JP5088804B2 - 医療用組成物 - Google Patents
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Description
この発明は、経口投与のための医薬用組成物に関し、特に、性ホルモン、例えばプロゲステロン、エストラジオールおよびテストステロンから成る医薬用組成物に関する。
更年期障害の症状軽減および骨粗鬆症の予防にホルモン代償療法が有効である証拠が蓄積されるにつれ、更年期の症状を治療するホルモン製剤の需要が急速に伸びてきている。イギリスでは25%の女性が骨粗鬆症で苦しんでいると推定される。閉経期の症状および合併症に対する好ましい治療法は、エストロゲン単独またはエストロゲン類とプロゲストゲン類を組合せて、それを周期的に摂取することである。しかし、入手可能なほとんど薬剤には、人以外の動物起源もしくは、ヒト・ホルモン類似の合成同族体からのエストロゲン類およびプロゲストゲン類が含まれている。
プロゲステロンは、自然に存在する女性プロゲストゲンである。合成のプロゲストゲン類は、長年避妊剤、および、ホルモン代償療法としてエストロゲン類を投与された女性の子宮内膜増殖症を防ぐために使用されている。しかし、天然のプロゲステロンは、経口薬としてのバイオアベイラビリティに乏しく、広く使用されてはこなかった。
プロゲステロンは、それが高い割合で肝臓で「初回通過」代謝されてしまうのを避けるために、昔から筋肉内に、または、膣もしくは直腸経路で投与されている。しかし、この種の投与方法は通常一般的ではなく、効果的な経口用量の開発が望まれいる。ソフトゲルに被包させた油中に微粉化プロゲステロンを懸濁した製剤が、最近利用されるようになってきているけれども、固形剤型としては、生体内での溶解がなお必要であり、特にプロゲステロンの水溶液への溶解度が非常に小さいので、その吸収率に限界がある。懸濁剤からプロゲステロンが徐々に溶解し生体吸収されると、その薬は肝臓に定常流として送られ、、その肝臓でほとんど代謝される。これによって体循環される服用量が制限される。薬剤を肝臓内で代謝される割合以上にその吸収割合を増加させると、結果的に経口バイオアベイラビリティが増加することになると期待される。
テストステロンは、一般にテストステロン・エステルの形であり、治療目的に、例えば、ホルモン置換治療法などにおいて投与される。テストステロンは、筋肉内注射、インプラント、そして、経口から、例えばカプセルの形で使用される。
ＰＣＴ/ＵＳ90/00721には、治療的に有効量の医薬化合物、有機溶媒および油からなる経口投与のための医薬用組成物が開示されている。この出願には、エチルアルコール、パーム油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、プロゲステロンおよびＮ−メチル−２−ピロリジン（有機溶媒）からなる溶液製剤が開示されている。この溶液製剤は、落花生油中に微粉化したプロゲステロンを入れた製剤と比較して優れた生体内利用能（バイオアベイラビリティ）を示す。しかし、この製剤には有機溶媒が多量に存在しているので、安定性の問題を引き起こす可能性があり、ソフトゲル・カプセルとして使用するには望ましくない。
アメリカ国特許第4963540号には、カプセル内に充填することができる医薬用組成物が開示されており、同医薬用組成物は、多価不飽和脂肪酸のグリセリドの割合が高い油性媒体中に含まれる微粉化プロゲステロンからなっている。この特許には、かかる媒体中に懸濁させた微粉化プロゲステロン粒子は、他の種類の経口プロゲステロン製剤よりもより容易に血流に吸収されると記載されている。
また国際公開ＷＯ95/24893には、疎水性薬剤に対するキャリアシステムが開示されていて、同キャリアシステムは、消化性油と、同キャリアシステムを投与した際に生体内に同油を分散させるための医薬的に許容される界面活性剤とから構成されている。また、同界面活性剤は、親水性の界面活性剤成分から成っていて、実質的に消化性油の脂肪分解（リポリシス）を阻げないようなものである。その界面活性剤は、一般的には、
（a）該消化性油の生体内での脂肪分解を実質的に阻げる親水性の界面活性剤成分と、
（b）該親水性界面活性剤成分の該阻害作用を少なくとも実質的に低減させることができる親油性界面活性剤成分とから構成されている。
同キャリアシステム中における消化性油の好ましい範囲は、一般的には、10〜90%であり、より好ましくは20〜60%、さらに好ましくは25〜45%である。
溶解されたプロゲステロンから成るいくつかの製剤は、すでに開示されており、それらの製剤にはエタノールが含有されていて、プロゲステロンの最高濃度が4重量%であった。ソフトゲル・カプセルの製剤に完全に溶解したプロゲステロンの５０ｍｇ服用量を達成するためには、大きいサイズ（20オブロング）のカプセルを使用するか、または、服用量を2つの小さいカプセルに分割する必要がある。しかしながら、これらのオプションのどちらも、患者にとっては耐えられないことである。
現在では、消化性油と、親油性と親水性の界面活性剤の混合液との特定の組合せからなるキャリアシステムが見出されていて、同キャリアシステムは、有意な量の疎水性薬剤、例えばプロゲステロンを溶解させることができる。
本発明の一態様として、以下の構成から成る医薬用組成物が提供される。つまり、同医薬用組成物は、
疎水性薬剤と、
中鎖長（Ｃ8−Ｃ12）ならびに／もしくは長鎖長（Ｃ13−Ｃ22）の脂肪酸のトリグリセリドまたはプロピレングリコール・エステル及びプロピレングリコールのラウリン酸モノエステルから選ばれる消化性油と、
Ｃ5−Ｃ10脂肪酸のグリセリドからなる親油性界面活性剤と、
ポリオキシエチレン水素化ひまし油からなる親水性界面活性剤と
から構成されていて、同消化性油が該組成物の重量に対して3.0から12.0%の範囲の量で存在し、かつ、親油性界面活性剤に対する親水性界面活性剤の重量割合が、1：1.5から1：2.5の範囲である。
本発明の製剤によって、薬剤を液状製剤に完全に溶解させることができる。溶液として、本薬剤は最も利用しやすい形で体内に提供され、他の固体経口用量製剤に関連するゆっくりした崩壊性と溶解の問題を回避できる。このことはまた微粉化されたプロゲステロンおよび薬剤粒径のコントロールの必要性を未然に排除することができる。本製剤はハードまたはソフトカプセル中に容易に充填することができる。
本発明で使われる消化性油と界面活性剤の混合物は、疎水性薬剤によい可溶性を付与する。この改良された溶媒力は、薬剤製造者によって、種々の異なる方法で開発することができる。本薬剤によると、従来技術における同様の製剤と比較して、より小さいカプセルサイズを使用して、同じ薬剤用量を投与することができる。この他にもまたはそれに加えて、薬剤のの可溶化を改善するために従来の製剤技術で使用されているエチルアルコールおよび／または不飽和化合物（例えばマイシン）の使用を低減または排除することができる。
本発明の製剤は、胃腸管のような水溶性の環境下で、直ちに分散されて、微細エマルションまたはマイクロエマルジョンを形成するように設計されている。
それに加えて、液状の賦形剤は、乳化された製剤が脂肪消化（脂肪分解）という自然で急速な過程を受けるように選択される。この過程によって形成される超顕微鏡的混合ミセルは、媒体の脂肪分解生成物と溶解された薬剤とを含有している。溶解された薬剤には、マイクロエマルジョン液滴、溶剤およびミセルが拡散されて残っている。この表面積は巨大であるので、拡散過程が非常に急速に進行する。ミセル内に残留するあらゆる溶解薬剤は、ミセルが腸壁で崩壊する時にすべて放出される。これらの混合ミセルと相まって、胃腸壁を通してのプロゲステロンの生体吸収が、薬剤のバイオアベイラビイリテイの増大に寄与すると考えられる。
本発明で問題となる疎水性薬剤は、性ホルモン、特にプロゲステロン、エストラジオールおよびテストステロンである。本発明は、溶液内にプロゲステロンを５重量%以上、好ましくは６重量%以上含む製剤を提供するものであり、該製剤にはプロゲステロンの服用量50mgをソフトゲル・カプセルに被包させることができ、しかも該カプセルの大きさも12オブロングでよく、これは国際公開WO95/2493で開示された製剤では５０mgのプロゲステロンを投与するために要求される20オブロングの大きさのカプセルよりかなり小さい。
さらに、本発明は、疎水性薬剤を含む製剤からエチルアルコールを完全に排除することができる。例えば、溶液中にプロゲステロンを含み、ソフトゲル・カプセル中に服用量25mgを含ませた、エチルアルコールを含まない製剤が製造でき、しかもそれを大きさ9.5オブロングのソフトゲルに充填することができる。
本発明におけるカプセルのサイズと形状との関係は、ソフトゲル・カプセルを参照とする。カプセルサイズは、公称充填体積（NFV）を指標とする。カプセルサイズの例を以下に示す：
本発明の組成物は消化性油を国際公開WO92/24893で使われているより少ない量を使用する。一般には、3〜12%、好ましくは4〜7％である。好ましい消化性油としては、分留されたヤシ油が望ましいが、他の消化性油としては、例えば落花生油、大豆油、プロピレングリコールのラウリン酸モノエステル、および商品名Miglyol 840で市販されている分留されたヤシ油のプロピレングリコール・エステルも使うことができる。
本発明の組成物には、親水性のおよび親油性の界面活性剤の混合物が存在する。親水性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン水素化ひまし油、好ましくは商品名Cremophor RH40として市販されている製品のようなポリオキシエチレン（40）水素化ひまし油が挙げられる。親油性界面活性剤としては、好ましくはグリセリルモノ−およびジ−カプリレートの混合液、例えば商品名Imwitor 988として市販の商品などが挙げられる。他の適切な親油性界面活性剤には、グリセリルモノ−およびジ−カプリレートを組み合わせたグリセリルモノ−およびジ−カプリレートの混合物が含まれる。この種の製品としては、商品名Imwitor 742およびCapmul MCMの名で市販されている製品がある。
親油性界面活性剤に対する親水性界面活性剤の重量割合は、薬剤の最適可溶化を達成するのに重要である。親油性界面活性剤に対する親水性界面活性剤の重量割合は、一般に1：1.5から1：2.5までの範囲、通常は1：1.7から1：2.1である。プロゲステロンおよびエストラジオール製剤に対するその割合は1：1.80から1：1.90が好ましく、最も好ましくは約1.85である。テストステロンは、より高い濃度、例えば8〜16重量%で使用することができ、親油性界面活性剤に対する親水性界面活性剤の好ましい重量割合は1：1.7から1：2.1の範囲である。
さらに、本組成物は、補助溶媒として、例えばエチルアルコールを含んでいてもよい。エチルアルコールの存在は、溶解される薬剤の濃度を増大する助けとなり、これによりより少ない服用量で所望の単位用量を達成することができる。しかし、エチルアルコールの存在は、エチルアルコールが含まれていない製剤と比較して、カプセルの外皮と充填物の相互作用を大きくすることがある。
それに加えて、エチルアルコールは、製法を複雑にし、且つ最終包装がエチルアルコールに影響されないようにするため、包装コストが増加する。本発明の製剤は、エチルアルコールを使用しなくともよく、使用しなくとも薬剤の用量を許容範囲内のレベルで提供することができる。親油性界面活性剤に対する親水性界面活性剤の効果的な割合は、エチルアルコールが存在していても影響を受けない。
本発明の製剤は、薬剤を溶解させるのに不飽和化合物の存在を必要としていない。したがって、他の賦形剤または薬剤自体と反応する可能性がある、例えばMaisine 35-1ような化合物の使用を避けらることができる。さらに、不飽和化合物は、カプセルのゼラチンの架橋剤となり、それにより最終的に崩壊時間がかなり増大し、おそらく吸収不良に陥るであろう。好ましくは、製剤には不飽和化合物の添加剤を含まない方が良い。
本発明のエチルアルコールを含む適切なプロゲステロン製剤は、
プロゲステロンが少なくとも5重量%と、
親油性界面活性剤が40〜50重量%と、
親水性界面活性剤が20〜30重量%と、
消化性油が３〜10重量%と、
エチルアルコールが15〜25重量%とから構成されている。
好適な製剤は、
プロゲステロンが5.5から6.5重量%と、
親油性界面活性剤が43〜45重量%と、
親水性界面活性剤が23〜25重量%と、
消化性油が4〜9重量%と、
エチルアルコールが18〜20重量%とから構成されている。
特に好ましい製剤は、
プロゲステロンが約6重量部と、
親油性界面活性剤が約45重量部と、
親水性界面活性剤が約24重量部と、
消化性油が約4.5重量部と、
エチルアルコールが約20重量部とから構成されている。
エチルアルコールを含まない適切な本発明の製剤は、
プロゲステロンが4から5重量%と、
親油性界面活性剤が55〜60重量%と、
親水性界面活性剤が30〜35重量%と、
消化性油が３〜10重量%とから構成されている。
好適な製剤は、
プロゲステロンが約4.5重量部と、
親油性界面活性剤が約58重量部と、
親水性界面活性剤が約31.5重量部と、
消化性油が約6重量部とから構成されている。
エチルアルコールを含むプロゲステロン製剤およびエチルアルコールの含まないプロゲステロン製剤は、他の成分の割合を実質的に変えずに、更にエストラジオールを0.02から0.4%まで含ませることができる。
また本発明は、以下の構成からなるエチルアルコールを含むエストラジオール製剤を提供する：
エストラジオールが0.05から2重量%、
親油性界面活性剤が45〜50重量%、
親水性界面活性剤が22〜27重量%、
消化性油が3〜10重量%、
エチルアルコールが15〜25重量%。
好ましいエストラジオール製剤は、
エストラジオールが約1重量部と、
親油性界面活性剤が約48重量部と、
親水性界面活性剤が約26重量部と、
消化性油が約5重量部と、
エチルアルコールが約21重量部とから構成されている。
エチルアルコールを含まない本発明のエストラジオール製剤は、
エストラジオールが0.05から2重量%と、
親油性界面活性剤が58〜62重量%と、
親水性界面活性剤が30〜35重量%と、
消化性油が5〜7重量%とから構成されている。
好ましいエストラジオール製剤は、
エストラジオールが約1重量部と、
親油性界面活性剤が約60重量部と、
親水性界面活性剤が約33重量部と、
消化性油が約6重量部とから構成されている。
適切な本発明のテストステロン製剤は、
テストステロンが4〜18重量%と、
親油性界面活性剤が40〜48重量%と、
親水性界面活性剤が20〜25重量%と、
消化性油が7から10重量%と、
エチルアルコールが約15重量%とから構成されている。
本発明の製剤は、他の成分、例えば抗酸化剤などを少量含ませることができる。
上記の製剤の全てにおいて、好適な成分は、分留されたヤシ油、Imwitor 988およびCremophor RH40である。
本発明の製剤は、水性の媒体に接触すると自然にマイクロエマルジョンを形成し、国際公開WO95/24893で開示されている組成物の利点である、薬剤の脂肪分解およびバイオアベイラビリティを維持するという利点を維持している。
本発明の組成物は公知の、例えば、国際公開WO95/24893に記述されている方法によって容易に製造することができる。本組成物は、ソフトゲルまたはハードシェルカプセルに被包することができる。ソフトゲル・カプセルに被包する方法は、”Theory and Practice of Industrial Pharmacy”（第２版）（Lachman & Leibermann、Henry Kimpton Publishers（ロンドン）から出版）に開示されている。液体−充填物をハードシェル・カプセルに被包する方法は、Hardcapsules - Development and Technology -（Edited by K.Ridgeway,published by Pharmaceutical Press 1987）に開示されている。
本発明は、以下の実施例でより詳しく説明される。
下表中に示す製剤を製造した。なお、下表において全ての数値は重量部である。
各実施例の製剤は、薬剤の安定した溶液からなる。
また製剤は、ソフトゲル・カプセルに充填して、下記の剤型として提供することができる。
脂肪分解の相対割合
比較例および実施例3および4の製剤の脂肪分解の相対割合は、国際公開WO95/24893に記載されている生体外試験方法によって測定した。その結果を、添付の図1に示す。本図は、時間の経過に伴う製剤の消費NaOHをプロットしたものである。本発明の組成物は、エチルアルコール有無のいずれの組成物でも、効果的な脂肪分解が保持されることが示されている。
バイオアベイラビリティ試験
比較例の20オブロングのソフトゲル・カプセル製剤と実施例3の12オブロングのソフトゲル・カプセル製剤からのプロゲステロンのバイオアベイラビリティを測定した。その結果を、図２に示す。図２は、プロゲステロンを含む各ソフトゲル・カプセルの経口1回投与した12被検者に対する投与後の時間経過に伴うプロゲステロンの平均血清中濃度をプロットしたものである。その結果、本発明の製剤のバイオアベイラビリティは比較例と実質的に同一であることが判る。
実施例15〜20
以下の表に報告されるエストラジオール製剤を製造した。なお、表記数値は全て重量部である。全ての製剤は、エストラジオールの溶液である。
製剤は、ソフトゲル・カプセルに次のようにして充填される：
実施例15
9.5オブロングまたは10オーバル（卵形）のカプセル内に0.25mgエストラジオール（充填物重量531mg）。
実施例16
9.5オブロングまたは10オーバルのカプセル内に0.5mgエストラジオール（充填物重量531mg）。
実施例17
9.5オブロングまたは10オーバルのカプセル内に1.0mgエストラジオール（充填物重量531mg）。
実施例18
12オブロングのカプセル内に0.25mgエストラジオール（充填物重量763mg）。
実施例19
12オブロングのカプセル内に0.5mgエストラジオール（充填物重量763mg）。
実施例20
12オブロングのカプセル内に1.0mgエストラジオール（充填物重量763mg）。
実施例21〜38
下表は、全ての数字を重量部で示した本発明のテストステロン製剤を例示する。実施例21〜26は、服用量20mgを与えるカプセル化の例であり、実施例27〜32は、服用量40mgを与えるカプセル化の例であり、実施例33〜38は服用量80mgを与えるカプセル化の例である。
更年期障害の症状軽減および骨粗鬆症の予防にホルモン代償療法が有効である証拠が蓄積されるにつれ、更年期の症状を治療するホルモン製剤の需要が急速に伸びてきている。イギリスでは25%の女性が骨粗鬆症で苦しんでいると推定される。閉経期の症状および合併症に対する好ましい治療法は、エストロゲン単独またはエストロゲン類とプロゲストゲン類を組合せて、それを周期的に摂取することである。しかし、入手可能なほとんど薬剤には、人以外の動物起源もしくは、ヒト・ホルモン類似の合成同族体からのエストロゲン類およびプロゲストゲン類が含まれている。
プロゲステロンは、自然に存在する女性プロゲストゲンである。合成のプロゲストゲン類は、長年避妊剤、および、ホルモン代償療法としてエストロゲン類を投与された女性の子宮内膜増殖症を防ぐために使用されている。しかし、天然のプロゲステロンは、経口薬としてのバイオアベイラビリティに乏しく、広く使用されてはこなかった。
プロゲステロンは、それが高い割合で肝臓で「初回通過」代謝されてしまうのを避けるために、昔から筋肉内に、または、膣もしくは直腸経路で投与されている。しかし、この種の投与方法は通常一般的ではなく、効果的な経口用量の開発が望まれいる。ソフトゲルに被包させた油中に微粉化プロゲステロンを懸濁した製剤が、最近利用されるようになってきているけれども、固形剤型としては、生体内での溶解がなお必要であり、特にプロゲステロンの水溶液への溶解度が非常に小さいので、その吸収率に限界がある。懸濁剤からプロゲステロンが徐々に溶解し生体吸収されると、その薬は肝臓に定常流として送られ、、その肝臓でほとんど代謝される。これによって体循環される服用量が制限される。薬剤を肝臓内で代謝される割合以上にその吸収割合を増加させると、結果的に経口バイオアベイラビリティが増加することになると期待される。
テストステロンは、一般にテストステロン・エステルの形であり、治療目的に、例えば、ホルモン置換治療法などにおいて投与される。テストステロンは、筋肉内注射、インプラント、そして、経口から、例えばカプセルの形で使用される。
ＰＣＴ/ＵＳ90/00721には、治療的に有効量の医薬化合物、有機溶媒および油からなる経口投与のための医薬用組成物が開示されている。この出願には、エチルアルコール、パーム油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、プロゲステロンおよびＮ−メチル−２−ピロリジン（有機溶媒）からなる溶液製剤が開示されている。この溶液製剤は、落花生油中に微粉化したプロゲステロンを入れた製剤と比較して優れた生体内利用能（バイオアベイラビリティ）を示す。しかし、この製剤には有機溶媒が多量に存在しているので、安定性の問題を引き起こす可能性があり、ソフトゲル・カプセルとして使用するには望ましくない。
アメリカ国特許第4963540号には、カプセル内に充填することができる医薬用組成物が開示されており、同医薬用組成物は、多価不飽和脂肪酸のグリセリドの割合が高い油性媒体中に含まれる微粉化プロゲステロンからなっている。この特許には、かかる媒体中に懸濁させた微粉化プロゲステロン粒子は、他の種類の経口プロゲステロン製剤よりもより容易に血流に吸収されると記載されている。
また国際公開ＷＯ95/24893には、疎水性薬剤に対するキャリアシステムが開示されていて、同キャリアシステムは、消化性油と、同キャリアシステムを投与した際に生体内に同油を分散させるための医薬的に許容される界面活性剤とから構成されている。また、同界面活性剤は、親水性の界面活性剤成分から成っていて、実質的に消化性油の脂肪分解（リポリシス）を阻げないようなものである。その界面活性剤は、一般的には、
（a）該消化性油の生体内での脂肪分解を実質的に阻げる親水性の界面活性剤成分と、
（b）該親水性界面活性剤成分の該阻害作用を少なくとも実質的に低減させることができる親油性界面活性剤成分とから構成されている。
同キャリアシステム中における消化性油の好ましい範囲は、一般的には、10〜90%であり、より好ましくは20〜60%、さらに好ましくは25〜45%である。
溶解されたプロゲステロンから成るいくつかの製剤は、すでに開示されており、それらの製剤にはエタノールが含有されていて、プロゲステロンの最高濃度が4重量%であった。ソフトゲル・カプセルの製剤に完全に溶解したプロゲステロンの５０ｍｇ服用量を達成するためには、大きいサイズ（20オブロング）のカプセルを使用するか、または、服用量を2つの小さいカプセルに分割する必要がある。しかしながら、これらのオプションのどちらも、患者にとっては耐えられないことである。
現在では、消化性油と、親油性と親水性の界面活性剤の混合液との特定の組合せからなるキャリアシステムが見出されていて、同キャリアシステムは、有意な量の疎水性薬剤、例えばプロゲステロンを溶解させることができる。
本発明の一態様として、以下の構成から成る医薬用組成物が提供される。つまり、同医薬用組成物は、
疎水性薬剤と、
中鎖長（Ｃ8−Ｃ12）ならびに／もしくは長鎖長（Ｃ13−Ｃ22）の脂肪酸のトリグリセリドまたはプロピレングリコール・エステル及びプロピレングリコールのラウリン酸モノエステルから選ばれる消化性油と、
Ｃ5−Ｃ10脂肪酸のグリセリドからなる親油性界面活性剤と、
ポリオキシエチレン水素化ひまし油からなる親水性界面活性剤と
から構成されていて、同消化性油が該組成物の重量に対して3.0から12.0%の範囲の量で存在し、かつ、親油性界面活性剤に対する親水性界面活性剤の重量割合が、1：1.5から1：2.5の範囲である。
本発明の製剤によって、薬剤を液状製剤に完全に溶解させることができる。溶液として、本薬剤は最も利用しやすい形で体内に提供され、他の固体経口用量製剤に関連するゆっくりした崩壊性と溶解の問題を回避できる。このことはまた微粉化されたプロゲステロンおよび薬剤粒径のコントロールの必要性を未然に排除することができる。本製剤はハードまたはソフトカプセル中に容易に充填することができる。
本発明で使われる消化性油と界面活性剤の混合物は、疎水性薬剤によい可溶性を付与する。この改良された溶媒力は、薬剤製造者によって、種々の異なる方法で開発することができる。本薬剤によると、従来技術における同様の製剤と比較して、より小さいカプセルサイズを使用して、同じ薬剤用量を投与することができる。この他にもまたはそれに加えて、薬剤のの可溶化を改善するために従来の製剤技術で使用されているエチルアルコールおよび／または不飽和化合物（例えばマイシン）の使用を低減または排除することができる。
本発明の製剤は、胃腸管のような水溶性の環境下で、直ちに分散されて、微細エマルションまたはマイクロエマルジョンを形成するように設計されている。
それに加えて、液状の賦形剤は、乳化された製剤が脂肪消化（脂肪分解）という自然で急速な過程を受けるように選択される。この過程によって形成される超顕微鏡的混合ミセルは、媒体の脂肪分解生成物と溶解された薬剤とを含有している。溶解された薬剤には、マイクロエマルジョン液滴、溶剤およびミセルが拡散されて残っている。この表面積は巨大であるので、拡散過程が非常に急速に進行する。ミセル内に残留するあらゆる溶解薬剤は、ミセルが腸壁で崩壊する時にすべて放出される。これらの混合ミセルと相まって、胃腸壁を通してのプロゲステロンの生体吸収が、薬剤のバイオアベイラビイリテイの増大に寄与すると考えられる。
本発明で問題となる疎水性薬剤は、性ホルモン、特にプロゲステロン、エストラジオールおよびテストステロンである。本発明は、溶液内にプロゲステロンを５重量%以上、好ましくは６重量%以上含む製剤を提供するものであり、該製剤にはプロゲステロンの服用量50mgをソフトゲル・カプセルに被包させることができ、しかも該カプセルの大きさも12オブロングでよく、これは国際公開WO95/2493で開示された製剤では５０mgのプロゲステロンを投与するために要求される20オブロングの大きさのカプセルよりかなり小さい。
さらに、本発明は、疎水性薬剤を含む製剤からエチルアルコールを完全に排除することができる。例えば、溶液中にプロゲステロンを含み、ソフトゲル・カプセル中に服用量25mgを含ませた、エチルアルコールを含まない製剤が製造でき、しかもそれを大きさ9.5オブロングのソフトゲルに充填することができる。
本発明におけるカプセルのサイズと形状との関係は、ソフトゲル・カプセルを参照とする。カプセルサイズは、公称充填体積（NFV）を指標とする。カプセルサイズの例を以下に示す：
本発明の組成物には、親水性のおよび親油性の界面活性剤の混合物が存在する。親水性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン水素化ひまし油、好ましくは商品名Cremophor RH40として市販されている製品のようなポリオキシエチレン（40）水素化ひまし油が挙げられる。親油性界面活性剤としては、好ましくはグリセリルモノ−およびジ−カプリレートの混合液、例えば商品名Imwitor 988として市販の商品などが挙げられる。他の適切な親油性界面活性剤には、グリセリルモノ−およびジ−カプリレートを組み合わせたグリセリルモノ−およびジ−カプリレートの混合物が含まれる。この種の製品としては、商品名Imwitor 742およびCapmul MCMの名で市販されている製品がある。
親油性界面活性剤に対する親水性界面活性剤の重量割合は、薬剤の最適可溶化を達成するのに重要である。親油性界面活性剤に対する親水性界面活性剤の重量割合は、一般に1：1.5から1：2.5までの範囲、通常は1：1.7から1：2.1である。プロゲステロンおよびエストラジオール製剤に対するその割合は1：1.80から1：1.90が好ましく、最も好ましくは約1.85である。テストステロンは、より高い濃度、例えば8〜16重量%で使用することができ、親油性界面活性剤に対する親水性界面活性剤の好ましい重量割合は1：1.7から1：2.1の範囲である。
さらに、本組成物は、補助溶媒として、例えばエチルアルコールを含んでいてもよい。エチルアルコールの存在は、溶解される薬剤の濃度を増大する助けとなり、これによりより少ない服用量で所望の単位用量を達成することができる。しかし、エチルアルコールの存在は、エチルアルコールが含まれていない製剤と比較して、カプセルの外皮と充填物の相互作用を大きくすることがある。
それに加えて、エチルアルコールは、製法を複雑にし、且つ最終包装がエチルアルコールに影響されないようにするため、包装コストが増加する。本発明の製剤は、エチルアルコールを使用しなくともよく、使用しなくとも薬剤の用量を許容範囲内のレベルで提供することができる。親油性界面活性剤に対する親水性界面活性剤の効果的な割合は、エチルアルコールが存在していても影響を受けない。
本発明の製剤は、薬剤を溶解させるのに不飽和化合物の存在を必要としていない。したがって、他の賦形剤または薬剤自体と反応する可能性がある、例えばMaisine 35-1ような化合物の使用を避けらることができる。さらに、不飽和化合物は、カプセルのゼラチンの架橋剤となり、それにより最終的に崩壊時間がかなり増大し、おそらく吸収不良に陥るであろう。好ましくは、製剤には不飽和化合物の添加剤を含まない方が良い。
本発明のエチルアルコールを含む適切なプロゲステロン製剤は、
プロゲステロンが少なくとも5重量%と、
親油性界面活性剤が40〜50重量%と、
親水性界面活性剤が20〜30重量%と、
消化性油が３〜10重量%と、
エチルアルコールが15〜25重量%とから構成されている。
好適な製剤は、
プロゲステロンが5.5から6.5重量%と、
親油性界面活性剤が43〜45重量%と、
親水性界面活性剤が23〜25重量%と、
消化性油が4〜9重量%と、
エチルアルコールが18〜20重量%とから構成されている。
特に好ましい製剤は、
プロゲステロンが約6重量部と、
親油性界面活性剤が約45重量部と、
親水性界面活性剤が約24重量部と、
消化性油が約4.5重量部と、
エチルアルコールが約20重量部とから構成されている。
エチルアルコールを含まない適切な本発明の製剤は、
プロゲステロンが4から5重量%と、
親油性界面活性剤が55〜60重量%と、
親水性界面活性剤が30〜35重量%と、
消化性油が３〜10重量%とから構成されている。
好適な製剤は、
プロゲステロンが約4.5重量部と、
親油性界面活性剤が約58重量部と、
親水性界面活性剤が約31.5重量部と、
消化性油が約6重量部とから構成されている。
エチルアルコールを含むプロゲステロン製剤およびエチルアルコールの含まないプロゲステロン製剤は、他の成分の割合を実質的に変えずに、更にエストラジオールを0.02から0.4%まで含ませることができる。
また本発明は、以下の構成からなるエチルアルコールを含むエストラジオール製剤を提供する：
エストラジオールが0.05から2重量%、
親油性界面活性剤が45〜50重量%、
親水性界面活性剤が22〜27重量%、
消化性油が3〜10重量%、
エチルアルコールが15〜25重量%。
好ましいエストラジオール製剤は、
エストラジオールが約1重量部と、
親油性界面活性剤が約48重量部と、
親水性界面活性剤が約26重量部と、
消化性油が約5重量部と、
エチルアルコールが約21重量部とから構成されている。
エチルアルコールを含まない本発明のエストラジオール製剤は、
エストラジオールが0.05から2重量%と、
親油性界面活性剤が58〜62重量%と、
親水性界面活性剤が30〜35重量%と、
消化性油が5〜7重量%とから構成されている。
好ましいエストラジオール製剤は、
エストラジオールが約1重量部と、
親油性界面活性剤が約60重量部と、
親水性界面活性剤が約33重量部と、
消化性油が約6重量部とから構成されている。
適切な本発明のテストステロン製剤は、
テストステロンが4〜18重量%と、
親油性界面活性剤が40〜48重量%と、
親水性界面活性剤が20〜25重量%と、
消化性油が7から10重量%と、
エチルアルコールが約15重量%とから構成されている。
本発明の製剤は、他の成分、例えば抗酸化剤などを少量含ませることができる。
上記の製剤の全てにおいて、好適な成分は、分留されたヤシ油、Imwitor 988およびCremophor RH40である。
本発明の製剤は、水性の媒体に接触すると自然にマイクロエマルジョンを形成し、国際公開WO95/24893で開示されている組成物の利点である、薬剤の脂肪分解およびバイオアベイラビリティを維持するという利点を維持している。
本発明の組成物は公知の、例えば、国際公開WO95/24893に記述されている方法によって容易に製造することができる。本組成物は、ソフトゲルまたはハードシェルカプセルに被包することができる。ソフトゲル・カプセルに被包する方法は、”Theory and Practice of Industrial Pharmacy”（第２版）（Lachman & Leibermann、Henry Kimpton Publishers（ロンドン）から出版）に開示されている。液体−充填物をハードシェル・カプセルに被包する方法は、Hardcapsules - Development and Technology -（Edited by K.Ridgeway,published by Pharmaceutical Press 1987）に開示されている。
本発明は、以下の実施例でより詳しく説明される。
下表中に示す製剤を製造した。なお、下表において全ての数値は重量部である。
また製剤は、ソフトゲル・カプセルに充填して、下記の剤型として提供することができる。
比較例および実施例3および4の製剤の脂肪分解の相対割合は、国際公開WO95/24893に記載されている生体外試験方法によって測定した。その結果を、添付の図1に示す。本図は、時間の経過に伴う製剤の消費NaOHをプロットしたものである。本発明の組成物は、エチルアルコール有無のいずれの組成物でも、効果的な脂肪分解が保持されることが示されている。
バイオアベイラビリティ試験
比較例の20オブロングのソフトゲル・カプセル製剤と実施例3の12オブロングのソフトゲル・カプセル製剤からのプロゲステロンのバイオアベイラビリティを測定した。その結果を、図２に示す。図２は、プロゲステロンを含む各ソフトゲル・カプセルの経口1回投与した12被検者に対する投与後の時間経過に伴うプロゲステロンの平均血清中濃度をプロットしたものである。その結果、本発明の製剤のバイオアベイラビリティは比較例と実質的に同一であることが判る。
実施例15〜20
以下の表に報告されるエストラジオール製剤を製造した。なお、表記数値は全て重量部である。全ての製剤は、エストラジオールの溶液である。
実施例15
9.5オブロングまたは10オーバル（卵形）のカプセル内に0.25mgエストラジオール（充填物重量531mg）。
実施例16
9.5オブロングまたは10オーバルのカプセル内に0.5mgエストラジオール（充填物重量531mg）。
実施例17
9.5オブロングまたは10オーバルのカプセル内に1.0mgエストラジオール（充填物重量531mg）。
実施例18
12オブロングのカプセル内に0.25mgエストラジオール（充填物重量763mg）。
実施例19
12オブロングのカプセル内に0.5mgエストラジオール（充填物重量763mg）。
実施例20
12オブロングのカプセル内に1.0mgエストラジオール（充填物重量763mg）。
実施例21〜38
下表は、全ての数字を重量部で示した本発明のテストステロン製剤を例示する。実施例21〜26は、服用量20mgを与えるカプセル化の例であり、実施例27〜32は、服用量40mgを与えるカプセル化の例であり、実施例33〜38は服用量80mgを与えるカプセル化の例である。
Claims (28)
- 以下の構成からなる医薬用組成物であって、
疎水性薬剤と、
中鎖長（Ｃ8−Ｃ12）ならびに／もしくは長鎖長（Ｃ13−Ｃ22）の脂肪酸のトリグリセリドまたはプロピレングリコール・エステル及びプロピレングリコールのラウリン酸モノエステルのいずれから選ばれる消化性油と、
Ｃ5−Ｃ10脂肪酸のモノ又はジグリセリドからなる親油性界面活性剤と、および
ポリオキシエチレン水素化ひまし油からなる親水性界面活性剤とから構成され、
該消化性油が、組成物の重量に対して3.0から12.0％の範囲で存在し、そして、親水性界面活性剤と親油性界面活性剤との重量割合が、1：1.5から1：2.5の範囲にあることからなる医薬用組成物。 - 該疎水性薬剤が溶解されており、かつ、該疎水性薬剤がプロゲステロン、エストラジオール、テストステロンおよびプロゲステロンとエストラジオールとの混合液から選ばれることからなる請求項１に記載の医薬用組成物。
- プロゲステロンが少なくとも5重量％と、
Ｃ5−Ｃ10脂肪酸のモノ又はジグリセリドからなる親油性界面活性剤が40から50重量％と、
ポリオキシエチレン水素化ひまし油からなる親水性界面活性剤が20から30重量％と、
中鎖長（Ｃ8−Ｃ12）ならびに／もしくは長鎖長（Ｃ13−Ｃ22）の脂肪酸のトリグリセリドまたはプロピレングリコール・エステル及びプロピレングリコールのラウリン酸モノエステルのいずれから選ばれる消化性油が3から10重量％と、
エチルアルコールが15から25重量％とから構成され、
該親水性界面活性剤と親油性界面活性剤との重量割合が、1：1.5から1：2.5の範囲にあることからなる医薬用組成物。 - プロゲステロンが5.5から6.5重量％と、
Ｃ5−Ｃ10脂肪酸のモノ又はジグリセリドからなる親油性界面活性剤が43から45重量％と、
ポリオキシエチレン水素化ひまし油からなる親水性界面活性剤が23から25重量％と、
中鎖長（Ｃ8−Ｃ12）ならびに／もしくは長鎖長（Ｃ13−Ｃ22）の脂肪酸のトリグリセリドまたはプロピレングリコール・エステル及びプロピレングリコールのラウリン酸モノエステルのいずれから選ばれる消化性油が4から9重量％と、
エチルアルコールが18から20重量％とからなる請求項３に記載の医薬用組成物。 - プロゲステロンが6重量部と、
Ｃ5−Ｃ10脂肪酸のモノ又はジグリセリドからなる親油性界面活性剤が45重量部と、
ポリオキシエチレン水素化ひまし油からなる親水性界面活性剤が24重量部と、
中鎖長（Ｃ8−Ｃ12）ならびに／もしくは長鎖長（Ｃ13−Ｃ22）の脂肪酸のトリグリセリドまたはプロピレングリコール・エステル及びプロピレングリコールのラウリン酸モノエステルのいずれから選ばれる消化性油が4.5重量部と、
エチルアルコールが20重量部とからなる請求項４に記載の医薬用組成物。 - プロゲステロンが4から5重量％と、
Ｃ5−Ｃ10脂肪酸のモノ又はジグリセリドからなる親油性界面活性剤が55から60重量％と、
ポリオキシエチレン水素化ひまし油からなる親水性界面活性剤が30から35重量％と、
中鎖長（Ｃ8−Ｃ12）ならびに／もしくは長鎖長（Ｃ13−Ｃ22）の脂肪酸のトリグリセリドまたはプロピレングリコール・エステル及びプロピレングリコールのラウリン酸モノエステルのいずれから選ばれる消化性油が3から10重量％とからなる医薬用組成物。 - プロゲステロンが4.5重量部と、
Ｃ5−Ｃ10脂肪酸のモノ又はジグリセリドからなる親油性界面活性剤が58重量部と、
ポリオキシエチレン水素化ひまし油からなる親水性界面活性剤が31.5重量部と、
中鎖長（Ｃ8−Ｃ12）ならびに／もしくは長鎖長（Ｃ13−Ｃ22）の脂肪酸のトリグリセリドまたはプロピレングリコール・エステル及びプロピレングリコールのラウリン酸モノエステルのいずれから選ばれる消化性油が6重量部とからなる請求項６に記載の医薬用組成物。 - さらにエストラジオールを0.02から2.0％含む請求項３から７のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
- エストラジオールが0.05から2重量％と、
Ｃ5−Ｃ10脂肪酸のモノ又はジグリセリドからなる親油性界面活性剤が45から50重量％と、
ポリオキシエチレン水素化ひまし油からなる親水性界面活性剤が22から27重量％と、
中鎖長（Ｃ8−Ｃ12）ならびに／もしくは長鎖長（Ｃ13−Ｃ22）の脂肪酸のトリグリセリドまたはプロピレングリコール・エステル及びプロピレングリコールのラウリン酸モノエステルのいずれから選ばれる消化性油が3から10重量％と、
エチルアルコールが15から25重量％とからなる医薬用組成物。 - エストラジオールが1重量部と、
Ｃ5−Ｃ10脂肪酸のモノ又はジグリセリドからなる親油性界面活性剤が48重量部と、
ポリオキシエチレン水素化ひまし油からなる親水性界面活性剤が26重量部と、
中鎖長（Ｃ8−Ｃ12）ならびに／もしくは長鎖長（Ｃ13−Ｃ22）の脂肪酸のトリグリセリドまたはプロピレングリコール・エステル及びプロピレングリコールのラウリン酸モノエステルのいずれから選ばれる消化性油が5重量部と、
エチルアルコールが21重量部とからなる請求項９に記載の医薬用組成物。 - エストラジオールが0.05から2重量％と、
Ｃ5−Ｃ10脂肪酸のモノ又はジグリセリドからなる親油性界面活性剤が58から62重量％と、
ポリオキシエチレン水素化ひまし油からなる親水性界面活性剤が30から35重量％と、
中鎖長（Ｃ8−Ｃ12）ならびに／もしくは長鎖長（Ｃ13−Ｃ22）の脂肪酸のトリグリセリドまたはプロピレングリコール・エステル及びプロピレングリコールのラウリン酸モノエステルのいずれから選ばれる消化性油が5から7重量％とからなる医薬用組成物。 - エストラジオールが1重量部と、
Ｃ5−Ｃ10脂肪酸のモノ又はジグリセリドからなる親油性界面活性剤が60重量部と、
ポリオキシエチレン水素化ひまし油からなる親水性界面活性剤が33重量部と、
中鎖長（Ｃ8−Ｃ12）ならびに／もしくは長鎖長（Ｃ13−Ｃ22）の脂肪酸のトリグリセリドまたはプロピレングリコール・エステル及びプロピレングリコールのラウリン酸モノエステルのいずれから選ばれる消化性油が6重量部とからなる請求項１１に記載の医薬用組成物。 - テストステロンが4から18重量％と、
Ｃ5−Ｃ10脂肪酸のモノ又はジグリセリドからなる親油性界面活性剤が40から48重量％と、
ポリオキシエチレン水素化ひまし油からなる親水性界面活性剤が20から25重量％と、
中鎖長（Ｃ8−Ｃ12）ならびに／もしくは長鎖長（Ｃ13−Ｃ22）の脂肪酸のトリグリセリドまたはプロピレングリコール・エステル及びプロピレングリコールのラウリン酸モノエステルのいずれから選ばれる消化性油が7から10重量％と、
エチルアルコールが15重量％とからなる医薬用組成物。 - 該消化性油が分留ヤシ油であることからなる請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
- 該親油性界面活性剤がグリセリルモノ−およびジ−カプリレート混合液であることからなる請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
- 該親油性界面活性剤がさらにグリセリルモノ−とジ−カプレートの混合液からなる請求項１５に記載の医薬用組成物。
- 該親水性界面活性剤がポリオキシエチレン（40）水素化ひまし油であることからなる請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
- さらにエチルアルコールが該組成物の重量に対して25重量％まで含有されていることからなる請求項１または２に記載の医薬用組成物。
- 該親水性界面活性剤と親油性界面活性剤との重量割合は1：1.5から1：2.5の範囲にあることからなる請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬用組成物。
- 該親水性界面活性剤と親油性界面活性剤との重量割合が1：1.80から1：1.90の範囲にあることからなる請求項１８記載の医薬用組成物。
- 該親水性界面活性剤と親油性界面活性剤との重量割合がおよそ1：1.85であることからなる請求項１９に記載の医薬用組成物。
- 該組成物がエチルアルコールを含まないことからなる請求項１または２に記載の医薬用組成物。
- 該組成物が不飽和化合物の添加剤を含まないことからなる請求項１または２に記載の医薬用組成物。
- 請求項１〜２３のいずれか１項に記載の医薬用組成物が充填されたハードまたはソフトカプセル。
- プロゲステロン５０ｍｇを含んでいる大きさ12オブロングのカプセルからなる請求項２４に記載のソフトゲル・カプセル。
- エチルアルコールを含有しない製剤内にプロゲステロン２５ｍｇを含ませた大きさ９．５オブロングまたは１０オーバルのカプセルからなる請求項２４に記載のソフトゲル・カプセル。
- 該カプセルに0.25から2ｍｇまでのエストラジオールをさらに含むことからなる請求項２５または２６に記載のソフトゲル・カプセル。
- 20から80ｍｇまでのテストステロンを含んでいることからなる請求項２４に記載のソフトゲル・カプセル。
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