PT904064E

PT904064E - Composicoes farmaceuticas orais contendo hormonas sexuais

Info

Publication number: PT904064E
Application number: PT97920854T
Authority: PT
Inventors: Elizabeth Anne Perry; Susan Gerrard Chandler; Josephine Joan Chri Ferdinando
Original assignee: Scherer Technologies Inc R P
Priority date: 1996-04-26
Filing date: 1997-04-28
Publication date: 2002-02-28
Also published as: ATE207346T1; DK0904064T3; JP5088804B2; GB9608719D0; WO1997040823A1; JP2000510458A; DE69707669T2; ES2164339T3; DE69707669D1; EP0904064B1; AU2707497A; KR20000065025A; KR100511133B1; EP0904064A1; ZA973653B

Description

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DESCRIÇÃO " COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS ORAIS CONTENDO HORMONAS SEXUAIS "

Esta invenção diz respeito a composições farmacêuticas para administração oral e em particular a composições farmacêuticas incluindo hormonas sexuais, como a progesterona, oestradiol e testosterona. A exigência de composições hormonais para tratar sintomas da menopausa tem crescido rapidamente e, como evidente, tem acumulado os benefícios da terapia de substituição hormonal para alívio sintomático de sintomas da menopausa e prevenção de osteoporose. Estima-se que no Reino Unido 25% das mulheres sofrem de osteoporose. Um tratamento de preferência para os sintomas e complicações da menopausa é um regime de tratamento cíclico de um estrogénio sozinho ou tuna combinação de oestrogénio e progesterona. Muitos produtos disponíveis, no entanto, contêm oestrogénios e progestogénios tanto de fontes animais não humanas como de análogos sintéticos de hormonas humanas. A progesterona é um progestogénio feminino que ocorre naturalmente. Têm sido utilizados progestogénios sintéticos durante muitos anos como contraceptivos e para prevenção de hiperplasia endométria em mulheres que recebem oestrogénios como terapia de substituição hormonal. A progesterona natural não tem sido grandemente aplicada devido à sua fraca biodisponibilidade. A progesterona foi tradicionalmente administrada intramuscularmente ou por via vaginal ou rectal no sentido de evitar a elevada velocidade do “primeiro passo” do metabolismo hepático da droga. Tais métodos de administração não são universalmente populares no entanto, é necessária uma forma de dosagem oral efectiva. Foi recentemente disponibilizada uma suspensão de progesterona micronizada em óleo encapsulada num gel suave mas, para formas de dosagem sólidas, a dissolução é ainda necessária in vivo e limita a velocidade de absorção, particularmente porque a solubilidade aquosa da progesterona é muito baixa. A dissolução gradual e absorção da progesterona de uma suspensão fornece um fluxo constante da droga para o fígado onde ela é extensamente metabolizada limitando deste modo a quantidade de dose que alcança a circulação sistémica. Aumentando a velocidade de absorção da droga acima da velocidade de metabolismo no fígado seria de esperar um aumento de biodisponibilidade oral. A testosterona, geralmente na forma de éster testosterona, tem sido também administrada terapeuticamente, e.g., em tratamentos de substituição hormonal. A testosterona tem sido aplicada por injecção intramuscular, implantes ou oralmente, e.g. na forma de cápsulas. PCT/U S90/00721 revela composições farmacêuticas para composição oral incluindo uma quantidade efectiva terapeuticamente de um composto farmacêutico, um solvente orgânico e um óleo. É revelada uma formulação em solução incluindo etanol, óleo de palma, éster de ácido gordo de polietilenoglicol, progesterona e N-metil-2-pirrolidina (solvente orgânico). A formulação demonstra biodisponibilidade melhorada comparada com a formulação da progesterona micronizada em óleo de amendoim. No entanto, a elevada quantidade de solvente orgânico presente na formulação é indesejável para utilização em cápsulas de gel suave uma vez que poderá originar problemas de estabilidade. US-A-4963540 revela composições farmacêuticas que podem ser introduzidas em cápsulas, incluindo progesterona micronizada num veículo de óleo em glicéridos de ácidos gordos poli-insaturados. Está estabelecido que partículas suspendidas de progesterona micronizada num tal veículo são mais prontamente absorvidas para o sistema sanguíneo que outros tipos de formulações orais de progesterona. W095/24893 revela um sistema de veículo para uma droga hidrofóbica que inclui um óleo digerível e um surfactante farmaceuticamente aceitável para dispersar o óleo in vivo após administração do sistema de veículo, o dito surfactante inclui um componente surfactante hidrofílico, tal que não inibe substancialmente a lipólise do óleo digerível. O surfactante geralmente inclui: (a) um componente surfactante hidrofílico que inibe substancialmente a lipólise in vivo do dito óleo digerível, e (b) um componente surfactante lipofílico capaz de reduzir pelo menos substancialmente o dito efeito inibidor do dito componente surfactante hidrofílico. O intervalo geralmente preferível do óleo digerível no sistema de veículo é de 10 a 90% com o intervalo preferencial entre 20 a 60%, preferencialmente de 25 a 45%. São reveladas muitas formulações incluindo progesterona dissolvida na qual está presente etanol mas a concentração máxima atingida de progesterona foi 4% por peso. No sentido de atingir uma dose de 50 mg de progesterona completamente dissolvida na formulação numa cápsula de gel -4-

Ul*l

I suave é necessário utilizar um tamanho de cápsula grande (20 oblongo) ou dividir a dose em cápsulas mais pequenas. Nenhuma destas opções é conducente à submissão do paciente.

Verificou-se que combinações particulares de óleo digerível e misturas de surfactantes lipofílicos e hidrofilicos fornece um sistema veículo que é capaz de solubilizar significantes quantidades de droga hidrofóbica, como a progesterona.

De acordo com um aspecto da presente invenção é fornecida uma composição farmacêutica incluindo: uma droga hidrofóbica, um óleo digerível seleccionado a partir dos triglicéridos ou ésteres de polietilenoglicol de ácidos gordos de comprimento de cadeia médio (Cg-C^) e/ou comprimento de cadeia grande (C13-C22); e monolaurato de propilenoglicol, um surfactante lipofílico que inclui um glicérido de ácido gordo de

Cs a Cjo e um surfactante hidrofílico que é um óleo de rícino polioxietileno hidrogenado, onde 0 óleo digerível está presente numa quantidade no intervalo de 3,0 a 12,0% por peso de composição e a proporção de peso de surfactante hidrofílico peso de surfactante lipofílico está no intervalo 1 : 1,5 a 1 : 2,5.

As formulações desta invenção permitem à droga ser completaménte solubilizada no líquido de formulação. Como uma solução a droga é apresentada ao corpo na forma mais disponível, evitando os problemas de desintegração lenta e dissolução associada com outras formulações de dosagem orais sólidas. Isto também evita a necessidade de progesterona micronizada e controlo subsequente do tamanho da partícula da droga. A

- 5 - 1/ΐΜή formulação pode ser facilmente introduzida em cápsulas duras ou suaves. A mistura do óleo digerível e surfactante usados na invenção fornece boa solubilização da droga hidrofóbica. 0 poder do solvente melhorado pode ser explorado pelos formuladores em várias formas diferentes. É possível utilizar um tamanho de cápsula menor para libertar a mesma dose de droga comparada com formulações semelhantes na arte prévia.

As formulações da invenção foram planeadas para dispersar imediatamente em meios aquosos como o tracto intestinal, formando finas emulsões ou microemulsões. Em adição, os excipientes líquidos são escolhidos de tal forma que as formulações emulsionáveis passam por um processo rápido natural da digestão de gorduras (lipólise). As micelas misturadas submicroscópicas formadas por este processo compreendem os produtos do veículo da lipólise e droga solubilizada. A droga solubilizada liberta as gotas da microemulsão, as vesículas e as micelas por difusão. A área de superfície é vasta, deste modo, o processo de difusão é muito rápido. Qualquer droga solubilizada restante nas micelas é libertada quando as micelas se desagregam nas paredes intestinais. Pensa-se que a absorção da progesterona através das paredes gastrointestinais em associação com estas micelas misturadas contribui para o aumento da biodisponibilidade da droga.

Drogas hidrofóbicas de interesse na presente invenção são hormonas sexuais, particularmente a progesterona, oestradiol e testosterona. A invenção permite formulações contendo um excesso de' 5% de peso, de preferência mais de 6% por peso de progesterona em solução a ser preparada o que permite uma dose de 50 mg de progesterona a ser encapsulada em cápsulas de gel suave, tamanho 12 oblongo que é consideravelmente mais pequeno que o tamanho 20 oblongo necessário para libertar 50 mg de progesterona nas formulações reveladas em W095/2493.

Além disso, a invenção permite ao etanol ser completamente eliminado das formulações contendo drogas hidrofóbicas. Por exemplo, uma formulação livre de etanol contendo progesterona em solução e proporcionando uma dose de 25 mg numa cápsula de gel suave formulada e introduzida num tamanho 9,5 oblongo. A referência a tamanhos de cápsula e formas aqui incluídas refere-se a cápsulas de gel suave. O tamanho de cápsula fornece indicação do volume de enchimento nominal (VEM). Exemplos de tamanhos de cápsulas incluídas:

Tamanho de Cápsula VEM (mínimos) VEM (cm3) 4 3,0-4,0 0,185-0,246 9,5 7,5-9,5 0,462-0,585 20 16-20 0,986-1,232 10 7,5-10,0 0,462-0,616 18 15,0-18,0 0,924-1,109

As composições da invenção empregam quantidades de óleo digerível mais pequenas que as usadas em W092/24893. Geralmente 3 a 12% de preferência 4 a 7. O óleo digerível preferido é óleo de coco fraccionado ainda que outros óleos digeríveis, como óleo de amendoim, óleo de semente de soja, monolaurato de polipropilenoglicol e éster de polipropilenoglicol de óleo de coco fraccionado que está comercialmente disponível sob o nome Miglyol 840 possam ser usados.

Uma mistura de surfactantes hidrofílicos e lipofílicos está presente na composição da mistura da invenção. O surfactante hidrofílico inclui um óleo -7-

1 de rícino polioxietileno hidrogenado, de preferência óleo de rícino polioxictilcno (40) hidrogenado, tal como o produto comercialmente disponível sob o nome comercial de Cremophor RIMO. O surfactante lipofílico é de preferência uma mistura de mono e dicaprilato de glicerol, tal como o produto comercialmente disponível sob o nome comercial Imwitor 988. Outros surfactantes lipofílicos apropriados incluem uma mistura de mono e dicaprato de glicerol em combinação com mono e dicaprilato de glicerol. Tais produtos estão disponíveis comercialmente sob o nome comercial de Imwitor 742 e Capmul MCM. A proporção de peso de surfactante hidrofílico para lipofílico é importante para atingir a solubilização óptima das drogas. A proporção de peso de surfactante hidrofílico para lipofílico está geralmente no intervalo 1 : 1,5 para 1 : 2,5, normalmente 1 : 1,7 para 1 : 2,1. Para formulações de progesterona e oestradiol a proporção é de preferência 1 : 1,80 para 1 : 1,90, preferivelmente cerca de 1,85. A testosterona pode ser usada em larga concentração e.g. 8 a 16% por peso e a proporção de peso preferida surfactante hidrofílico para lipofílico está no intervalo 1 : 1,7 para 1 : 2,1.

As composições podem incluir adicionalmente um co-solvente, como o etanol. A presença de etanol ajuda o aumento da concentração da droga que pode ser dissolvida permitindo deste modo volumes mais pequenos de formulação para obter a desejável dose única. No entanto, a presença de etanol pode resultar num aumento do nível de interacções no preenchimento das cápsulas comparados com formulações nas quais o etanol está ausente. Em adição o etanol pode complicar o processo de fabrico e os custos de embalagem podem aumentar pois a embalagem final deve ser impermeável ao etanol. As formulações da invenção podem ser livres de etanol e mesmo assim fornecer aceitáveis níveis de dosagem da droga. A proporção efectiva de surfactante hidrofílico para lipofílico não é afectada pela presença de etanol.

As formulações da invenção não necessitam da presença de componentes insaturados para solubilizar a droga. Portanto, compostos , como Maisine 35-1, que podem potencialmente reagir com outros excipientes da própria droga, podem ser evitados. Adicionalmente, os compostos insaturados podem conduzir a união cruzada da gelatina das cápsulas e por último um aumento significante do tempo de desintegração, possivelmente conduzindo a uma fraca absorção. De preferência, as formulações são livres de aditivos que são compostos insaturados.

Formulações apropriadas de progesterona contendo etanol de acordo com o compreendido na invenção: pelo menos 5% por peso de progesterona 40 a 50% por peso de surfactantes lipofílicos 20 a 30% por peso de surfactantes hidrofílicos 3 a 10% por peso de óleo digerível 15 a 25% por peso de etanol.

As formulações incluem de preferência: 5,5 a 6,5 % por peso de progesterona 43 a 45% por peso de surfactantes lipofílicos 23 a 25% por peso de surfactantes hidrofílicos 4 a 9% por peso de óleo digerível 18a 20% por peso de etanol.

Uma formulação particularmente preferida inclui cerca: 6 partes por peso de progesterona 45 partes por peso de surfactante lipofílico 24 partes por peso de surfactante hidrofilico -9- (/Mj 4.5 partes por peso de óleo digerível 20 partes por peso de etanol.

Formulações apropriadas livres de etanol de acordo com a invenção incluem uma composição farmacêutica constituída: de 4 a 5 % por peso de progesterona 55 a 60% por peso de surfactantes lipofílicos 30 a 35% por peso de surfactantes hidrofílicos 3 a 10% por peso de óleo digerível.

Uma formulação de preferência inclui cerca de: 45 % por peso de progesterona 58 partes por peso de surfactantes lipofílicos 31.5 partes por peso de surfactantes hidrofílicos 6 partes por peso de óleo digerível.

As formulações de progesterona com e sem etanol podem adicionalmente compreender de 0,02 a 0,4% de oestradiol sem alterar substancialmente a proporção dos outros componentes. A invenção também proporciona formulações de oestradiol com etanol incluindo: 0,05 a 2 % por peso de oestradiol 45 a 50% por peso de surfactantes lipofílicos 22 a 27% por peso de surfactantes hidrofílicos 3 a 10% por peso de óleo digerível 15 a 25% por peso de etanol.

Uma formulação de oestradiol de preferência inclui cerca de: - 10- 1 parte por peso de oestradiol 48 partes por peso de surfactante lipofílico 26 partes por peso de surfactante hidrofílico 5 partes por peso de óleo digerível 21 partes por peso de etanol.

Formulação de oestradiol livre de etanol de acordo com esta invenção inclui: 0,05 a 2% por peso de oestradiol 58 a 62% por peso de surfactantes lipofílicos 30 a 35% por peso de surfactantes hidrofílicos 5 a 7% por peso de óleo digerível.

Uma formulação de oestradiol de preferência inclui cerca de: 1 parte por peso de oestradiol 60 partes por peso de surfactante lipofílico 33 partes por peso de surfactante hidrofílico 6 partes por peso de óleo digerível.

Formulações de testosterona apropriadas de acordo com esta invenção incluem: 4 a 18 % por peso de testosterona 40 a 48% por peso de surfactantes lipofílicos 20 a 25% por peso de surfactantes hidrofílicos 7 a 10% por peso de óleo digerível cerca de 15% por peso de etanol. A formulação da invenção pode incluir quantidades menores de outros componentes e.g. antioxidantes. -11 - U<*l

Em todas as formulações acima os componentes preferidos são óleo de coco fraccionado, Imwittor 988 e Cremophor RH40. A formulação da invenção forma microemulsões espontaneamente quando em contacto com um meio aquoso e mantém os benefícios da composição revelada em W095/24893 mantendo a lipólise e a biodisponibilidade da droga. A composição da invenção pode ser preparada prontamente por métodos conhecidos, como descrito em W095/24893. A composição pode ser encapsulada em gel suave ou cápsulas de invólucro duro. Métodos de encapsulação são revelados em Theory and Practice of Industrial Pharmacy -Lachman & Leibermann, 2nd Edition, publicada por Hemy Kimpton Publishers, London. Métodos de encapsulação de enchimento líquido em invólucro duro são revelados em Hardcapsules - Development and Technology - Editado por K. Ridgeway, publicado por Pharmaceutical Press 1987. A invenção será agora ilustrada pelos seguintes exemplos.

Foram preparadas as formulações registadas nas tabelas seguintes nas quais todos os números são em partes por peso.

Exemplo Exemplo comparativo 5 W095/24893 1 2 3 Progesterona USP 4,52 5,56 5,56 6,15 Imvitor 988 25,79 43,44 45,27 Imwitor 742 43,44 Cremophor RH40 25,79 23,42 23,42 24,40 - 12-

Exemplo 4 5 6 7 Progesterona USP 4,50 Oestradiol 1,01 1,01 1,01 _J^0l^ Imwitor 988 58,29 47,74 47,73 60,41 Cremophor RH40 31,42 25,74 25,73 32,57 _32i56_^ EtanolUSP/BP 20,76 20,75 Óleo de coco frac. BP 5,79 4,75 4,75 6,01 Tocoferol 0,03 0,03

Exemplo 9 10 11 12 13 14 Oestradiol USP 0,09 0,18 0,06 0,12 0,25 0,045 Progesterona USP 4,50 4,50 6,14 6,14 6,14 4,500 Imwitor 988 58,20 58,11 45,27 45,21 45,15 58,245 Cremophor RH40 31,42 31,42 24,37 24,37 24,34 31,420 Etanol 19,66 19,66 19,63 Óleo de coco frac. BP 5,79 5,79 4,50 4,50 4,49 5,790 A formulação de cada Exemplo inclui soluções estáveis da droga. A formulação pode ser introduzida em cápsulas de gel suave para fornecer formas de dosagem como se segue:

Exemplo Dose/Cápsula Tamanho de cápsulas de gel suave Comparativo 50 mg de progesterona 20 oblongo -13-

1 50 mg de progesterona 12 oblongo 2 50 mg de progesterona 12 oblongo 3 50 mg de progesterona 12 oblongo 4 25 mg de progesterona 50 mg de progesterona 9,5 oblongo ou 10 oval 18 oblongo 5 2 mg de oestradiol 4 oblongo 6 2 mg de oestradiol 4 oblongo 7 2 mg de oestradiol 4 oblongo 8 2 mg de oestradiol 4 oblongo 9 0,5 mg de oestradiol 25 mg de progesterona 1 mg de oestradiol 50 mg de progesterona 9,5 oblongo ou 10 oval 18 oblongo 10 1 mg de oestradiol 25 mg de progesterona 9,5 oblongo ou 10 oval 11 0,5 mg de oestradiol 50 mg de progesterona 12 oblongo 12 1 mg de oestradiol 50 mg de progesterona 12 oblongo 13 2 mg de oestradiol 50 mg de progesterona 12 oblongo 14 0,5 mg de oestradiol 50 mg de progesterona 0,25 mg de oestradiol 25 mg de progesterona 18 oblongo 9,5 oblongo ou 10 oval - 14-

VELOCIDADES RELATIVAS DE LIPÓLISE

As velocidades relativas de lipólise para formulações de Exemplo Comparativo e Exemplo 3 e 4 foram medidas de acordo com o procedimento teste in viíro descrito em W095/24893. Os resultados estão descritos na Figura 1 dos desenhos que acompanham que representa um gráfico de NaOH distribuído em função do tempo para as formulações. A composição da invenção, com e sem etanol indica que a lipólise efectiva é mantida.

ESTUDO DE BIODISPINIBILIDADE

Foi medida a biodisponibilidade da progesterona a partir das formulações do Exemplo Comparativo distribuído em cápsulas de gel suave 20 oblongo e Exemplo 3 distribuído em cápsulas de gel suave 12 oblongo. Os resultados do estudo estão descritos na Figura 2 dos desenhos que acompanham que representa um gráfico de concentração média de sérum de progesterona em função do tempo para seguimento da administração a 12 sujeitos de uma dose oral única de cada cápsula de gel suave contendo progesterona. Verificar-se-á que a biodisponibilidade da formulação da invenção é substancialmente idêntica ao Exemplo Comparativo. EXEMPLOS 15 A 20 A formulação de oestradiol representada na seguinte Tabela foi preparada tal que todos os números estão em partes por peso. Todas as formulações estavam na forma de soluções de oestradiol. f -15-

Exemplo 15 16 17 18 19 20 Oestradiol USP 0,047 0,094 0,188 0,033 0,066 0,132 Imwitor 988 60,993 60,946 60,852 48,197 48,164 48,098 Cremophor RH40 32,900 32,900 32,900 26,000 26,000 26,000 EtanolUSP/BP 20,970 20,970 20,970 Óleo de coco frac. BP 6,060 6,060 6,060 4,800 4,800 4,800

As formulações foram introduzidas em cápsulas de gel suave como se segue:

Exemplo 15 0,25 mg de oestradiol (peso de enchimento de 531 mg) em 9,5 cápsulas oblongo ou 10 oval.

Exemplo 16 0,5 mg de oestradiol (peso de enchimento de 531 mg) em 9,5 cápsulas oblongo ou 10 oval.

Exemplo 17 1,0 mg de oestradiol (peso de enchimento de 531 mg) em 9,5 cápsulas oblongo ou 10 oval.

Exemplo 18 0,25 mg de oestradiol (peso de enchimento de 763 mg) em 12 cápsulas oblongo.

Exemplo 19 0, 5 mg de oestradiol (peso de enchimento de 763 mg) em 12 cápsulas oblongo.

Exemplo 20 1,0 mg de oestradiol (peso de enchimento de 763 mg) em 12 cápsulas oblongo. EXEMPLO 21 A 38 A seguinte Tabela, na qual os números estão em partes por peso, ilustra as formulações de testosterona de acordo com a invenção. Exemplos 21 a 26 podem ser encapsulados para fornecer uma dose de 20 mg, Exemplos 27 a 32 - 16-

podem ser encapsulados para fornecer uma dose de 40 mg e Exemplos 33 a 38 podem ser encapsulados para fornecer uma dose de 80 mg.

Exemplo 21 22 23 24 24 26 Undecanoato de testosterona 4 4 4 4 4 4 Imvitor 988 46 _ _ 46 . _ Imwitor 742 _ 46 _ _ 46 _ Capmul MCM - _ 46 _ _ 46 Cremophor RH40 25 25 25 _ _ . Tween 80 _ 25 25 25 Miglyol 10 10 10 10 10 10 etanol 15 15 15 15 15 15

Exemplo 27 28 29 30 31 32 Undecanoato de testosterona 8 8 8 8 8 8 Imvitor 988 44 _ _ 44 _ _ Imwitor 742 _ 44 _ - 44 _ Capmul MCM _ _ 44 - _ 44 Cremophor RH40 24 24 24 _ _ _ Tween 80 _ _ 24 24 24 Miglyol 9 9 9 9 9 9 etanol 15 15 15 15 15 15

Exemplo 33 34 35 36 37 38 Undecanoato de testosterona 16 16 16 16 16 16 - 17-

Imvitor 988 41 _ _ 41 _ _ Imwitor 742 _ 41 _ _ 41 _ Capmul MCM _ 41 - _ 41 Cremophor RH40 20 20 20 _ _ _ Tween 80 _ _ _ 20 20 20 Miglyol 8 8 8 8 8 8 etanol 15 15 15 15 15 15

Lisboa, 29 de Novembro de 2001

LUIS SILVA CARVALHO

RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica incluindo: uma droga hidrofóbica, um óleo digerível seleccionado a partir dos triglicéridos ou ésteres de propilenoglicol de ácidos gordos de comprimento de cadeia médio (C4-Ci2) e/ou comprimento de cadeia longo (C13-C22), um surfactante lipofílico que inclui glicéridos de ácidos gordos em C5 ou Cioe um surfactante hidrofilico que é um óleo de polioxietileno hidrogenado, onde o óleo digerível está presente numa quantidade no intervalo 3,0 a 12 % por peso de composição e a proporção de peso de surfactante hidrofilico para lipofílico está no intervalo de 1 : 1,5 a 1 : 2,5.
2. Uma composição farmacêutica como reivindicado na Reivindicação 1 na qual a droga hidrofóbica é dissolvida e é seleccionada a partir da progesterona, oestradiol, testosterona e mistura de progesterona e oestradiol.
3. Uma composição farmacêutica incluindo: pelo menos 5% por peso de progesterona 40 a 50% por peso de surfactantes lipofílicos 20 a 30% por peso de surfactantes hidrofílicos 3 a 10% por peso de óleo digerível 15 a 25% por peso de etanol, na qual a proporção de surfactante hidrofilico em relação a surfactante lipofílico está no intervalo 1 : 1,5 a 1 : 2,5. -2-
4. Uma composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 3 incluindo: 5,5 a 6,5% por peso de progesterona 43 a 45% por peso de surfactantes lipofílicos 23 a 25% por peso de surfactantes hidrofílicos 4 a 9% por peso de óleo digerível 18a 20% por peso de etanol.
5. Uma composição farmacêutica de acordo com a Reivindicação 4 incluindo: 6 partes por peso de progesterona 45 partes por peso de surfactantes lipofílicos 24 partes por peso de surfactantes hidrofílicos 4,5 partes por peso de óleo digerível 20 partes por peso de etanol.
6. Uma composição farmacêutica incluindo: 4 a 5% por peso de progesterona 55 a 60% por peso de surfactantes lipofílicos 30 a 35% por peso de surfactantes hidrofílicos 3 a 10% por peso de óleo digerível.
7 a 10% por peso de óleo digerível cerca de 15% por peso de etanol.

7. - Uma composição farmacêutica de acordo com a „ Reivindicação 6 incluindo: 4.5 partes por peso de progesterona 58 partes por peso de surfactantes lipofílicos 31.5 partes por peso de surfactantes hidrofílicos 6 partes por peso de óleo digerível.
8. Uma composição farmacêutica como reivindicado cm qualquer uma das Reivindicações 3 a 7 que adicionalmente incluem desde 0,02 a 2,0 % de oestradiol.
9. Uma composição farmacêutica incluindo: 0,05 a 2 % por peso de oestradiol 45 a 50% por peso de surfactantes lipofílicos 22 a 27% por peso de surfactantes hidrofílicos 3 a 10% por peso de óleo digerível 15 a 25% por peso de etanol.
10. Uma composição farmacêutica como reivindicado na Reivindicação 9 incluindo: 1 parte por peso de oestradiol 48 partes por peso de surfactantes lipofílicos 26 partes por peso de surfactantes hidrofílicos 5 partes por peso de óleo digerível 21 partes por peso de etanol.
11. Uma composição farmacêutica incluindo: 0,05 a 2 % por peso de oestradiol 58 a 62% por peso de surfactantes lipofílicos 30 a 35% por peso de surfactantes hidrofílicos 5 a 7% por peso de óleo digerível.
12. Uma composição farmacêutica como reivindicado na Reivindicação 11 incluindo: 1 parte por peso de oestradiol 60 partes por peso de surfactantes lipofílicos -4-

33 partes por peso de surfactantes hidrofilicos 6 partes por peso de óleo digerível.
13. Uma composição farmacêutica incluindo: 4 a 18% por peso de testosterona 40 a 48% por peso de surfactantes lipofílicos 20 a 25% por peso de surfactantes hidrofilicos
14. Uma composição farmacêutica como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações precedentes nas quais o óleo digerível é óleo de coco fraccionado.
15. Uma composição farmacêutica como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações precedentes nas quais o surfactante lipofílico inclui uma mistura de mono e di-caprilato de glicerol.
16. Uma composição farmacêutica como reivindicado na Reivindicação 15 na qual o surfactante lipofílico inclui adicionalmente uma mistura de mono e di-caprato de glicerol.
17. Uma composição farmacêutica como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações precedentes nas quais o surfactante hidrofilico inclui óleo de rícino polioxietileno (40) hidrogenado.
18. Uma composição farmacêutica como reivindicado na Reivindicação 1 ou Reivindicação 2 que inclui adicionalmente mais de 25 % por peso de composição de etanol. -5-
19. Uma composição farmacêutica como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações precedentes nas quais a proporção de peso do surfactante hidrofílico em relação ao surfactante lipofílico está no intervalo 1 : 1,5 a 1 : 2,5.
20. Uma composição farmacêutica como reivindicado na Reivindicação 18 na qual a proporção de peso dos surfactantes hidrofílico em relação aos surfactante lipofílicos está no intervalo 1:1,80 a 1:1,90.
21. Uma composição farmacêutica como reivindicado na Reivindicação 19 na qual a proporção de peso dos surfactantes hidrofílico em relação aos surfactante lipofílicos é 1 : 1,85.
22. Uma composição farmacêutica como reivindicado na Reivindicação 1 ou reivindicação 2 que está livre de etanol.
23. Uma composição farmacêutica como reivindicado na Reivindicação 1 ou reivindicação 2 que está livre de aditivos que são compostos insaturados.
24. Uma cápsula dura ou suave preenchida com uma composição farmacêutica como reivindicado em qualquer das Reivindicações anteriores.
25. Uma cápsula de gel suave como reivindicado na Reivindicação 24 incluindo uma cápsula de tamanho 12 oblongo contendo 50 mg de progesterona. -6-
26. Uma cápsula de gel suave como reivindicado na Reivindicação 24 incluindo uma cápsula de tamanho 9,5 oblongo ou 10 oval contendo 25 mg de progesterona e uma formulação livre de etanol
27. Uma cápsula de gel suave como reivindicado na Reivindicação 25 ou Reivindicação 26 nas quais a cápsula inicialmente contém de 0,25 a 2 mg de oestradiol.
28. Uma cápsula de gel suave como reivindicado na Reivindicação 24 contendo de 20 a 80 mg testosterona. Lisboa, 29 de Novembro de 2001 *

LUÍS SILVA CARVALHO

RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBOA . 1