JP2000510458A - 医薬用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 以下の構成からなる医薬用組成物であって、疎水性薬剤と、中鎖長（Ｃ₈−Ｃ₁₂）ならびに／もしくは長鎖長（Ｃ₁₃−Ｃ₂₂）の脂肪酸のトリグリセリドまたはプロピレングリコール・エステル及びプロピレングリコールのラウリン酸モノエステルのいずれから選ばれる消化性油と、Ｃ₅−Ｃ₁₀脂肪酸のグリセリドからなる親油性界面活性剤と、およびポリオキシエチレン水素化ひまし油からなる親水性界面活性剤とから構成され、該消化性油が組成物の重量に対して3.0から12.0重量％までの範囲で存在し、且つ、親油性界面活性剤に対する親水性界面活性剤の重量割合が１：1.5から１：2.5の範囲にあることからなる医薬用組成物である。適切な疎水性薬剤としては、性ホルモン、例えばプロゲステロン、エストラジオールおよびテストステロンが挙げられる。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬用組成物 この発明は、経口投与のための医薬用組成物に関し、特に、性ホルモン、例え ばプロゲステロン、エストラジオールおよびテストステロンから成る医薬用組成 物に関する。 更年期障害の症状軽減および骨粗鬆症の予防にホルモン代償療法が有効である 証拠が蓄積されるにつれ、更年期の症状を治療するホルモン製剤の需要が急速に 伸びてきている。イギリスでは25％の女性が骨粗鬆症で苦しんでいると推定され る。閉経期の症状および合併症に対する好ましい治療法は、エストロゲン単独ま たはエストロゲン類とプロゲストゲン類を組合せて、それを周期的に摂取するこ とである。しかし、入手可能なほとんど薬剤には、人以外の動物起源もしくは、 ヒト・ホルモン類似の合成同族体からのエストロゲン類およびプロゲストゲン類 が含まれている。 プロゲステロンは、自然に存在する女性プロゲストゲンである。合成のプロゲ ストゲン類は、長年避妊剤、および、ホルモン代償療法としてエストロゲン類を 投与された女性の子宮内膜増殖症を防ぐために使用されている。しかし、天然の プロゲステロンは、経口薬としてのバイオアベイラビリティに乏しく、広く使用 されてはこなかった。 プロゲステロンは、それが高い割合で肝臓で「初回通過」代謝されてしまうの を避けるために、昔から筋肉内に、または、膣もしくは直腸経路で投与されてい る。しかし、この種の投与方法は通常一般的ではなく、効果的な経口用量の開発 が望まれいる。ソフトゲルに被包させた油中に微粉化プロゲステロンを懸濁した 製剤が、最近利用されるようになってきているけれども、固形剤型としては、生 体内での溶解がなお必要であ り、特にプロゲステロンの水溶液への溶解度が非常に小さいので、その吸収率に 限界がある。懸濁剤からプロゲステロンが徐々に溶解し生体吸収されると、その 薬は肝臓に定常流として送られ、、その肝臓でほとんど代謝される。これによって 体循環される服用量が制限される。薬剤を肝臓内で代謝される割合以上にその吸 収割合を増加させると、結果的に経口バイオアベイラビリティが増加することに なると期待される。 テストステロンは、一般にテストステロン・エステルの形であり、治療目的に 、例えば、ホルモン置換治療法などにおいて投与される。テストステロンは、筋 肉内注射、インプラント、そして、経口から、例えばカプセルの形で使用される 。 ＰＣＴ/ＵＳ90/00721には、治療的に有効量の医薬化合物、有機溶媒および油 からなる経口投与のための医薬用組成物が開示されている。この出願には、エチ ルアルコール、パーム油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、プロゲステ ロンおよびＮ−メチル−2−ピロリジン（有機溶媒）からなる溶液製剤が開示さ れている。この溶液製剤は、落花生油中に微粉化したプロゲステロンを入れた製 剤と比較して優れた生体内利用能（バイオアベイラビリティ）を示す。しかし、 この製剤には有機溶媒が多量に存在しているので、安定性の問題を引き起こす可 能性があり、ソフトゲル・カプセルとして使用するには望ましくない。 アメリカ国特許第4963540号には、カプセル内に充填することができる医薬用 組成物が開示されており、同医薬用組成物は、多価不飽和脂肪酸のグリセリドの 割合が高い油性媒体中に含まれる微粉化プロゲステロンからなっている。この特 許には、かかる媒体中に懸濁させた微粉化プロゲステロン粒子は、他の種類の経 口プロゲステロン製剤よりもより容易に血流に吸収されると記載されている。 また国際公開ＷＯ95/24893には、疎水性薬剤に対するキャリアシステムが開示 されていて、同キャリアシステムは、消化性油と、同キャリアシステムを投与し た際に生体内に同油を分散させるための医薬的に許容される界面活性剤とから構 成されている。また、同界面活性剤は、親水性の界面活性剤成分から成っていて 、実質的に消化性油の脂肪分解（リポリシス）を阻げないようなものである。そ の界面活性剤は、一般的には、 （a）該消化性油の生体内での脂肪分解を実質的に阻げない親水性の界面活性 剤成分と、 （b）該親水性界面活性剤成分の該阻害作用を少なくとも実質的に低減させる ことができる親油性界面活性剤成分とから構成されている。 同キャリアシステム中における消化性油の好ましい範囲は、一般的には、10〜 90％であり、より好ましくは20〜60％、さらに好ましくは25〜45％である。 溶解されたプロゲステロンから成るいくつかの製剤は、すでに開示されており 、それらの製剤にはエタノールが含有されていて、プロゲステロンの最高濃度が ４重量％であった。ソフトゲル・カプセルの製剤に完全に溶解したプロゲステロ ンの５０ｍｇ服用量を達成するためには、大きいサイズ（20オブロング）のカプ セルを使用するか、または、服用量を２つの小さいカプセルに分割する必要があ る。しかしながら、これらのオプションのどちらも、患者にとっては耐えられな いことである。 現在では、消化性油と、親油性と親水性の界面活性剤の混合液との特定の組合 せからなるキャリアシステムが見出されていて、同キャリアシステムは、有意な 量の疎水性薬剤、例えばプロゲステロンを溶解させることができる。 本発明の一態様として、以下の構成から成る医薬用組成物が提供される。つま り、同医薬用組成物は、 疎水性薬剤と、 中鎖長（Ｃ₈−Ｃ₁₂）ならびに／もしくは長鎖長（Ｃ₁₃−Ｃ₂₂）の脂肪酸のト リグリセリドまたはプロピレングリコール・エステル及びプロピレングリコール のラウリン酸モノエステルから選ばれる消化性油と、 Ｃ₅−Ｃ₁₀脂肪酸のグリセリドからなる親油性界面活性剤と、 ポリオキシエチレン水素化ひまし油からなる親水性界面活性剤とから構成され ていて、同消化性油が該組成物の重量に対して3.0から12.0％の範囲の量で存在 し、かつ、親油性界面活性剤に対する親水性界面活性剤の重量割合が、１:1.5か ら１:2.5の範囲である。 本発明の製剤によって、薬剤を液状製剤に完全に溶解させることができる。溶 液として、本薬剤は最も利用しやすい形で体内に提供され、他の固体経口用量製 剤に関連するゆっくりした崩壊性と溶解の問題を回避できる。このことはまた微 粉化されたプロゲステロンおよび薬剤粒径のコントロールの必要性を未然に排除 することができる。本製剤はハードまたはソフトカプセル中に容易に充填するこ とができる。 本発明で使われる消化性油と界面活性剤の混合物は、疎水性薬剤によい可溶性 を付与する。この改良された溶媒力は、薬剤製造者によって、種々の異なる方法 で開発することができる。本薬剤によると、従来技術における同様の製剤と比較 して、より小さいカプセルサイズを使用して、同じ薬剤用量を投与することがで きる。この他にもまたはそれに加えて、薬剤のの可溶化を改善するために従来の 製剤技術で使用されているエチルアルコールおよび／または不飽和化合物（例え ばマイシン）の使用を低減または排除することができる。 本発明の製剤は、胃腸管のような水溶性の環境下で、直ちに分散されて、微細 エマルションまたはマイクロエマルジョンを形成するように設計されている。 それに加えて、液状の賦形剤は、乳化された製剤が脂肪消化（脂肪分解）とい う自然で急速な過程を受けるように選択される。この過程によって形成される超 顕微鏡的混合ミセルは、媒体の脂肪分解生成物と溶解された薬剤とを含有してい る。溶解された薬剤には、マイクロエマルジョン液滴、溶剤およびミセルが拡散 されて残っている。この表面積は巨大であるので、拡散過程が非常に急速に進行 する。ミセル内に残留するあらゆる溶解薬剤は、ミセルが腸壁で崩壊する時にす べて放出される。これらの混合ミセルと相まって、胃腸壁を通してのプロゲステ ロンの生体吸収が、薬剤のバイオアベイラビイリテイの増大に寄与すると考えら れる。 本発明で問題となる疎水性薬剤は、性ホルモン、特にプロゲステロン、エスト ラジオールおよびテストステロンである。本発明は、溶液内にプロゲステロンを ５重量％以上、好ましくは６重量％以上含む製剤を提供するものであり、該製剤 にはプロゲステロンの服用量50ｍｇをソフトゲル・カプセルに被包させることが でき、しかも該カプセルの大きさも１２オブロングでよく、これは国際公開ＷＯ 95/2493で開示された製剤では５０ｍｇのプロゲステロンを投与するために要求 される20オブロングの大きさのカプセルよりかなり小さい。 さらに、本発明は、疎水性薬剤を含む製剤からエチルアルコールを完全に排除 することができる。例えば、溶液中にプロゲステロンを含み、ソフトゲル・カプ セル中に服用量25ｍｇを含ませた、エチルアルコールを含まない製剤が製造でき 、しかもそれを大きさ9.5オブロングのソフ トゲルに充填することができる。 本発明におけるカプセルのサイズと形状との関係は、ソフトゲル・カプセルを 参照とする。カプセルサイズは、公称充填体積（NFV）を指標とする。カプセル サイズの例を以下に示す： 本発明の組成物は消化性油を国際公開ＷＯ92/24893で使われているより少ない 量を使用する。一般には、3〜12％、好ましくは4〜7％である。好ましい消化性 油としては、分留されたヤシ油が望ましいが、他の消化性油としては、例えば落 花生油、大豆油、プロピレングリコールのラウリン酸モノエステル、および商品 名Miglyol 840で市販されている分留されたヤシ油のプロピレングリコール・エ ステルも使うことができる。 本発明の組成物には、親水性のおよび親油性の界面活性剤の混合物が存在する 。親水性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン水素化ひまし油、好ましくは 商品名Cremophor RH40として市販されている製品のようなポリオキシエチレン（ 40）水素化ひまし油が挙げられる。親油性界面活性剤としては、好ましくはグリ セリルモノ−およびジ−カプリレートの混合液、例えば商品名Imwitor 988とし て市販の商品などが挙げられる。他の適切な親油性界面活性剤には、グリセリル モノ−および ジ−カプリレートを組み合わせたグリセリルモノ−およびジ−カプリレートの混 合物が含まれる。この種の製品としては、商品名Imwitor 742およびCapmul ＭＣ Ｍの名で市販されている製品がある。 親油性界面活性剤に対する親水性界面活性剤の重量割合は、薬剤の最適可溶化 を達成するのに重要である。親油性界面活性剤に対する親水性界面活性剤の重量 割合は、一般に１:1.5から１:2.5までの範囲、通常は１:1.7から１:2.1である。 プロゲステロンおよびエストラジオール製剤に対するその割合は１:1.80から１: 1.90が好ましく、最も好ましくは約1.85である。テストステロンは、より高い濃 度、例えば8〜16重量％で使用することができ、親油性界面活性剤に対する親水 性界面活性剤の好ましい重量割合は１:1.7から１：2.1の範囲である。 さらに、本組成物は、補助溶媒として、例えばエチルアルコールを含んでいて もよい。エチルアルコールの存在は、溶解される薬剤の濃度を増大する助けとな り、これによりより少ない服用量で所望の単位用量を達成することができる。し かし、エチルアルコールの存在は、エチルアルコールが含まれていない製剤と比 較して、カプセルの外皮と充填物の相互作用を大きくすることがある。 それに加えて、エチルアルコールは、製法を複雑にし、且つ最終包装がエチル アルコールに影響されないようにするため、包装コストが増加する。本発明の製 剤は、エチルアルコールを使用しなくともよく、使用しなくとも薬剤の用量を許 容範囲内のレベルで提供することができる。親油性界面活性剤に対する親水性界 面活性剤の効果的な割合は、エチルアルコールが存在していても影響を受けない 。 本発明の製剤は、薬剤を溶解させるのに不飽和化合物の存在を必要としていな い。したがって、他の賦形剤または薬剤自体と反応する可能性 がある、例えばMaisine 35-1ような化合物の使用を避けらることができる。さら に、不飽和化合物は、カプセルのゼラチンの架橋剤となり、それにより最終的に 崩壊時間がかなり増大し、おそらく吸収不良に陥るであろう。好ましくは、製剤 には不飽和化合物の添加剤を含まない方が良い。 本発明のエチルアルコールを含む適切なプロゲステロン製剤は、 プロゲステロンが少なくとも５重量％と、 親油性界面活性剤が40〜50重量％と、 親水性界面活性剤が20〜30重量％と、 消化性油が３〜10重量％と、 エチルアルコールが15〜25重量％とから構成されている。 好適な製剤は、 プロゲステロンが5.5から6.5重量％と、 親油性界面活性剤が43〜45重量％と、 親水性界面活性剤が23〜25重量％と、 消化性油が4〜9重量％と、 エチルアルコールが18〜20重量％とから構成されている。 特に好ましい製剤は、 プロゲステロンが約６重量部と、 親油性界面活性剤が約45重量部と、 親水性界面活性剤が約24重量部と、 消化性油が約4.5重量部と、 エチルアルコールが約20重量部とから構成されている。 エチルアルコールを含まない適切な本発明の製剤は、 プロゲステロンが４から５重量％と、 親油性界面活性剤が55〜60重量％と、 親水性界面活性剤が30〜35重量％と、 消化性油が３〜10重量％とから構成されている。 好適な製剤は、 プロゲステロンが約4.5重量部と、 親油性界面活性剤が約58重量部と、 親水性界面活性剤が約31.5重量部と、 消化性油が約６重量部とから構成されている。 エチルアルコールを含むプロゲステロン製剤およびエチルアルコールの含まな いプロゲステロン製剤は、他の成分の割合を実質的に変えずに、更にエストラジ オールを0.02から0.4％まで含ませることができる。 また本発明は、以下の構成からなるエチルアルコールを含むエストラジオール 製剤を提供する： エストラジオールが0.05から２重量％、 親油性界面活性剤が45〜50重量％、 親水性界面活性剤が22〜27重量％、 消化性油が3〜10重量％、 エチルアルコールが15〜25重量％。 好ましいエストラジオール製剤は、 エストラジオールが約１重量部と、 親油性界面活性剤が約48重量部と、 親水性界面活性剤が約26重量部と、 消化性油が約５重量部と、 エチルアルコールが約21重量部とから構成されている。 エチルアルコールを含まない本発明のエストラジオール製剤は、 エストラジオールが0.05から２重量％と、 親油性界面活性剤が58〜62重量％と、 親水性界面活性剤が30〜35重量％と、 消化性油が5〜7重量％とから構成されている。 好ましいエストラジオール製剤は、 エストラジオールが約１重量部と、 親油性界面活性剤が約60重量部と、 親水性界面活性剤が約33重量部と、 消化性油が約６重量部とから構成されている。 適切な本発明のテストステロン製剤は、 テストステロンが4〜18重量％と、 親油性界面活性剤が40〜48重量％と、 親水性界面活性剤が20〜25重量％と、 消化性油が７から10重量％と、 エチルアルコールが約15重量％とから構成されている。 本発明の製剤は、他の成分、例えば抗酸化剤などを少量含ませることができる 。 上記の製剤の全てにおいて、好適な成分は、分留されたヤシ油、Imwitor 988 およびCremophor RH40である。 本発明の製剤は、水性の媒体に接触すると自然にマイクロエマルジョンを形成 し、国際公開ＷＯ95/24893で開示されている組成物の利点である、薬剤の脂肪分 解およびバイオアベイラビリティを維持するという利点を維持している。 本発明の組成物は公知の、例えば、国際公開ＷＯ95/24893に記述されている方 法によって容易に製造することができる。本組成物は、ソフト ゲルまたはハードシェルカプセルに被包することができる。ソフトゲル・カプセ ルに被包する方法は、”Theory and Practice of Industrial Pharmacy”（第２ 版）（Lachman ＆ Leibermann、Henry Kimpton Publishers（ロンドン）から出 版）に開示されている。液体−充填物をハードシェル・カプセルに被包する方法 は、Hardcapsules‐Development and Technology-（Edited by K.Ridgeway,publ ished by Pharmaceutical Press 1987）に開示されている。 本発明は、以下の実施例でより詳しく説明される。 下表中に示す製剤を製造した。なお、下表において全ての数値は重量部である 。 各実施例の製剤は、薬剤の安定した溶液からなる。 また製剤は、ソフトゲル・カプセルに充填して、下記の剤型として提供するこ とができる。 脂肪分解の相対割合 比較例および実施例３および４の製剤の脂肪分解の相対割合は、国際公開WO95 /24893に記載されている生体外試験方法によって測定した。その結果を、添付の 図１に示す。本図は、時間の経過に伴う製剤の消費NaOHをプロットしたものであ る。本発明の組成物は、エチルアルコール有無 のいずれの組成物でも、効果的な脂肪分解が保持されることが示されている。 バイオアベイラビリティ試験 比較例の20オブロングのソフトゲル・カプセル製剤と実施例３の12オブロング のソフトゲル・カプセル製剤からのプロゲステロンのバイオアベイラビリティを 測定した。その結果を、図２に示す。図２は、プロゲステロンを含む各ソフトゲ ル・カプセルの経口１回投与した12被検者に対する投与後の時間経過に伴うプロ ゲステロンの平均血清中濃度をプロットしたものである。その結果、本発明の製 剤のバイオアベイラビリティは比較例と実質的に同一であることが判る。 実施例15〜20 以下の表に報告されるエストラジオール製剤を製造した。なお、表記数値は全 て重量部である。全ての製剤は、エストラジオールの溶液である。 製剤は、ソフトゲル・カプセルに次のようにして充填される： 実施例15 9.5オブロングまたは10オーバル（卵形）のカプセル内に0.25mgエ ストラジオール(充填物重量531mg)。 実施例16 9.5オブロングまたは10オーバルのカプセル内に0.5ｍｇエストラジオール(充 填物重量531ｍｇ)。 実施例17 9.5オブロングまたは10オーバルのカプセル内に1.0ｍｇエストラジオール(充 填物重量531ｍｇ)。 実施例18 12オブロングのカプセル内に0.25ｍｇエストラジオール(充填物重量763ｍｇ) 。 実施例19 12オブロングのカプセル内に0.5ｍｇエストラジオール(充填物重量763ｍｇ)。 実施例20 12オブロングのカプセル内に1.0ｍｇエストラジオール(充填物重量763ｍｇ)。 実施例21〜38 下表は、全ての数字を重量部で示した本発明のテストステロン製剤を例示する 。実施例21〜26は、服用量20ｍｇを与えるカプセル化の例であり、実施例27〜32 は、服用量40ｍｇを与えるカプセル化の例であり、実施例33〜38は服用量80ｍｇ を与えるカプセル化の例である。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成９年４月３０日（１９９７．４．３０） 【補正内容】 請求の範囲 １．以下の構成からなる医薬用組成物であって、 疎水性薬剤と、 中鎖長（Ｃ₈−Ｃ₁₂）ならびに／もしくは長鎖長（Ｃ₁₃−Ｃ₂₂）の脂肪酸 のトリグリセリドまたはプロピレングリコール・エステル及びプロピレングリコ ールのラウリン酸モノエステルのいずれから選ばれる消化性油と、 Ｃ₅−Ｃ₁₀脂肪酸のグリセリドからなる親油性界面活性剤と、および ポリオキシエチレン水素化ひまし油からなる親水性界面活性剤とから構成 され、 該消化性油が、組成物の重量に対して3.0から12.0％の範囲で存在し、そして 、親油性界面活性剤に対する親水性界面活性剤の重量割合が、１：1.5から１：2 .5の範囲にあることからなる医薬用組成物。 ２．該疎水性薬剤が溶解されており、かつ、該疎水性薬剤がプロゲステロン、 エストラジオール、テストステロンおよびプロゲステロンとエストラジオールと の混合液から選ばれることからなる請求の範囲１に記載の医薬用組成物。 ３．プロゲステロンが少なくとも５重量％と、 親油性界面活性剤が40から50重量％と、 親水性界面活性剤が20から30重量％と、 消化性油が３から10重量％と、 エチルアルコールが15から25重量％とから構成され、 該親油性界面活性剤に対する親水性界面活性剤の重量割合が、１：1.5 から1：2.5の範囲にあることからなる医薬用組成物。 4.．プロゲステロンが5.5から6.5重量％と、 親油性界面活性剤が43から45重量％と、 親水性界面活性剤が23から25重量％と、 消化性油が４から９重量％と、 エチルアルコールが18から20重量％とからなる請求の範囲３に記載の医薬用 組成物。 ５．プロゲステロンが約６重量部と、 親油性界面活性剤が約45重量部と、 親水性界面活性剤が約24重量部と、 消化性油が約4.5重量部と、 エチルアルコールが約20重量部とからなる請求の範囲４に記載の医薬用組成 物。 ６．プロゲステロンが４から５重量％と、 親油性界面活性剤が55から60重量％と、 親水性界面活性剤が30から35重量％と、 消化性油が３から10重量％とからなる医薬用組成物。 ７．プロゲステロンが約4.5重量部と、 親油性界面活性剤が約58重量部と、 親水性界面活性剤が約31.5重量部と、 消化性油が約６重量部とからなる請求の範囲６に記載の医薬用組成物。 ８．さらにエストラジオールを0.02から2.0％含む請求の範囲３から７のいず れかに記載の医薬用組成物。 ９．エストラジオールが0.05から２重量％と、 親油性界面活性剤が45から50重量％と、 親水性界面活性剤が22から27重量％と、 消化性油が３から10重量％と、 エチルアルコールが15から25重量％とからなる医薬用組成物。 １０．エストラジオールが約１重量部と、 親油性界面活性剤が約48重量部 親水性界面活性剤が約26重量部と、 消化性油が約５重量部と、 エチルアルコールが約21重量部とからなる請求の範囲９に記載の医薬用組成 物。 １１．エストラジオールが0.05から２重量％と、 親油性界面活性剤が58から62重量％と、 親水性界面活性剤が30から35重量％と、 消化性油が５から７重量％とからなる医薬用組成物。 １２．エストラジオールが約１重量部と、 親油性界面活性剤が約60重量部と、 親水性界面活性剤が約33重量部と、 消化性油が約６重量部とからなる請求の範囲１１に記載の医薬用組成物。 １３．テストステロンが４から18重量％と、 親油性界面活性剤がの40から48重量％と、 親水性界面活性剤が20から25重量％と、 消化性油が７から10重量％と、 エチルアルコールが約15重量％とからなる医薬用組成物。 １４．該消化性油が分留ヤシ油であることからなる前述の請求の範囲 のいずれか１項に記載の医薬用組成物。 １５．該親油性界面活性剤がグリセリルモノ−およびジ−カプリレート混合液 であることからなる前述の請求の範囲のいずれか１項に記載の医薬用組成物。 １６．該親油性界面活性剤がさらにグリセリルモノ−とジ−カプレートの混合 液からなる請求の範囲15に記載の医薬用組成物。 １７．該親水性界面活性剤がポリオキシエチレン（40）水素化ひまし油である ことからなる前述の請求の範囲のいずれか１項に記載の医薬用組成物。 １８．さらにエチルアルコールが該組成物の重量に対して25重量％まで含有さ れていることからなる請求の範囲１または２に記載の医薬用組成物。 １９．該親油性界面活性剤に対する該親水性界面活性剤の重量割合は１：1.5 から１：2.5の範囲にあることからなる前述の請求の範囲のいずれか１項に記載 の医薬用組成物。 ２０．該親油性界面活性剤に対す該親水性界面活性剤の重量割合が１：1.80か ら１：1.90の範囲にあることからなる請求の範囲18記載の医薬用組成物。 ２１．該親油性界面活性剤に対する該親水性界面活性剤の重量割合がおよそ１ ：1.85であることからなる請求の範囲19に記載の医薬用組成物。 ２２．該組成物がエチルアルコールを含まないことからなる請求の範囲１また は２に記載の医薬用組成物。 ２３．該組成物が不飽和化合物の添加剤を含まないことからなる請求の範囲１ または２に記載の医薬用組成物。 ２４．前述の請求の範囲のいずれか１項に記載の医薬用組成物が充填されたハ ードまたはソフトカプセル。 ２５．プロゲステロン５０ｍｇを含んでいる大きさ12オブロングのカプセルか らなる請求の範囲24に記載のソフトゲル・カプセル。 ２６．エチルアルコールを含有しない製剤内にプロゲステロン２５ｍｇを含ま せた大きさ９．５オブロングまたは１０オーバルのカプセルからなる請求の範囲 ２４に記載のソフトゲル・カプセル。 ２７．該カプセルに0.25から2ｍｇまでのエストラジオールをさらに含むこと からなる請求の範囲25または26に記載のソフトゲル・カプセル。 ２８．20から80ｍｇまでのテストステロンを含んでいることからなる請求の範 囲24に記載のソフトゲル・カプセル。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/14 Ａ６１Ｋ 47/14 47/46 47/46 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，Ｈ Ｕ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 チャンドラー・スーザン・ジェラルド イギリス国、ウィルトシャー エスエヌ９ ５ディーエッチ、ペウセイ、リバース ストリート25、ジ オールド スクール、 フラット２ (72)発明者 フェルディナンド・ジョセフィーヌ・ジョ アン・クリスティン イギリス国、ウィルトシャー エスエヌ15 ３エックスダブリュ、チッペンハム、モ ンクトン パーク、リザム クローズ16

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の構成からなる医薬用組成物であって、 疎水性薬剤と、 中鎖長（Ｃ₈−Ｃ₁₂）ならびに／もしくは長鎖長（Ｃ₁₃−Ｃ₂₂）の脂肪酸 のトリグリセリドまたはプロピレングリコール・エステル及びプロピレングリコ ールのラウリン酸モノエステルのいずれから選ばれる消化性油と、 Ｃ₅−Ｃ₁₀脂肪酸のグリセリドからなる親油性界面活性剤と、および ポリオキシエチレン水素化ひまし油からなる親水性界面活性剤とから構成 され、 該消化性油が、組成物の重量に対して3.0から12.0％の範囲で存在し、そして 、親油性界面活性剤に対する親水性界面活性剤の重量割合が、１：1.5から１：2 .5の範囲にあることからなる医薬用組成物。 ２．該疎水性薬剤が溶解されており、かつ、該疎水性薬剤がプロゲステロン、 エストラジオール、テストステロンおよびプロゲステロンとエストラジオールと の混合液から選ばれることからなる請求の範囲１に記載の医薬用組成物。 ３．プロゲステロンが少なくとも５重量％と、 親油性界面活性剤が40から50重量％と、 親水性界面活性剤が20から30重量％と、 消化性油が３から10重量％と、 エチルアルコールが15から25重量％とからなる医薬用組成物。 ４.．プロゲステロンが5.5から6.5重量％と、 親油性界面活性剤が43から45重量％と、 親水性界面活性剤が23から25重量％と、 消化性油が４から９重量％と、 エチルアルコールが18から20重量％とからなる請求の範囲３に記載の医薬用 組成物。 ５．プロゲステロンが約６重量部と、 親油性界面活性剤が約45重量部と、 親水性界面活性剤が約24重量部と、 消化性油が約4.5重量部と、 エチルアルコールが約20重量部とからなる請求の範囲４に記載の医薬用組成 物。 ６．プロゲステロンが４から５重量％と、 親油性界面活性剤が55から60重量％と、 親水性界面活性剤が30から35重量％と、 消化性油が３から10重量％とからなる医薬用組成物。 ７．プロゲステロンが約4.5重量部と、 親油性界面活性剤が約58重量部と、 親水性界面活性剤が約31.5重量部と、 消化性油が約６重量部とからなる請求の範囲６に記載の医薬用組成物。 ８．さらにエストラジオールを0.02から2.0％含む請求の範囲３から７のいず れかに記載の医薬用組成物。 ９．エストラジオールが0.05から２重量％と、 親油性界面活性剤が45から50重量％と、 親水性界面活性剤が22から27重量％と、 消化性油が３から10重量％と、 エチルアルコールが15から25重量％とからなる医薬用組成物。 １０．エストラジオールが約１重量部と、 親油性界面活性剤が約48重量部 親水性界面活性剤が約26重量部と、 消化性油が約５重量部と、 エチルアルコールが約21重量部とからなる請求の範囲９に記載の医薬用組成 物。 １１．エストラジオールが0.05から２重量％と、 親油性界面活性剤が58から62重量％と、 親水性界面活性剤が30から35重量％と、 消化性油が５から７重量％とからなる医薬用組成物。 １２．エストラジオールが約１重量部と、 親油性界面活性剤が約60重量部と、 親水性界面活性剤が約33重量部と、 消化性油が約６重量部とからなる請求の範囲１１に記載の医薬用組成物。 １３．テストステロンが４から18重量％と、 親油性界面活性剤がの40から48重量％と、 親水性界面活性剤が20から25重量％と、 消化性油が７から10重量％と、 エチルアルコールが約15重量％とからなる医薬用組成物。 １４．該消化性油が分留ヤシ油であることからなる前述の請求の範囲のいずれ か１項に記載の医薬用組成物。 １５．該親油性界面活性剤がグリセリルモノ−およびジ−カプリレー ト混合液であることからなる前述の請求の範囲のいずれか１項に記載の医薬用組 成物。 １６．該親油性界面活性剤がさらにグリセリルモノ−とジ−カプレートの混合 液からなる請求の範囲15に記載の医薬用組成物。 １７．該親水性界面活性剤がポリオキシエチレン（40）水素化ひまし油である ことからなる前述の請求の範囲のいずれか１項に記載の医薬用組成物。 １８．さらにエチルアルコールが該組成物の重量に対して25重量％まで含有さ れていることからなる請求の範囲１または２に記載の医薬用組成物。 １９．該親油性界面活性剤に対する該親水性界面活性剤の重量割合は１：1.5 から１：2.5の範囲にあることからなる前述の請求の範囲のいずれか１項に記載 の医薬用組成物。 ２０．該親油性界面活性剤に対す該親水性界面活性剤の重量割合が１：1.80か ら１：1.90の範囲にあることからなる請求の範囲18記載の医薬用組成物。 ２１．該親油性界面活性剤に対する該親水性界面活性剤の重量割合がおよそ１ ：1.85であることからなる請求の範囲19に記載の医薬用組成物。 ２２．該組成物がエチルアルコールを含まないことからなる請求の範囲１また は２に記載の医薬用組成物。 ２３．該組成物が不飽和化合物の添加剤を含まないことからなる請求の範囲１ または２に記載の医薬用組成物。 ２４．前述の請求の範囲のいずれか１項に記載の医薬用組成物が充填されたハ ードまたはソフトカプセル。 ２５．プロゲステロン５０ｍｇを含んでいる大きさ12オブロングのカプセルか らなる請求の範囲24に記載のソフトゲル・カプセル。 ２６．エチルアルコールを含有しない製剤内にプロゲステロン２５ｍｇを含ま せた大きさ９．５オブロングまたは１０オーバルのカプセルからなる請求の範囲 ２４に記載のソフトゲル・カプセル。 ２７．該カプセルに0.25から2ｍｇまでのエストラジオールをさらに含むこと からなる請求の範囲25または26に記載のソフトゲル・カプセル。 ２８．20から80ｍｇまでのテストステロンを含んでいることからなる請求の範 囲24に記載のソフトゲル・カプセル。