프트겔 캡슐내에서 제형중에 완전히 용해된 프로게스테론의 50mg의 용량을 달성하기 위해서는 크기가 큰 캡슐(20 오블롱(oblong))을 사용하거나 용량을 2개의 작은 캡슐로 분리시키는 것이 필요하다. 이들 선택 중 어느 것도 환자 순응에 도움이 되지 않는다.
지금까지 소화가능한 오일과 친지성 및 친수성 계면활성제들의 혼합물의 특정 배합물이 상당량의 소수성 약물, 예컨대 프로게스테론을 가용시킬 수 있는 담체 시스템을 제공하는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 한 일면에 따라서,
소수성 약물,
트리글리세리드 또는 중쇄 길이 (C8-C12) 및/또는 장쇄 길이 (C13-C22) 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르, 및 프로필렌 글리콜 모노라우레이트로부터 선택된 소화가능한 오일,
C5내지 C10지방산의 글리세리드를 포함하는 친지성 계면활성제 및
폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유인 친수성 계면활성제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 소화가능한 오일이 조성물중에 3.0 내지 12.0 중량%의 양으로 존재하고 친수성 계면활성제 대 친지성 계면활성제의 중량비가 1:1.5 내지 1:2.5 임을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 제형은 약물이 액체 제형중에 완전히 가용될 수 있게 한다. 용액으로서 상기 약물은 다른 고형의 경구용 복용 제형과 관련된 느린 분해 및 용해 문제를 피하면서, 가장 이용될 수 있는 형태로 체내에 존재한다. 이것은 또한 미소화된 프로게스테론 및 약물 입자 크기의 연속적 조절에 대한 요구를 제거시킨다. 제형은 경질 또는 연질의 캡슐내에 쉽게 충전될 수 있다.
본 발명에 사용되는 소화가능한 오일 및 계면활성제의 블렌드는 소수성 약물의 양호한 가용성을 제공한다. 개선된 용매력은 여러 가지 상이한 방식으로 제형화기에 의해 촉진될 수 있다. 종래 기술에서의 유사한 제형과 비교하여 동일한 약물 용량을 전달하는데 더 작은 크기의 캡슐을 사용하는 것이 가능하다. 대안적으로, 또는 부가적으로, 약물의 가용성을 개선시키기 위해 종래 기술 제형에서 사용되었던, 에탄올 및/또는 불포화된 화합물, 예컨대 마이신을 감소시키거나 제거하는 것이 가능하다.
본 발명의 제형은 미세한 에멀션 또는 마이크로 에멀션을 형성하는, 위장관과 같은 수성 환경에서 즉시 분산되도록 고안되었다. 또한, 액체 부형제는 에멀션화된 제형이 빠른 자연 지방 소화(지방 분해) 과정을 거치도록 선택된다. 이 과정에 의해 형성된 극미소성 혼합 미셀은 담체 지방 분해 생성물 및 가용화된 약물과 합쳐진다. 표면적은 거대해서 확산 과정이 매우 빠르다. 미셀중의 남아있는 가용화된 약물은 미셀이 창자벽에서 분해되는 경우 방출된다. 이러한 혼합된 미셀과 관련된 위장벽을 가로지르는 프로게스테론의 흡수는 약물의 생체 이용률을 증가시키는 것으로 여겨진다.
본 발명에서 관심이 되는 소수성 약물은 성 호르몬, 특히 프로게스테론, 에스트라디올 및 테스토스테론이다. 본 발명은 용액중에 5 중량%를 넘는, 바람직하게는 6 중량%를 넘는 프로게스테론을 함유하는 제형이 제조되게 하며 50mg 용량의 프로게스테론이 소프트겔 캡슐중에 캡슐화되게 하고, WO 95/2493 호에 기재된 제형중의 50mg의 프로게스테론을 전달하는데 필요한 20 오블롱 크기 보다 상당히 작은 12 오블롱 크기를 허용한다.
또한, 본 발명은 에탄올이 소수성 약물을 함유하는 제형으로부터 제거되게 한다. 예를 들어, 용액중에 프로게스테론을 함유하고 소프트겔 캡슐중에 25mg 용량을 제공하는, 에탄올을 함유하지 않는 제형이 제형화될 수 있고 9.5 오블롱 크기로 충전될 수 있다.
본원에서 캡슐 크기 및 모양에 대한 관계는 소프트겔 캡슐과 관련된다. 캡슐 크기는 공칭 충전 부피(NFV)를 표시한다. 캡슐 크기의 예는 하기를 포함한다:
캡슐 크기 NFV (minims) NFV (cm3)
49.5201018 3.0 - 4.07.5 - 9.516 - 207.5 - 10.015.0 - 18.0 0.185 - 0.2460.462 - 0.5850.986 - 1.2320.462 - 0.6160.924 - 1.109
본 발명의 조성물은 WO 92/24893 호에 사용된 것 보다 더 적은 양의 소화가능한 오일을 사용한다. 일반적으로 3 내지 12%, 바람직하게는 4 내지 7%를 사용한다. 땅콩유, 대두유, 제품명 미글리올 840(Miglyol 840)으로 시판되는 분별된 코코낫 오일의 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 및 프로필렌 글리콜 에스테르와 같은 다른 오일이 사용될 수 있을지라도 바람직한 소화가능한 오일은 분별된 코코낫 오일이다.
친수성 및 친지성 계면활성제의 블렌드는 본 발명의 조성물중에 존재한다. 친수성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유, 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 (40) 수소화된 피마자유, 예컨대 제품명 크레모포르 알에이치40(Cremophor RH40)으로 시판되는 제품을 포함한다. 친지성 계면활성제로는 글리세릴 모노카프릴레이트와 디카프릴레이트의 혼합물, 예컨대 제품명 임위토르 988(Imwitor 988)로 시판되는 제품이 바람직하다. 다른 적합한 친지성 계면활성제는 글리세릴 모노카프릴레이트 및 디카프릴레이트와 함께 글리세릴 모노카프릴레이트와 디카프릴레이트의 혼합물을 포함한다. 상기 제품은 제품명 임위토르 742로 시판되고 있다.
친수성 계면활성제 대 친지성 계면활성제의 중량비는 약물을 최적으로 가용시키는데 중요하다. 친수성 계면활성제 대 친지성 계면활성제의 중량비는 일반적으로 1:1.5 내지 1:2.5 이고, 통상적으로는 1:1.7 내지 1:2.1 이다. 프로게스테론 및 에스트라디올 제형에 있어서 그 비는 바람직하게는 1:1.80 내지 1:1.90 이고, 가장 바람직하게는 약 1.85 이다. 테스토스테론은 더 큰 농도, 예를 들어 8 내지 16 중량%로 사용될 수 있고 친수성 계면활성제 대 친지성 계면활성제의 바람직한 중량비는 1:1.7 내지 1:2.1 이다.
조성물은 또한 보조 용매, 예컨대 에탄올을 포함할 수 있다. 에탄올의 존재는 용해될 수 있는 약물의 농도를 증가시키는 것을 보조함으로써 원하는 단위 용량을 달성하는 더 작은 부피의 제형을 가능하게 한다. 그러나, 에탄올의 존재는 에탄올을 함유하지 않는 제형과 비교하여 캡슐중의 쉘 충전 상호작용의 수준을 증가시킬 수 있다. 부가적으로 에탄올은 제조 과정을 복잡하게 할 수 있고 최종 포장이 에탄올에 영향받지 않아야 하는 포장 비용이 증가할 수 있다. 본 발명의 제형은 에탄올을 함유하지 않는 제형일 수 있으며 여전히 약물의 허용가능한 용량 수준을 제공한다. 친수성 계면활성제 대 친지성 계면활성제의 효과적인 비율은 에탄올의 존재에 의해 영향받지 않는다.
본 발명의 제형은 약물을 가용화시키는 불포화된 성분의 존재를 필요로 하지 않는다. 이와 같이, 마이신 35-1와 같은, 다른 부형제 또는 약물 자체와 잠재적으로 반응할 수 있는 화합물은 제거될 수 있다. 부가적으로, 불포화된 화합물은 캡슐의 겔라틴의 가교화를 일으킬 수 있고 궁극적으로는 분해 시간을 상당히 증가시킬 수 있으며, 불량한 흡수를 초래하는 것이 가능하다. 바람직한 제형은 불포화된 화합물인 첨가제가 없는 것이다.
본 발명에 따른, 에탄올을 함유하는 적합한 프로게스테론 제형은 하기를 포함한다:
프로게스테론 5 중량% 이상,
친지성 계면활성제 40 내지 50 중량%,
친수성 계면활성제 20 내지 30 중량%,
소화가능한 오일 3 내지 10 중량%, 및
에탄올 15 내지 25 중량%.
바람직한 제형은 하기를 포함한다:
프로게스테론 5.5 내지 6.5 중량%,
친지성 계면활성제 43 내지 45 중량%,
친수성 계면활성제 23 내지 25 중량%,
소화가능한 오일 4 내지 9 중량%, 및
에탄올 18 내지 20 중량%.
특히 바람직한 제형은 하기를 포함한다:
프로게스테론 6 중량부,
친지성 계면활성제 45 중량부,
친수성 계면활성제 24 중량부,
소화가능한 오일 4.5 중량부, 및
에탄올 20 중량부.
본 발명에 따른, 에탄올을 함유하지 않는 제형은 하기를 포함하는 약제학적 조성물이다:
프로게스테론 4 내지 5 중량%,
친지성 계면활성제 55 내지 60 중량%,
친수성 계면활성제 30 내지 35 중량%, 및
소화가능한 오일 3 내지 10 중량%.
바람직한 제형은 하기를 포함한다:
프로게스테론 4.5 중량부,
친지성 계면활성제 58 중량부,
친수성 계면활성제 31.5 중량부, 및
소화가능한 오일 6 중량부.
에탄올을 함유하는 프로게스테론 제형 및 에탄올을 함유하지 않는 프로게스테론 제형은 실질적으로 다른 성분의 비를 변화시키지 않으면서 0.02 내지 0.4% 에스트라디올을 더 함유할 수 있다.
본 발명은 또한 하기를 포함하는 에탄올 함유 에스트라디올 제형을 제공한다:
에스트라디올 0.05 내지 2 중량%,
친지성 계면활성제 45 내지 50 중량%,
친수성 계면활성제 22 내지 27 중량%,
소화가능한 오일 3 내지 10 중량%, 및
에탄올 15 내지 25 중량%.
바람직한 에스트라디올 제형은 하기를 포함한다:
에스트라디올 1 중량부,
친지성 계면활성제 48 중량부,
친수성 계면활성제 26 중량부,
소화가능한 오일 5 중량부, 및
에탄올 21 중량부.
본 발명에 따른, 에탄올 없는 에스트라디올 제형은 하기를 포함한다:
에스트라디올 0.05 내지 2 중량%,
친지성 계면활성제 58 내지 62 중량%,
친수성 계면활성제 30 내지 35 중량%, 및
소화가능한 오일 5 내지 7 중량%.
바람직한 에스트라디올 제형은 하기를 포함한다:
에스트라디올 1 중량부,
친지성 계면활성제 60 중량부,
친수성 계면활성제 33 중량부, 및
소화가능한 오일 6 중량부.
본 발명에 따른, 적합한 테스토스테론 제형은 하기를 포함한다:
테스토스테론 4 내지 18 중량%,
친지성 계면활성제 40 내지 48 중량%,
친수성 계면활성제 20 내지 25 중량%,
소화가능한 오일 7 내지 10 중량%, 및
에탄올 약 15 중량%.
본 발명의 제형은 소량의 다른 성분, 예를 들어 산화방지제를 포함할 수 있다.
상기 제형 모두에서 바람직한 성분은 분별된 코코낫 오일, 임위토르 988 및 크레모포르 알에이치40 이다.
본 발명의 제형은 수성 매질과 접촉하는 경우 마이크로 에멀션을 자발적으로 형성하고 약물의 지방 분해 및 생체 이용률을 유지시키는 WO 95/24893 호에 기재된 조성물의 잇점을 유지시킨다.
본 발명의 조성물은 공지된 방법, WO 95/24893 호에 기재된 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 조성물은 소프트겔 및 하드쉘 캡슐중에 캡슐화될 수 있다. 소프트겔 캡슐화 방법은 하기 문헌에 기재되어 있다 [참고문헌: Theory and Practice of Industrial Pharmacy - Lachman & Leibermann, 2nd Edition, published by Henry Kimpton Publishers, London]. 액체 충전 하드쉘 캡슐화 방법은 하기 문헌에 기재되어 있다 [참고문헌: Hardcapsules - Development and Technology - Edited by K. Ridgeway, published by Pharmaceutical Press 1987].
본 발명은 이제 하기 실시예에 의해 예시될 것이다.
모든 수치의 단위가 중량부인 하기 표에 기록된 제형을 제조하였다.
실시예 비교예 5WO 95/24893 1 2 3
프로게스테론 USP 4.52 5.56 5.56 6.15
임위토르 988 25.79 43.44 45.27
임위토르 742 43.44
크레모포르 RH40 25.79 23.42 23.42 24.40
마이신 35-1 8.60
에탄올 USP/BP 18.10 18.89 18.89 19.68
분별화된 코코낫 오일 BP 17.19 8.69 8.69 4.50
실시예 4 5 6 7 8
프로게스테론 USP 4.50
에스트라디올 USP 1.01 1.01 1.01 1.01
임위토르 988 58.29 47.74 47.73 60.41 60.39
크레모포르 RH40 31.42 25.74 25.73 32.57 32.56
에탄올 USP/BP 20.76 20.75
분별화된 코코낫 오일 BP 5.79 4.75 4.75 6.01 6.01
토코페롤 0.03 0.03
실시예 9 10 11 12 13 14
에스트라디올 USP 0.09 0.18 0.06 0.12 0.25 0.045
프로게스테론 USP 4.50 4.50 6.14 6.14 6.14 4.500
임위토르 988 58.20 58.11 45.27 45.21 45.15 58.245
크레모포르 RH40 31.42 31.42 24.37 24.37 24.34 31.420
에탄올 USP/BP 19.66 19.66 19.63
분별화된 코코낫 오일 BP 5.79 5.79 4.50 4.50 4.49 5.790
각각의 실시예의 제형은 안정한 약물 용액을 포함하였다.
제형은 소프트겔 캡슐내로 충전되어 하기와 같은 용량 형태를 제공할 수 있다:
실시예 용량/캡슐 소프트 겔 캡슐 크기
비교 50mg 프로게스테론 20 오블롱
1 50mg 프로게스테론 12 오블롱
2 50mg 프로게스테론 12 오블롱
3 50mg 프로게스테론 12 오블롱
4 25mg 프로게스테론50mg 프로게스테론 9.5 오블롱 또는 10 오벌18 오블롱
5 2mg 에스트라디올 4 오블롱
6 2mg 에스트라디올 4 오블롱
7 2mg 에스트라디올 4 오블롱
8 2mg 에스트라디올 4 오블롱
9 0.5mg 에스트라디올25mg 프로게스테론1mg 에스트라디올50mg 프로게스테론 9.5 오블롱 또는 10 오벌18 오블롱
10 1mg 에스트라디올25mg 프로게스테론 9.5 오블롱 또는 10 오벌
11 0.5mg 에스트라디올50mg 프로게스테론 12 오블롱
12 1mg 에스트라디올50mg 프로게스테론 12 오블롱
13 2mg 에스트라디올50mg 프로게스테론 12 오블롱
14 0.5mg 에스트라디올50mg 프로게스테론0.25mg 에스트라디올25mg 프로게스테론 18 오블롱9.5 오블롱 또는 10 오벌
상대적 지방 분해 속도
비교예 및 실시예 3과 4의 제형에 대한 상대적 지방 분해 속도를 WO 95/24893 호에 기재된 시험관내 시험 방법에 따라 측정하였다. 그 결과를 첨부된 도면의 도 1에 기록하였으며 도 1은 제형들에 있어서의 시간에 대한 분산된 NaOH를 도시하고 있다. 에탄올을 함유하는 본 발명의 조성물 및 에탄올을 함유하지 않는 본 발명의 조성물 모두는 효과적인 지방 분해가 유지되는 것으로 나타내고 있다.
생체 이용률 연구
20 오블롱 소프트겔 캡슐로 전달된 비교예의 제형 및 12 오블롱 소프트겔 캡슐로 전달된 실시예 3의 제형으로부터 프로게스테론의 생체 이용률을 측정하였다. 본 연구의 결과를 첨부된 도면의 도 2에 기록하였으며 도 2는 프로게스테론을 함유하는 각각의 소프트겔 캡슐의 경구용 단일 용량을 12명의 피검자에게 투여한 이후의 시간에 대한 평균 혈청 프로게스테론 농도를 도시하고 있다. 본 발명의 제형의 생체 이용률은 비교예와 실질적으로 동일한 것으로 보여질 것이다.
실시예 15 내지 20
모든 수치의 단위가 중량부인 하기 표에 기록된 에스트라디올 제형을 제조하였다. 모든 제형은 에스트라디올 용액의 형태였다.
실시예 15 16 17 18 19 20
에스트라디올 USP 0.047 0.094 0.188 0.033 0.066 0.132
임위토르 988 60.993 60.946 60.852 48.197 48.164 48.098
크레모포르 RH40 32.900 32.900 32.900 26.000 26.000 26.000
에탄올 USP/BP 20.970 20.970 20.970
분별화된 코코낫 오일 BP 6.060 6.060 6.060 4.800 4.800 4.800
하기와 같이 제형을 소프트겔 캡슐내로 충전시켰다:
9.5 오블롱 또는 10 오벌 캡슐내의 실시예 15 0.25mg 에스트라디올(충전량 531mg).
9.5 오블롱 또는 10 오벌 캡슐내의 실시예 16 0.5mg 에스트라디올(충전량 531mg).
9.5 오블롱 또는 10 오벌 캡슐내의 실시예 17 1.0mg 에스트라디올(충전량 531mg).
12 오블롱 캡슐내의 실시예 18 0.25mg 에스트라디올(충전량 763mg).
12 오블롱 캡슐내의 실시예 19 0.5mg 에스트라디올(충전량 763mg).
12 오블롱 캡슐내의 실시예 20 1.0mg 에스트라디올(충전량 763mg).
실시예 21 내지 38
모든 수치의 단위가 중량부인 하기 표는 본 발명에 따른 테스토스테론 제형을 예시한다. 실시예 21 내지 26은 캡슐화되어 20mg의 용량을 제공할 수 있고, 실시예 27 내지 32는 캡슐화되어 40mg의 용량을 제공할 수 있으며 실시예 33 내지 38은 캡슐화되어 80mg의 용량을 제공할 수 있다.
실시예 21 22 23 24 25 26
테스토스테론운데카노에이트 4 4 4 4 4 4
임위토르 988 46 - - 46 - -
임위토르 742 - 46 - - 46 -
캡뮬 MCM - - 46 - - 46
크레모포르 RH40 25 25 25 - - -
트윈 80 - - - 25 25 25
미글리올 10 10 10 10 10 10
에탄올 15 15 15 15 15 15
실시예 27 28 29 30 31 32
테스토스테론운데카노에이트 8 8 8 8 8 8
임위토르 988 44 - - 44 - -
임위토르 742 - 44 - - 44 -
캡뮬 MCM - - 44 - - 44
크레모포르 RH40 24 24 24 - - -
트윈 80 - - - 24 24 24
미글리올 9 9 9 9 9 9
에탄올 15 15 15 15 15 15
실시예 33 34 35 36 37 38
테스토스테론운데카노에이트 16 16 16 16 16 16
임위토르 988 41 - - 41 - -
임위토르 742 - 41 - - 41 -
캡뮬 MCM - - 41 - - 41
크레모포르 RH40 20 20 20 - - -
트윈 80 - - - 20 20 20
미글리올 8 8 8 8 8 8
에탄올 15 15 15 15 15 15

Claims (28)

  1. 소수성 약물,
    트리글리세리드 또는 중쇄 길이 (C8-C12) 및/또는 장쇄 길이 (C13-C22) 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르, 및 프로필렌 글리콜 모노라우레이트로부터 선택된 소화가능한 오일,
    C5내지 C10지방산의 글리세리드를 포함하는 친지성 계면활성제 및
    폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유인 친수성 계면활성제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 소화가능한 오일이 조성물중에 3.0 내지 12.0 중량%의 양으로 존재하고 친수성 계면활성제 대 친지성 계면활성제의 중량비가 1:1.5 내지 1:2.5 임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 소수성 약물이 용해되고 프로게스테론, 에스트라디올, 테스토스테론 및 프로게스테론과 에스트라디올의 혼합물로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  3. 프로게스테론 5 중량% 이상,
    친지성 계면활성제 40 내지 50 중량%,
    친수성 계면활성제 20 내지 30 중량%,
    소화가능한 오일 3 내지 10 중량%, 및
    에탄올 15 내지 25 중량%를 포함하는 약제학적 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    프로게스테론 5.5 내지 6.5 중량%,
    친지성 계면활성제 43 내지 45 중량%,
    친수성 계면활성제 23 내지 25 중량%,
    소화가능한 오일 4 내지 9 중량%, 및
    에탄올 18 내지 20 중량%를 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    프로게스테론 6 중량부,
    친지성 계면활성제 45 중량부,
    친수성 계면활성제 24 중량부,
    소화가능한 오일 4.5 중량부, 및
    에탄올 20 중량부를 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 프로게스테론 4 내지 5 중량%,
    친지성 계면활성제 55 내지 60 중량%,
    친수성 계면활성제 30 내지 35 중량%, 및
    소화가능한 오일 3 내지 10 중량%를 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    프로게스테론 4.5 중량부,
    친지성 계면활성제 58 중량부,
    친수성 계면활성제 31.5 중량부, 및
    소화가능한 오일 6 중량부를 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제 3 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 에스트라디올 0.02 내지 2.0 중량%를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 에스트라디올 0.05 내지 2 중량%,
    친지성 계면활성제 45 내지 50 중량%,
    친수성 계면활성제 22 내지 27 중량%,
    소화가능한 오일 3 내지 10 중량%, 및
    에탄올 15 내지 25 중량%를 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    에스트라디올 1 중량부,
    친지성 계면활성제 48 중량부,
    친수성 계면활성제 26 중량부,
    소화가능한 오일 5 중량부, 및
    에탄올 21 중량부를 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 에스트라디올 0.05 내지 2 중량%,
    친지성 계면활성제 58 내지 62 중량%,
    친수성 계면활성제 30 내지 35 중량%, 및
    소화가능한 오일 5 내지 7 중량%를 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    에스트라디올 1 중량부,
    친지성 계면활성제 60 중량부,
    친수성 계면활성제 33 중량부, 및
    소화가능한 오일 6 중량부를 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 테스토스테론 4 내지 18 중량%,
    친지성 계면활성제 40 내지 48 중량%,
    친수성 계면활성제 20 내지 25 중량%,
    소화가능한 오일 7 내지 10 중량%, 및
    에탄올 약 15 중량%를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 소화가능한 오일이 분별된 코코낫 오일인 약제학적 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 친지성 계면활성제가 글리세릴 모노카프릴레이트와 디카프릴레이트의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서, 친지성 계면활성제가 글리세릴 모노카프릴레이트와 디카프릴레이트의 혼합물을 더 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 (40) 수소화된 피마자유를 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 에탄올을 조성물의 25 중량%까지 더 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 계면활성제 대 친지성 계면활성제의 중량비가 1:1.5 내지 1:2.5 인 약제학적 조성물.
  20. 제 18 항에 있어서, 친수성 계면활성제 대 친지성 계면활성제의 중량비가 1:1.80 내지 1:1.90 인 약제학적 조성물.
  21. 제 19 항에 있어서, 친수성 계면활성제 대 친지성 계면활성제의 중량비가 약 1:1.85 인 약제학적 조성물.
  22. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 에탄올을 함유하지 않는 약제학적 조성물.
  23. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 불포화된 화합물인 첨가제가 없는 약제학적 조성물.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에서 청구된 약제학적 조성물로 충전된 경질 또는 연질 캡슐.
  25. 제 24 항에 있어서, 프로게스테론을 50mg 함유하는, 12 오블롱 크기의 캡슐인 소프트겔 캡슐.
  26. 제 24 항에 있어서, 에탄올을 함유하지 않는 제형중에 프로게스테론을 25mg 함유하는, 9.5 오블롱 또는 10 오벌 크기의 캡슐인 소프트겔 캡슐.
  27. 제 25 항 또는 제 26 항에 있어서, 캡슐이 에스트라디올 0.25 내지 2mg을 더 함유하는 소프트겔 캡슐.
  28. 제 24 항에 있어서, 테스토스테론 20 내지 80mg을 함유하는 소프트겔 캡슐.
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