JP2019514852A - ステロイドホルモン薬学的組成物 - Google Patents

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Abstract

本開示は、エストラジオール及びプロゲステロン等のステロイドホルモンを、それを必要とする患者に送達するための新規の薬学的組成物を提供する。【選択図】図１

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１６年４月１日出願の、米国特許仮出願第６２／３１７，３５９号の優先権を主張するものであり、この出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
（分野）
本開示は、ステロイドホルモンの分野に関し、具体的には、現在市販されている製剤と比較して向上した経口バイオアベイラビリティを有するステロイドホルモン、例えば、エストラジオール及びプロゲステロンを含む薬学的組成物を提供する。
ステロイドホルモンは、人体の適切な機能に不可欠な構成成分であり、それらが結合している受容体に基づいて、５つのグループ、即ち、糖質コルチコイド、鉱質コルチコイド、アンドロゲン、エストロゲン、及びプロゲストゲンに分類することができる。ステロイドホルモンは、代謝調節、水及び塩機能の調節、免疫機能の調節、炎症の抑制、及び性徴の発現に役立つことが知られている。
ステロイドホルモンは、広範な生物活性にもかかわらず、追加のステロイドホルモンがその治療に役立ち得る疾患又は障害を罹っている被験体に対し、送達することが難しい。ホルモン補充療法（ＨＲＴ）は、エストロゲン低値及び／又はプロゲステロン低値に関連する状態及び疾患を治療するために、適切なホルモン産生を欠いている女性のホルモン値を増加させるように設計された医療処置の一例である。ＨＲＴは、更年期前、更年期周辺期、更年期、又は更年期後の被験体において、循環エストロゲン及びプロゲステロンホルモンの減少によって引き起こされる症状を緩和及び予防することができる。しかしながら、プロゲステロン及びエストラジオールは、それぞれの限られた水溶性のため、経口バイオアベイラビリティが極めて悪い。その結果、（特にプロゲステロンで）、経口投与されるとき、所望の薬物動態プロファイルを得るためには、十分に高い投与量で投与されなければならない。しかしながら、プロゲステロンが高用量になるほど、エストラジオールとプロゲステロンとの共製剤化（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｅ）が極めて困難になり、また、投与量が多いほど、患者が必要とする量を超えて追加の薬剤が体内に入り、影響を及ぼす可能性が高まるため、プロゲステロンが高用量になるほど、本質的に望ましくない。
プロゲステロン（ＣＡＳ＃５７−８３−０）は、Ｐ４（プレグン−４−エン−３，２０−ジオン）としても知られており、女性の月経周期、妊娠、並びにヒト及び他の種の胚形成に関与するＣ−２１ステロイドホルモンである。プロゲステロンは、プロゲストゲンと呼ばれるホルモンクラスに属し、主要な天然由来の内因性ヒトプロゲストゲンである。プロゲステロン及びその類似体の使用は、多くの医療用途を有し、急性疾患、並びに、自然なプロゲステロン値の長期的な低下の両方に対処する。更年期前、更年期周辺期、更年期、及び更年期後の女性における不規則な、一貫性のない、又は減少したホルモン産生に起因して、望ましくない副作用が存在する。プロゲステロンは、エストロゲンを全身投与されている非子宮摘出更年期後の女性における、子宮内膜増殖症の予防への使用に適応される。また、プロゲステロンは、続発性無月経での使用にも適応される。
エストラジオール（ＣＡＳ＃５０−２８−２）は、１７β−エストラジオール、オエストラジオール、又はＥ２としても知られており、ヒト体内で内因的に発見され、主要な女性ホルモンである。エストラジオールは、他のプロセスの中でも、女性における発情及び月経生殖周期の調節、生殖組織の発達、並びに骨組織の維持に対して、寄与する。女性被験体におけるエストラジオール欠乏は、早産、睡眠障害、気分変動、外陰−膣萎縮、及び骨粗鬆症等の状態に関与する。
既存の経口組成物は、高用量のホルモン、又は種々の合成エストロゲン及びプロゲステロン類似体が投与されるように製剤化されており、大半の経口プロゲステロン組成物が、プロゲステロンの限られた吸収及びバイオアベイラビリティに悩まされている。従って、プロゲステロン及びエストラジオールのより効果的な送達のための新たな経口組成物が必要とされている。本明細書に開示される発明は、このような必要性を満たすものである。
本開示は、エストラジオールと、プロゲステロンと、少なくとも１種の親油性界面活性剤と、少なくとも１種の親水性界面活性剤と、任意でテルペンとを含む薬学的組成物を提供する。特定の実施形態において、少なくとも１種の親油性界面活性剤は、第１の親油性界面活性剤及び第２の親油性界面活性剤を含むことができる。いくつかの実施形態において、少なくとも１種の親水性界面活性剤は、第１の親水性界面活性剤及び第２の親水性界面活性剤を含むことができる。特定の実施形態において、任意のテルペンは、ｄ−リモネン等の単環式テルペンとすることができる。特定の実施形態において、薬学的組成物は、バイオアイデンティカルプロゲステロン及びバイオアイデンティカルエストラジオールを含む。
本開示は更に、ステロイドホルモン欠乏を特徴とする状態又は疾患、特に、エストロゲン低値及び／又はプロゲステロン低値を特徴とする状態又は疾患を治療、阻害、又は予防する方法を提供する。この方法は、エストラジオール及びプロゲステロンの両方を含む、本明細書に記載の少なくとも１種の薬学的組成物の治療有効量を被験体に投与することを含む。
特に、実施形態において、本開示は、ステロイドホルモンを、それを必要とする被験体に投与するのに好適な薬学的組成物であって、薬学的組成物は、エストラジオールと、プロゲステロンと、第１の親油性界面活性剤及び第２の親油性界面活性剤を含む親油性界面活性剤系であって、前記第１及び第２の親油性界面活性剤が互いに異なっている親油性界面活性剤系と、第１及び第２の親水性界面活性剤を含む親水性界面活性剤系と、任意でテルペンとを含み、分別植物油を完全に又は実質的に含まない、薬学的組成物を提供する。
特定の実施形態において、第１の親油性界面活性剤は第１の部分トリグリセリドである。
特定の実施形態において、第２の親油性界面活性剤は第２の部分トリグリセリドである。
特定の実施形態において、第１及び第２の部分トリグリセリドは、ＩＭＷＩＴＯＲ ９８８、ＩＭＷＩＴＯＲ ７４２、ＩＭＷＩＴＯＲ ３０８、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ ＮＦ、ＣＡＰＭＵＬ ７０８Ｇ、及びジラウリン酸グリセリルからなる群から選択される。
特定の実施形態において、第１の部分トリグリセリドはＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ ＮＦであり、前記第２の部分トリグリセリドはＣＡＰＭＵＬ ７０８Ｇである。
特定の実施形態において、第１の親水性界面活性剤はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体である。
特定の実施形態において、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体はＴＷＥＥＮ ２０又はＴＷＥＥＮ ８０である。
特定の実施形態において、第２の親水性界面活性剤はヒマシ油又は硬化ヒマシ油エトキシレートである。
特定の実施形態において、ヒマシ油又は硬化ヒマシ油エトキシレートは、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＥＬ、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＲＨ４０、ＥＴＯＣＡＳ ４０、ＣＲＯＤＵＲＥＴ ６０、又はＫＯＬＬＩＰＨＯＲ ＨＳ １５である。
特定の特定の実施形態において、ヒマシ油又は硬化ヒマシ油エトキシレートはＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＲＨ４０である。
いくつかの実施形態において、第２の親水性界面活性剤は、ＬＡＢＲＡＳＯＬ、ＴＰＧＳ、又はアスコルビル−６パルミテートである。
いくつかの実施形態において、第２の親水性界面活性剤はＴＰＧＳである。
特定の実施形態において、テルペンは任意ではなく、ｄ−リモネン、メンテン、メントール、フェランドレン、テルピネン、又はテルピネオールからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、テルペンはｄ−リモネンである。
いくつかの実施形態において、ステロイドホルモンは、エストラジオールとプロゲステロンとの組み合わせ、又はエストラジオールとプロゲステロン類似体との組み合わせ、又はエストロゲン類似体とプロゲステロンとの組み合わせ、又はエストロゲン類似体とプロゲステロン類似体との組み合わせである。
本開示は更に、エストロゲンレベルの低下及び/又はプロゲステロンレベルの低下に関連する疾患又は状態を治療する方法であって、上記の実施形態のいずれかの薬学的組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態において、第１の親油性界面活性剤は第１の部分トリグリセリドである。
いくつかの実施形態において、第２の親油性界面活性剤は第２の部分トリグリセリドである。
特定の実施形態において、第１及び第２の部分トリグリセリドは、ＩＭＷＩＴＯＲ ９８８、ＩＭＷＩＴＯＲ ７４２、ＩＭＷＩＴＯＲ ３０８、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ ＮＦ、ＣＡＰＭＵＬ ７０８Ｇ、及びジラウリン酸グリセリルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、第１の部分トリグリセリドはＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ ＮＦであり、前記第２の部分トリグリセリドはＣＡＰＭＵＬ ７０８Ｇである。
いくつかの実施形態において、第１の親水性界面活性剤はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体である。
特定の実施形態において、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体はＴＷＥＥＮ ２０又はＴＷＥＥＮ ８０である。
特定の実施形態において、第２の親水性界面活性剤はヒマシ油又は硬化ヒマシ油エトキシレートである。
特定の実施形態において、ヒマシ油又は硬化ヒマシ油エトキシレートは、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＥＬ、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＲＨ４０、ＥＴＯＣＡＳ ４０、ＣＲＯＤＵＲＥＴ ６０、又はＫＯＬＬＩＰＨＯＲ ＨＳ １５である。
特定の実施形態において、ヒマシ油又は硬化ヒマシ油エトキシレートはＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＲＨ４０である。
いくつかの実施形態において、第２の親水性界面活性剤は、ＬＡＢＲＡＳＯＬ、ＴＰＧＳ、又はアスコルビル−６パルミテートである。
いくつかの実施形態において、第２の親水性界面活性剤はＴＰＧＳである。
特定の実施形態において、テルペンは任意ではなく、ｄ−リモネン、メンテン、メントール、フェランドレン、テルピネン、又はテルピネオールからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、テルペンはｄ−リモネンである。
特定の実施形態において、エストロゲンレベルの低下及び/又はプロゲステロンレベルの低下に関連する疾患又は状態は、ホットフラッシュ（ｈｏｔ ｆｌｕｓｈｅｓ／ｆｌａｓｈｅｓ）、寝汗、膣乾燥、尿路感染症、及び性欲減弱等の更年期に関連する症状、並びに心疾患及び骨粗鬆症等の他の状態及び疾患からなる群から選択される。
特定の実施形態において、エストロゲン及び/又はプロゲステロンレベルの低下に関連する疾患又は状態は、更年期である。特定の実施形態において、エストロゲン及び/又はプロゲステロンレベルの低下に関連する疾患又は状態は、ホットフラッシュ、寝汗等の更年期の血管運動症状である。
上記「発明の概要」及び以下の「発明を実施するための形態」は、添付の図面と併せて読むことでより良好に理解されるであろう。説明のため、図は特定の実施形態の使用について記載する場合がある。しかしながら、本開示は、これらの図中で説明又は記載されるその厳密な実施形態に限定されないことを理解されたい。
２０μＬの本明細書に記載される薬学的組成物の様々な実施形態のそれぞれ、又は、２０μＬのＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭを投与したラットにおける、時間に対するプロゲステロンの血漿濃度のグラフである。ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭは、その処方手段のため、処方１ｇ当たり４００ｍｇのプロゲステロンを含有する。そのため、２０μＬのＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭで処理されたラットに投与されたプロゲステロン量は、２０μＬの本開示の薬学的組成物で処理されたラットに送達されたプロゲステロン量を遥かに超える。 図１の対数線形版である。 本明細書に記載される薬学的組成物の様々な実施形態及びＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭにおける、時間に対するプロゲステロン代謝産物である硫酸アロプレグナノロンの血漿濃度のグラフである。上述のように、２０μＬのＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭで処理されたラットに投与されたプロゲステロン量は、２０μＬの本開示の薬学的組成物で処理されたラットに投与されたプロゲステロン量を遥かに超える。 図３の対数線形版である。 本明細書に記載される薬学的組成物の様々な実施形態及びＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭにおける、時間に対するプロゲステロン代謝産物である２０α−ジヒドロプロゲステロンの血漿濃度のグラフである。上述のように、２０μＬのＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭで処理されたラットに投与されたプロゲステロン量は、２０μＬの本開示の薬学的組成物で処理されたラットに投与されたプロゲステロン量を遥かに超える。 図５の対数線形版である。 ２０μＬ（サンプル２５ｍｇ／ｋｇ）のＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭを投与された摂食及び絶食ラットにおける、時間に対するプロゲステロンの血漿濃度のグラフである。 強制経口投与用マイクロカプセル中の２０μＬ（プロゲステロン３．７ｍｇ／ｋｇ）の試験用薬学的組成物Ｄを投与された摂食及び絶食ラットにおける、時間に対するプロゲステロンの血漿濃度のグラフである。 強制経口投与用マイクロカプセル中の２０μＬ（プロゲステロン３．７ｍｇ／ｋｇ）の試験用薬学的組成物Ｃを投与された摂食及び絶食ラットにおける、時間に対するプロゲステロンの血漿濃度のグラフである。 強制経口投与用マイクロカプセル中の２０μＬ（プロゲステロン３．７ｍｇ／ｋｇ）の試験用薬学的組成物Ａを投与された摂食及び絶食ラットにおける、時間に対するプロゲステロンの血漿濃度のグラフである。 ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭ及び試験用薬学的組成物Ｄにおける、時間に対するプロゲステロンの血漿濃度のグラフである。
（定義）
単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上他に明記されない限り、複数の指示対象を包含する。
本明細書で使用するとき、用語「又は」は、論理和（即ち、及び／又は）であり、用語「いずれか（ｅｉｔｈｅｒ）」、「でない限り（ｕｎｌｅｓｓ）」、「代替として（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅｌｙ）」、及び類似効果の語と共にそのように明示的に示されない限り、排他的論理和を示すものではない。
本明細書で使用するとき、用語「バイオアイデンティカル」は、所与の化合物、典型的にはホルモンが、ヒト体内で自然に又は内因的に生じる化合物の化学構造及び効果と同一であるか、又は一致することを意味する。
本明細書で使用するとき、用語「約」は、特記されない限り、且つ、範囲の上限が薬学的組成物の１００％を超えない限り、指定値の±１０％を指し、この場合、範囲の上限は９９．９％に制限される。従って、ほんの一例として、約１０重量パーセントのある化合物を含む薬学的組成物は、９〜１１重量パーセントの当該化合物を有することができる。同様に、約９５重量パーセントのある化合物を含む薬学的組成物は、薬学的組成物中に８５．５〜９９．９重量パーセントの当該化合物を有することができる。
本明細書で使用するとき、用語「ホルモン欠乏」は、被験体における低レベルの1つ又は複数のステロイドホルモンを指す。正常なホルモンレベルは被験体ごとに異なり、既知の方法により決定することができる。低ホルモンレベルは、これらに限定されないが、疲労、不規則な出血、性欲低下、及びうつ病を含む症状と関連していても関連していなくてもよい。エストロゲン及びプロゲステロン欠乏に対処するためにエストロゲン及びプロゲステロン療法で治療することができる状態としては、血管運動症状（例えば、ホットフラッシュ及び寝汗）を含む更年期関連症状が挙げられる。他の低エストロゲン関連の状態及び症状としては、例えば、これらに限定されるものではないが、血管運動症状、睡眠障害、気分変動、及び外陰−膣萎縮；及び骨粗鬆症、並びにエストラジオール及びプロゲステロン補充で治療することができる他の非更年期期の病態又は状態が挙げられ、エストロゲン及びプロゲステロン療法で治療することもできる。
本明細書で使用するとき、用語「宿主」、「被験体」、及び「患者」は、ヒトを含む任意の動物を指す。
語句「親水性界面活性剤」は、１０以上の親水性親油性バランス（ＨＬＢ）値を有する界面活性剤を指す。
語句「親油性界面活性剤」は、１０未満の親水性親油性バランス（ＨＬＢ）値を有する界面活性剤を指す。
本明細書で使用するとき、用語「微粉化された」は、約１５ミクロン未満のＸ５０粒度値を有するか、又は約２５ミクロン未満のＸ９０粒度値を有する粒子を指す。いくつかの実施形態において、微粉化粒子は、５ミクロン未満のＸ９０粒度を有することができる。用語「Ｘ５０」は、サンプル中の粒子のうち半分の直径が所与の数値よりも小さいことを意味する。例えば、微粉化粒子のあるサンプルについて、５ミクロンのＸ５０を有する微粉化粒子とは、半分の粒子の直径が５ミクロン未満であることを意味する。同様に、用語「Ｘ９０」は、サンプル中の粒子のうちの９０パーセント（９０％）の直径が、所与の数値よりも小さいことを意味する。
本明細書で使用するとき、用語「主に」は、少なくとも５０パーセントを意味する。ほんの一例として、直鎖状の主にＣ１０アルキレン基を含む化合物は、少なくとも５０パーセント、少なくとも６０パーセント、少なくとも７０パーセント、少なくとも８０パーセント、少なくとも８５パーセント、少なくとも９０パーセント、少なくとも９１パーセント、少なくとも９２パーセント、少なくとも９３パーセント、少なくとも９４パーセント、少なくとも９５パーセント、少なくとも９６パーセント、少なくとも９７パーセント、少なくとも９８パーセント、又は少なくとも９９パーセントの直鎖状Ｃ１０アルキレン基を含み、残りはＣ１０超又は未満のいずれかのアルキレン基である。特定の実施形態において、主には、少なくとも８５パーセントを意味する。「主に」は、様々な単位測定系、例えば、脂肪酸エステルのモル％、ｗ／ｗ、又は総数で使用することができる。
本明細書で使用するとき、用語「予防する」は、ある状態（例えば、ステロイドホルモン欠乏）の発症リスクがある被験体における、その被験体が状態を発症する可能性を低下させる予防的処置を指す。
用語「エストラジオール」は、（１７β）−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオールを指す。エストラジオールは、交換可能に１７β−エストラジオール、オエストラジオール、又はＥ２とも呼ばれ、ヒトの体内で内因的に見出される。本明細書で使用するとき、エストラジオールは、以下の構造を有する、ヒトの体内で見出されるエストラジオールのバイオアイデンティカル又はボディアイデンティカル形態を指す。
エストラジオールは、無水又は半水和形態で供給される。本開示の目的のために、無水形態又は半水和形態は、周知の理解される手法に従って、水分又は水の不足分を占めることにより、その他に置き換えることができる。
用語「可溶化エストラジオール」は、エストラジオール又はその一部が、可溶化剤又は本明細書に開示される製剤中で可溶化又は溶解されることを意味する。可溶化エストラジオールは、約８０％可溶化、約８５％可溶化、約９０％可溶化、約９５％可溶化、約９６％可溶化、約９７％可溶化、約９８％可溶化、約９９％可溶化、又は約１００％可溶化されたエストラジオールを含んでよい。いくつかの実施形態において、エストラジオールは、エストラジオールの全て又は実質的に全てが可溶化剤中で可溶化又は溶解されて、「完全可溶化」されている。完全可溶化エストラジオールは、約９７％可溶化、約９８％可溶化、約９９％可溶化、又は約１００％可溶化されたエストラジオールを含んでよい。可溶性は、質量分率（％ｗ／ｗ、これは重量パーセント（ｗｔ％）とも称される）として表すことができる。
本明細書で使用するとき、用語「プロゲステロン」は、プレグナ−４−エン−３，２０−ジオンを指す。本明細書で使用するとき、プロゲステロンは、以下の構造を有する、ヒトの体内で見出されるプロゲステロンのバイオアイデンティカル又はボディアイデンティカル形態を指す。
用語「可溶化プロゲステロン」は、プロゲステロン又はその一部が、本明細書に開示される製剤中で可溶化又は溶解されることを意味する。可溶化プロゲステロンは、約８０％可溶化、約８５％可溶化、約９０％可溶化、約９５％可溶化、約９６％可溶化、約９７％可溶化、約９８％可溶化、約９９％可溶化、又は約１００％可溶化されたプロゲステロンを含んでよい。いくつかの実施形態において、プロゲステロンは、プロゲステロンの全て又は実質的に全てが製剤中で可溶化又は溶解されて、「完全可溶化」されている。完全可溶化プロゲステロンは、約９７％可溶化、約９８％可溶化、約９９％可溶化、又は約１００％可溶化されたプロゲステロンを含んでよい。可溶性は、質量分率（％ｗ／ｗ、これは重量パーセント（ｗｔ％）とも称される）として表すことができる。
所与のステロイドホルモンの溶解度は、濾紙の重量を測定し、測定した濾紙をブフナー漏斗（ガラスフリット付きの磁器又はガラス）に置き、既知の量の薬学的組成物を濾紙を通して真空を用いて吸引する（ネオプレンカラーを装着した枝付きフラスコを使用する等）ことによる、標準的な手法を用いて測定することができる。適度な時間（室温又は高温のいずれかで）乾燥した後、濾紙の重量を再度測定する。濾紙上のステロイドホルモン量を算出し、可溶化及び不溶性ステロイドホルモンの量を算出する。
用語「治療する」、「治療している」、及び「治療」等は、傷害、疾患、又は状態の処置又は改善における任意の成功の兆候を指し、症状の緩和；寛解；減少、又は、傷害、疾患、若しくは状態を患者にとってより許容できるものにすること；変性若しくは減退速度を遅くすること；又は患者の身体的若しくは精神的健康を改善すること等の、任意の客観的又は主観的パラメータを含む。症状の治療又は軽減は、身体検査、神経精神学的検査、又は精神医学的評価の結果を含む、客観的又は主観的パラメータに基づくことができる。
語句「治療有効量」は、特定の障害又は疾患の治療に適した、薬学的組成物又は所与のステロイドホルモンの量を指す。
本明細書で使用するとき、語句「実質的に」は、少なくとも約９０％、特定の実施形態において少なくとも約９５％、更に他の実施形態において少なくとも約９８％を意味する。例えば、「実質的に純粋な」物又は別の物を「実質的に含まない」物は、少なくとも約９０重量％の純度、少なくとも約９５重量％の純度、又は少なくとも約９８重量％の純度であり、約１０重量％未満、約５重量％未満、又は約２重量％未満の混入物を含む、化合物又は組成物を指す。
本明細書で使用するとき、語句「ステロイドホルモン」は、エストラジオール、１７β−エストラジオール、オエストラジオール、Ｅ２、プロゲステロン、１７−ヒドロキシプロゲステロン、又は５α−ジヒドロプロゲステロンを指す。
本明細書で使用するとき、用語「ｄ−リモネン」は、（４Ｒ）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）−シクロヘキセン（ＣＡＳ番号５９８９−２７−５）を指し、（＋）−４−イソプロペニル−１−メチルシクロヘキセン、（＋）−ｐ−メンタ−１，８−ジエン、及び（Ｒ）−（＋）−リモネン等の同義語でも知られる。
用語「曲線下面積」（「ＡＵＣ」）は、ある用量の医薬品有効成分（例えば、エストラジオール又はプロゲステロン）の投与後の、医薬品有効成分又は医薬品有効成分の代謝産物の血中濃度の経時的変化により定められる曲線下面積を指す。「ＡＵＣ０−∞」は、ある用量の投与後の、無限大時間まで外挿した濃度−時間曲線下面積である。「ＡＵＣ０−ｔ」は、ある用量の投与後の、時間０〜時間ｔの濃度−時間曲線下面積であり、ｔは、測定可能な濃度を持つ最後の時点である。
用語「Ｃｍａｘ」は、医薬品有効成分（例えば、プロゲステロン若しくはエストラジオール）又は医薬品有効成分の代謝産物の血中濃度の経時的変化を表す曲線上に示される、血中濃度の最大値を指す。
用語「Ｔｍａｘ」は、医薬品有効成分（例えば、エストラジオール若しくはプロゲステロン）又は医薬品有効成分の代謝産物の血中濃度が最大値に到達するのにかかる時間を指す。
連邦規則第２１条第３２０．１（ａ）章に定義される意味を有する、用語「バイオアベイラビリティ」は、有効成分又は有効部分が製剤から吸収され、作用部位で使用可能になる速度及び程度を指す。血流中へ吸収されることを意図されない製剤の場合、バイオアベイラビリティは、有効成分又は有効部分が作用部位で使用可能になる速度及び程度を反映することを意図される測定値により評価されてもよい。例えば、バイオアベイラビリティは、時間の関数としての血液（血清又は血漿）中の有効成分の量として測定することができる。ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、又はＴｍａｘ等の薬物動態（ＰＫ）パラメータを使用して、バイオアベイラビリティを測定及び評価してもよい。
用語「生物学的同等性」は、連邦規則第２１条第３２０．１（ｅ）章に定義される意味を有し、薬学的同等物又は薬学的代替物中の有効成分又は有効部分が、適切に設計された試験において類似条件下、同じモル用量で投与されたときに、薬物作用部位で使用可能になる速度及び程度に顕著な差がないことを指す。速度に意図的な差がある場合（例えば、ある特定の徐放投与剤形において）、ある特定の薬学的同等物又は代替物は、各製剤からの有効成分又は部分が薬物作用部位で使用可能になる程度に顕著な差がない場合、生物学的同等と見なされ得る。これは、有効成分又は部分が薬物作用部位で使用可能になる速度の差が意図的であって、提示されるラベルに反映されており、慢性使用に対する効果的な体内薬物濃度の達成に必須ではなく、またその薬物に対して医学的に重要でないと見なされる場合のみに適用する。実際には、２つの製剤は、ＡＵＣ又はＣｍａｘの９０％信頼区間が８０．００％〜１２５．００％以内である場合に生物学的同等と見なされる。
用語「バイオアイデンティカルホルモン」は、ヒトの体内で自然に又は内因的に見出されるホルモン（例えば、エストラジオール及びプロゲステロン）と構造的に同一である、医薬品有効成分を指す。
用語「ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体」は、以下の構造を有する化合物を指す。
式中、ｗ＋ｘ＋ｙ＋ｚは、約１０〜約５０、特定の実施形態においては約１０〜約３０の範囲であり、Ｒは、Ｃ６〜Ｃ１８脂肪酸ラジカルである。本定義の範囲内の例示的なポリソルベートとしては、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、及びポリソルベート８０が挙げられるが、これらに限定されない。
（薬学的組成物）
本明細書に開示される薬学的組成物は、ステロイドホルモン、特にエストラジオール及びプロゲステロンを完全に可溶化することができる。驚くべきことに、本開示の薬学的組成物は、ステロイドホルモン、特にエストラジオール及びプロゲステロンについて、それを必要とする被験体において、ＥＳＴＲＡＣＥ及びＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭ等の現在市販されている薬学的組成物よりも、有意に良好な薬物動態（「ＰＫ」）プロファイルを提供する。例えば、プロゲステロンを含む薬学的組成物は、同じ量のＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭの約１／６〜約１／８のプロゲステロンを含有するが、この向上したＰＫプロファイルを達成する。ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭは、例えば、製剤１グラム当たり約４００ｍｇのプロゲステロンを含有するが、本開示で提供される薬学的組成物は、特定の実施形態では、薬学的組成物１グラム当たり約１０〜約１００ｍｇのプロゲステロンを含み、特定の実施形態では、薬学的組成物１グラムあたり約６０ｍｇのプロゲステロンを含む。従って、ほんの一例として、ヒト被験体に、ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭの５００ｍｇゼラチンカプセル（一般的なゼラチンカプセルサイズ）、又は約６重量パーセントのプロゲステロンを含む本明細書に開示される薬学的組成物５００ｍｇを含むゼラチンカプセルを投与した場合、本開示の例示的な薬学的組成物中ではプロゲステロンがたったの３０ｍｇであるのに対し、ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭの用量では２００ｍｇのプロゲステロンを含有することになる。このようにして、例示的な組成物を投与されるヒトは、ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭを投与される被験体よりも有意に少ないプロゲステロンを投与されることになる。投与されるプロゲステロン量の有意な差にもかかわらず、本願の組成物は、驚くべきことに、ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭと比較して有意に向上したバイオアベイラビリティをもたらすことが、今では判明している。本願の組成物中のプロゲステロン及び／又はエストラジオールの向上したバイオアベイラビリティにより、ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭ及び／又はＥＳＴＲＡＣＥと同等か又はより良好な結果を達成するために被験体に投与されるべき１用量当たりのプロゲステロン及び／又はエストラジオールの量を、有意に減少させることができる。
いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、特定の実施形態では、記載される薬学的組成物は、投与されると、エストラジオール及びプロゲステロンの消化環境からの保護、及び、腸粘膜を経て血流内に入るエストラジオール及びプロゲステロンの吸収の促進の両方を行う、ミセルを形成すると考えられる。即ち、他の実施形態において、いかなる特定の理論にも縛られるものではないが、本願の組成物の全てにおいて観察されるバイオアベイラビリティの向上は、組成物中に存在するエストラジオール及びプロゲステロンの完全可溶化性、及び懸濁（不溶性）エストラジオール及びプロゲステロンが存在しないことに起因する場合がある。従って、いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、ミセル形成可能な完全可溶化エストラジオール及びプロゲステロン薬学的組成物を特徴とすることができる。しかしながら、他の実施形態は、完全可溶化エストラジオール及び完全可溶化プロゲステロンを含むが、ミセルを形成しなくてもよい。更に他の実施形態において、同じ薬学的組成物中で、完全可溶化エストラジオール及び完全可溶化プロゲステロンの存在、及びミセルの形成の両方が共にあると、ミセルのみが形成されているか、又は完全可溶化エストラジオール及び完全可溶化プロゲステロンのみが存在しているかのいずれかの場合にもたらされ得るバイオアベイラビリティよりも、エストラジオール及びプロゲステロンのバイオアベイラビリティを更に高める効果をもたらすことができる。
ミセル形成は、本明細書に記載の薬学的組成物を、水又は他の水性系流体、例えば、疑似胃液（ｓｉｍｕｌａｔｅｄ ｇａｓｔｒｉｃ ｆｌｕｉｄ：ＳＧＦ）に添加することにより観察することができる。本願の薬学的組成物を水又はＳＧＦと混合することにより得られるミセルのサイズ又は粒度分布は、光子相関分光法を用いて測定することができる。特定の実施形態では、粒子は、水中で約１ｎｍ〜約１４００ｎｍ、又は水中で約１３０ｎｍ〜約４６５ｎｍ、又は水中で約１００ｎｍ〜約２１０ｎｍの範囲の粒度分布を有することができる。
特定の実施形態において、ミセルは、約−１０〜約−３０ｍＶの範囲のゼータ電位（ｍＶ）を有することができる。特定の実施形態において、ミセルのゼータ電位は、約−１０ｍＶ、約−１１ｍＶ、約−１２ｍＶ、約−１３ｍＶ、約−１４ｍＶ、約−１５ｍＶ、約−１６ｍＶ、約−１７ｍＶ、約−１８ｍＶ、約−１９ｍＶ、約−２０ｍＶ、約−２１ｍＶ、約−２２ｍＶ、約−２３ｍＶ、約−２４ｍＶ、約−２５ｍＶ、約−２６ｍＶ、約−２７ｍＶ、約−２８ｍＶ、約−２９ｍＶ、又は約−３０ｍＶであってよい。特定の実施形態において、ゼータ電位は、約−１６〜約−１７ｍＶであってよい。他の実施形態において、ゼータ電位は、約−１８〜約−１９ｍＶであってよい。更に別の実施形態において、ゼータ電位は、約−２０〜約−２１ｍＶであってよい。
特定の実施形態において、本開示は、ミセル形成可能な薬学的組成物を提供し、組成物は、エストラジオールと、プロゲステロンと、少なくとも１種の親油性界面活性剤と、少なくとも１種の親水性界面活性剤と、任意でテルペンとを含む。
いくつかの実施形態において、ミセル形成可能な薬学的組成物は、エストラジオールと、プロゲステロンと、親油性界面活性剤系と、親水性界面活性剤系と、任意でテルペンとを含む。
更なる実施形態において、ミセル形成可能な薬学的組成物は、エストラジオールと、プロゲステロンと、第１の親油性界面活性剤及び第２の親油性界面活性剤を含む親油性界面活性剤系と、第１の親水性界面活性剤及び第２の親水性界面活性剤を含む親水性界面活性剤系と、任意でテルペンとを含む。
更に別の実施形態において、本開示は、エストラジオールと、プロゲステロンと、親油性界面活性剤とを含み、親水性界面活性剤を完全に又は実質的に含まない非ミセル形成薬学的組成物を提供する。
別の実施形態において、本開示は、ステロイドホルモンと親油性界面活性剤系とを含み、親水性界面活性剤を完全に又は実質的に含まない非ミセル形成薬学的組成物を提供する。
更に別の実施形態において、本開示は、ステロイドホルモンと、第１の親油性界面活性剤及び第２の親油性界面活性剤を含む親油性界面活性剤系とを含み、親水性界面活性剤を完全に又は実質的に含まない非ミセル形成薬学的組成物を提供する。
本明細書に記載の薬学的組成物の全てにおいて、ステロイドホルモンは、エストラジオール及びプロゲステロンである。
（親油性界面活性剤）
本明細書に開示の薬学的組成物における使用に適した親油性界面活性剤は、ＨＬＢ値が１０未満である親油性界面活性剤である。所望のＨＬＢ値を有する例示的な親油性界面活性剤としては、脂肪酸及びそのエステル（例えば、Ｃ６〜Ｃ１４脂肪酸、Ｃ７〜Ｃ１２脂肪酸、Ｃ８〜Ｃ１０脂肪酸、又はＣ８脂肪酸、又はＣ１０脂肪酸）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。例示的な脂肪酸としては、カプリル酸、カプリン酸、オクタン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、及びミリスチン酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態において、脂肪酸は飽和している。他の実施形態において、脂肪酸は、少なくとも１つの二重結合を含み、特定の実施形態においては、２つ、３つ、又は４つの二重結合を含む。
他の好適な親油性界面活性剤は、部分トリグリセリドとすることができる。部分トリグリセリドは、グリセロールの脂肪酸モノエステル、グリセロールの脂肪酸ジエステル、及び特定の実施形態においては、これらのモノ−及びジグリセリドの組み合わせである。ジグリセリドは、同じ又は異なる脂肪酸でエステル化することができる。部分トリグリセリドは当該技術分野において周知であり、広く市販されている。
部分トリグリセリドが生成される方法により、部分トリグリセリドは、多くの場合、少量の不純物を含む。これらの不純物としては、例えば、モノグリセリドの場合にはジ−及びトリグリセリドが、ジグリセリドの場合にはモノ−及びトリ−グリセリドが挙げられる。また、多くの脂肪酸は自然から供給されるため、多くの場合、所望の鎖長を有する脂肪酸に加えて、好ましい脂肪酸よりも長い又は短い鎖長の脂肪酸を含む。これらの不純物は少量で存在し、除去が困難であるため、部分トリグリセリドの調製に使用されるエステル化プロセス中に存続する。その結果、所望の鎖長以外の鎖長を有する脂肪酸でエステル化された少量のモノ−、ジ−、及びトリグリセリドが、任意の所与の部分トリグリセリド組成物中に存在し得る。しかしながら、これらの望ましくないモノ−、ジ−、及びトリグリセリドは十分に少量で存在するため、これらの存在は、所与の市販製品の大部分を構成する部分トリグリセリドの有効性又は有用性に影響又は寄与しない。
本開示の目的のために、「部分トリグリセリド」は、式Ｉによる１つ又は複数の化合物を含む組成物である。

式１
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４構造を有するＣ６〜Ｃ１４脂肪酸ラジカルであり、各Ｒ４は、独立してそれぞれが生じたときに、直鎖状の主にＣ５アルキレン基、直鎖状の主にＣ６アルキレン基、直鎖状の主にＣ７アルキレン基、直鎖状の主にＣ８アルキレン基、直鎖状の主にＣ９アルキレン基、直鎖状の主にＣ１０アルキレン基、直鎖状の主にＣ１１アルキレン基、直鎖状の主にＣ１２アルキレン基、又は直鎖状の主にＣ１３アルキレン基であり、各アルキレン基は任意に１つ又は複数の二重結合を含み、各アルキレン基は−ＯＨ又は−ＮＨ２で任意に少なくとも１回置換されており；但し、組成物は、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が全てＨ以外であり、約２０重量パーセント未満、約１５重量パーセント未満、約１０重量パーセント未満、約９重量パーセント未満、約８重量パーセント未満、約７重量パーセント未満、約６重量パーセント未満、約５重量パーセント未満、約４重量パーセント未満、約３重量パーセント未満、約２重量パーセント未満、又は約１重量パーセント未満である不純物、及び、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の３つ全てがＨであり（即ち、グリセロール）、約５重量パーセント未満、約３重量パーセント未満、約１重量パーセント未満、約０．１重量パーセント未満、約０．０１重量パーセント未満であるか、又はグリセロールを完全に含まない不純物を含むことができる。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が全てＨ以外である化合物は、所望の化合物と約１０重量パーセント未満で存在する。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が全てＨ以外である化合物は、所望の化合物と約５重量パーセント未満で存在する。
いくつかの実施形態において、部分トリグリセリドは、部分トリグリセリドの混合物であってよい。１つのかかる実施形態において、混合物は、部分トリグリセリドの混合物であってもよく、各Ｒ４は、独立して、直鎖状の主にＣ７アルキレン又は直鎖状の主にＣ９アルキレンであってよいが、但し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３が全てＨ以外である不純物は、混合物の約２０重量パーセント未満、約１５重量パーセント未満、約１０重量パーセント未満、約９重量パーセント未満、約８重量パーセント未満、約７重量パーセント未満、約６重量パーセント未満、約５重量パーセント未満、約４重量パーセント未満、約３重量パーセント未満、約２重量パーセント未満、又は約１重量パーセント未満である。この混合物の特定の実施形態において、混合物の約６０％は、Ｒ４が直鎖状の主にＣ７アルキレン又は直鎖状の主にＣ９アルキレンであるモノグリセリドであってもよく、混合物の約３５％は、各Ｒ４が、独立して、主にＣ７又は主にＣ９アルキレン基であり得るジグリセリドであってよい。この実施形態において、主にＣ７である基と主にＣ９である基との重量比は、約７５：約２５〜約８５：約１５の範囲であってよい。特定の実施形態において、主にＣ７である基と主にＣ９である基との重量比は、約８３：約１７とすることができる。部分トリグリセリドのかかる混合物の市販例としては、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ ＮＦ及びＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ ＥＰがある。
他の実施形態において、部分トリグリセリドはモノグリセリドとすることができ、各Ｒ４は直鎖状の主にＣ７アルキレン基とすることができるが、但し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも２つがＨ以外である化合物は、部分トリグリセリドの約２０重量パーセント未満、約１５重量パーセント未満、約１０重量パーセント未満、約９重量パーセント未満、約８重量パーセント未満、約７重量パーセント未満、約６重量パーセント未満、約５重量パーセント未満、約４重量パーセント未満、約３重量パーセント未満、約２重量パーセント未満、又は約１重量パーセント未満を構成する。記載される成分及び純度を有する部分トリグリセリドの例（モノグリセリド）は、ＣＡＰＭＵＬ ７０８Ｇとして市販されているモノカプリル酸グリセリルである。
ＨＬＢ値が１０未満であり、上記の定義の範囲内にある種々の市販の部分トリグリセリドが当業者に知られており、これらに限定されるものではないが、ＩＭＷＩＴＯＲ９８８（モノ／ジカプリル酸グリセリル、Ｓａｓｏｌから入手可能）、ＩＭＷＩＴＯＲ７４２（カプリル酸／カプリン酸グリセリド、Ｓａｓｏｌから入手可能）、ＩＭＷＩＴＯＲ３０８（モノカプリル酸グリセリル、Ｃｒｅｍｅｒ Ｏｌｅｏ Ｄｉｖｉｓｉｏｎから入手可能）、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ ＮＦ（カプリル酸／カプリン酸グリセリル、Ａｂｉｔｅｃ Ｃｏｒｐ．から入手可能）、ＣＡＰＭＵＬ ７０８Ｇ（モノカプリン酸グリセリル、Ａｂｉｔｅｃ Ｃｏｒｐ．から入手可能）、及びジラウリン酸グリセリルが挙げられる。
ＨＬＢ値が１０未満である他の好適な親油性界面活性剤は、トリグリセリドである。好適なトリグリセリドとしては、グリセロールと、１つ又は複数の主に中鎖（即ち、Ｃ６−Ｃ１４）脂肪酸（任意で１つ又は複数の二重結合を含み、任意で−ＯＨ又は−ＮＨ２で少なくとも１回置換される）とのエステル化により調製された、トリグリセリドが挙げられる。当業者に既知の好適なトリグリセリドとしては、それぞれＳａｓｏｌから入手可能な、ＭＩＧＬＹＯＬ ８０８（トリカプリリン）、ＭＩＧＬＹＯＬ ８１０（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）、及びＭＩＧＬＹＯＬ ８１０８（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
他の実施形態において、ＨＬＢ値が１０未満である親油性界面活性剤は、グリコール脂肪酸エステルであってよい。特定の実施形態において、グリコールは、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、若しくはポリプロピレングリコール、又はこれらのいずれかの組み合わせである。グリコール脂肪酸エステルは当該技術分野において周知であり、グリコール又はグリコールの組み合わせを上記の１種又は複数種の主に中鎖脂肪酸とエステル化することにより得ることができる。
上記の種類の例示的な脂肪酸のプロピレングリコールモノ−及びジ−エステルとしては、ＬＡＵＲＯＧＬＹＣＯＬ ９０（モノラウリン酸プロピレングリコール、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手可能）、モノミリスチン酸プロピレングリコール、ＣＡＰＴＥＸ ２００（ジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール、Ａｂｉｔｅｃ Ｃｏｒｐ．から入手可能）、ＭＩＧＬＹＯＬ ８４０（プロピレングリコールジカプリロカプレート（ジカプリレート／ジカプレート）、Ｓａｓｏｌ及びＣｒｅｍｅｒ Ｏｌｅｏ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．から入手可能）、及びＮＥＯＢＥＥ Ｍ−２０（ジ（カプリル酸／カプリン酸）プロピレングリコール、Ｓｔｅｐａｎから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。例示的なポリエチレングリコールジエステルは、ＬＩＰＯＰＥＧ ２−ＤＬ（ＰＥＧ−４ジラウレート、Ｖａｎｔａｇｅ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓから入手可能）である。
更に好適な親油性界面活性剤としては、脂肪酸のモノ−又はジ−グリセリドの酢酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、又は酒石酸エステル、例えば、ＭＹＶＡＣＥＴ ９−４５（蒸留アセチル化モノグリセリド、Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから入手可能）、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８２９（コハク酸ジ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、Ｃｒｅｍｅｒ Ｏｌｅｏ Ｄｉｖｉｓｉｏｎから入手可能）、モノ／ジ−サクシニル化モノグリセリド、ＩＭＷＩＴＯＲ ３７２Ｐ（クエン酸ステアリン酸グリセリル、Ｓａｓｏｌから入手可能）、及びＩＭＷＩＴＯＲ ３７５（（クエン酸／乳酸／リノール酸／オレイン酸）グリセリル、Ｓａｓｏｌから入手可能）が挙げられる。
所望のＨＬＢ値を有する更に好適な親油性界面活性剤としては、脂肪酸のポリグリセロールエステル、例えば、ＰＬＵＲＯＬ Ｏｌｅｉｑｕｅ ＣＣ ４９７（オレイン酸ポリグリセリル−３、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手可能）、ＣＡＰＲＯＬ ＥＴ（オクタステアリン酸ポリグリセリル−６、Ａｂｉｔｅｃから入手可能）、及びＤＲＥＷＰＯＬ １０−１０−Ｏ（デカオレイン酸デカグリセリル、Ｓｔｅｐａｎから入手可能）等が挙げられる。また、ＥＴＯＣＡＳ ５（ポリオキシエチレン（５）ヒマシ油、Ｃｒｏｄａから入手可能）等の低エトキシレート含有量のヒマシ油エトキシレート（ＨＬＢ＜１０）を用いることもできる。
ＨＬＢ値が１０未満である他の親油性界面活性剤としては、脂肪酸ソルビタンエステル、例えば、ＳＰＡＮ２０（モノラウリン酸ソルビタン、ＳＩＧＭＡ−ＡＬＤＲＩＣＨから入手可能）及びＳＰＡＮ８０（オレイン酸ソルビタン、Ｃｒｏｄａから入手可能）が挙げられる。
また、ＨＬＢ値が１０未満である親油性界面活性剤として、天然又は硬化植物油トリグリセリド及びポリアルキレンポリオールのエステル交換生成物を使用することもできる。例としては、ＬＡＢＲＡＦＩＬ Ｍ１９４４ＣＳ（オレオイルポリオキシル−６−グリセリドＮＦ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手可能）及びＬＡＢＲＡＦＩＬ Ｍ２１２５ＣＳ（リノレオイルマクロゴール−６−グリセリドＥＰ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
ＨＬＢ値が１０未満である他の好適な親油性界面活性剤としては、アルコールエトキシレート、例えば、ＢＲＩＪ Ｏ３（オレス−３、Ｃｒｏｄａから入手可能）、ＢＲＩＪ Ｏ２（オレス−２、Ｃｒｏｄａから入手可能）、ＢＲＩＪ Ｌ４（ラウレス−４、Ｃｒｏｄａから入手可能）、及びＰＬＵＲＯＮＩＣＳ、例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー及びブロックコポリマー、例えば、ＳＹＮＰＥＲＯＮＩＣ ＰＥ／Ｌ４２及びＳＹＮＰＥＲＯＮＩＣ ＰＥ／Ｌ６２（共にＣｒｏｄａから入手可能）が挙げられる。
（親油性界面活性剤系）
上記のとおり、特定の実施形態において、本開示は、エストラジオールと、プロゲステロンと、少なくとも１種の親油性界面活性剤と、少なくとも１種の親水性界面活性剤と、任意でテルペンとを含む薬学的組成物を提供する。特定の実施形態において、少なくとも１種の親油性界面活性剤は、上記の親油性界面活性剤のいずれかとすることができる。
しかしながら、他の実施形態において、少なくとも１種の親油性界面活性剤は、親油性界面活性剤系とすることができる。特定の実施形態において、親油性界面活性剤系は、第１の親油性界面活性剤と、第１のものとは異なる第２の親油性界面活性剤とを含むことができる。他の実施形態では、親油性界面活性剤系は、第１の親油性界面活性剤と、第２の親油性界面活性剤と、第３の親油性界面活性剤とを含むことができ、第１、第２、及び第３の各親油性界面活性剤は互いに異なる。なお更なる実施形態において、親油性界面活性剤系は、第１の親油性界面活性剤と、第２の親油性界面活性剤と、第３の親油性界面活性剤と、第４の親油性界面活性剤とを含むことができ、第１、第２、第３、及び第４の各親油性界面活性剤は互いに異なる。なお更なる実施形態において、親油性界面活性剤系は、第１の親油性界面活性剤と、第２の親油性界面活性剤と、第３の親油性界面活性剤と、第４の親油性界面活性剤と、第５の親油性界面活性剤とを含むことができ、第１、第２、第３、第４、及び第５の各親油性界面活性剤は互いに異なる。これらの各実施形態において、第１、第２、第３、第４、及び第５の親油性界面活性剤は、上記の好適な親油性界面活性剤のいずれかから選択することができる。
親油性界面活性剤系が第１及び第２の親油性界面活性剤を含む実施形態では、第１及び第２の親油性界面活性剤は互いに異なっており、第１の親油性界面活性剤が、親油性界面活性剤系の約１重量パーセント〜約９９重量パーセントを構成し、残りを第２の親油性界面活性剤が構成することができる。特定の実施形態では、第１の親油性界面活性剤は、親油性界面活性剤系の約１０重量パーセント〜約９９重量パーセント、親油性界面活性剤系の約２０重量パーセント〜約９９重量パーセント、親油性界面活性剤系の約３０重量パーセント〜約９９重量パーセント、親油性界面活性剤系の約４０重量パーセント〜約９９重量パーセント、親油性界面活性剤系の約５０重量パーセント〜約９９重量パーセント、親油性界面活性剤系の約６０重量パーセント〜約９９重量パーセント、親油性界面活性剤系の約７０重量パーセント〜約９９重量パーセント、親油性界面活性剤系の約８０重量パーセント〜約９９重量パーセント、親油性界面活性剤系の約９０重量パーセント〜約９９重量パーセント、親油性界面活性剤系の約９０重量パーセント〜約９５重量パーセントを構成することができる。特定の実施形態において、第１の親油性界面活性剤は、親油性界面活性剤系の約８５重量パーセント〜約９５重量パーセント、又は親油性界面活性剤系の約８８〜約９２重量パーセントを構成することができる。
特定の実施形態において、親油性界面活性剤系は、約９０重量パーセントの第１の親油性界面活性剤と、約１０重量パーセントの第２の親油性界面活性剤とを含む。代替の実施形態において、親油性界面活性剤系は、９０重量パーセントの第１の親油性界面活性剤と、１０重量パーセントの第２の親油性界面活性剤とを含む。
特定の実施形態において、親油性界面活性剤系は、約９５重量パーセントの第１の親油性界面活性剤と、約５重量パーセントの第２の親油性界面活性剤とを含む。代替の実施形態において、親油性界面活性剤系は、９５重量パーセントの第１の親油性界面活性剤と、５重量パーセントの第２の親油性界面活性剤とを含む。
親油性界面活性剤系は、薬学的組成物の約３０重量パーセント〜約９５重量パーセントを構成することができる。特定の実施形態では、親油性界面活性剤系は、薬学的組成物の約４０重量パーセント〜約９５重量パーセント、薬学的組成物の約５０重量パーセント〜約９５重量パーセント、薬学的組成物の約６０重量パーセント〜約９５重量パーセント、薬学的組成物の約７０重量パーセント〜約９５重量パーセント、薬学的組成物の約７５重量パーセント〜約９５重量パーセント、薬学的組成物の約７５重量パーセント〜約８５重量パーセント、又は薬学的組成物の約８０重量パーセントを構成することができる。
いくつかの実施形態において、第１及び第２の親油性界面活性剤は、それぞれ、第１及び第２の部分トリグリセリドとすることができ、第１の部分トリグリセリドは第２の部分トリグリセリドと異なる。
第１及び第２の部分トリグリセリドを含む実施形態において、第１及び第２の部分トリグリセリドは、独立して、ＩＭＷＩＴＯＲ ９８８、ＩＭＷＩＴＯＲ ７４２、ＩＭＷＩＴＯＲ ３０８、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ ＮＦ、ＣＡＰＭＵＬ ７０８Ｇからなる群から選択することができるが、但し、第１及び第２の部分トリグリセリドは異なるものである。
いくつかの実施形態において、第１及び第２の親油性界面活性剤は、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ ＮＦ及びＣＡＰＭＵＬ ７０８Ｇとすることができる。特定の実施形態において、ＣＡＰＭＵＬ ７０８Ｇは、親油性界面活性剤系の約９０又は約９５重量パーセントとすることができ、界面活性剤系の残量は、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ ＮＦが構成する。
（親水性界面活性剤）
本明細書に開示の薬学的組成物における使用に適した親水性界面活性剤としては、１０以上のＨＬＢ値を有する、当業者に既知の親水性界面活性剤が挙げられる。例として、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体、例えば、ＴＷＥＥＮ ２０（ポリエチレングリコールソルビタンモノラウラート；ポリソルベート２０、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）、ＴＷＥＥＮ ８０（ポリエチレングリコールソルビタンモノオレート；ポリソルベート８０、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）、及びＭＯＮＴＡＮＯＸ ４０（ポリエチレングリコールソルビタンモノパルミテート；ポリソルベート４０、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
所望のＨＬＢ値を有する他の好適な親水性界面活性剤としては、ヒマシ油又は硬化ヒマシ油エトキシレート、例えば、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＥＬ（ポリオキシル３５ヒマシ油ＵＳＰ、ＢＡＳＦから入手可能）、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＲＨ４０（ＫＯＬＬＩＰＨＯＲ ＲＨ ４０；ポリオキシル４０硬化ヒマシ油ＵＳＰ、ＢＡＳＦから入手可能）、ＥＴＯＣＡＳ ４０（ＰＥＧ４０ヒマシ油、Ｃｒｏｄａから入手可能）、ＣＲＯＤＵＲＥＴ ６０（ＰＥＧ−６０硬化ヒマシ油、Ｃｒｏｄａから入手可能）、及びＫＯＬＬＩＰＨＯＲ ＨＳ １５（ポリエチレングリコール１５−ヒドロキシステアレート、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）が挙げられる。
他の好適な親水性界面活性剤としては、ＬＡＢＲＡＳＯＬ（カプリロカプロイルマクロゴール−８グリセリドＥＰ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手可能）、パルミチン酸アスコルビル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）、及び、以下の式を有するｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート誘導体が挙げられる。

式中、ｎは、１〜約１００、特定の実施形態では、約１〜約５０、又は約１〜約２５の範囲とすることができる。特定の実施形態では、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート誘導体は、ＴＰＧＳ−１０００及びＴＰＧＳ（ｎ≒２２）とも称される、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネートとすることができる。ＴＰＧＳ−１０００は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能である。
所望のＨＬＢ値を有する更に好適な親水性界面活性剤としては、ＧＥＬＵＣＩＲＥ、例えば、ＧＥＬＵＣＩＲＥ ５０／１３（ステアロイルマクロゴール−３２グリセリドＥＰ／ステアロイルポリオキシル−３２グリセリドＮＦ、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手可能）；脂肪酸エトキシレート、例えば、ＭＹＲＪ Ｓ８（ステアリン酸ポリオキシエチレン（８）、Ｃｒｏｄａから入手可能）、ＰＥＧ−３０ラウリン酸グリセリル（ＭａｋｉｎｇＣｏｓｍｅｔｉｃｓ（Ｓｎｏｑｕａｌｍｉｅ，ＷＡ）から入手可能）、及びＰＥＧ−２０ステアリン酸グリセリル；アルコールエトキシレート、例えば、ＢＲＩＪ Ｏ１０（ポリオキシエチレン（１０）オレイルエーテル；オレス−１０；Ｃｒｏｄａから入手可能）；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー及びブロックコポリマー、例えば、ＰＬＵＲＯＮＩＣ Ｆ−６８（ポロキサマー１８８、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）及びポロキサマー４０７（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）；並びに、アニオン性界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、及びナトリウムジオクチルスルホサクシネートが挙げられる。
（親水性界面活性剤系）
上記のとおり、特定の実施形態において、本開示は、エストラジオールと、プロゲステロンと、少なくとも１種の親油性界面活性剤と、少なくとも１種の親水性界面活性剤と、任意でテルペンとを含む薬学的組成物を提供する。特定の実施形態において、少なくとも１種の親水性界面活性剤は、上記親水性界面活性剤のいずれかとすることができる。
しかしながら、他の実施形態において、少なくとも１種の親水性界面活性剤は、親水性界面活性剤系とすることができる。特定の実施形態では、親水性界面活性剤系は、第１の親水性界面活性剤と、第２の親水性界面活性剤とを含むことができる。第１及び第２の親水性界面活性剤は、上記の好適な親水性界面活性剤のいずれかから選択することができる。
特定の実施形態において、第１の親水性界面活性剤が、親水性界面活性剤系の約１重量パーセント〜約９９重量パーセントを構成し、残りを第２の親水性界面活性剤が構成することができる。特定の実施形態では、第１の親水性界面活性剤は、親水性界面活性剤系の約１０重量パーセント〜約９９重量パーセント、親水性界面活性剤系の約２０重量パーセント〜約９９重量パーセント、親水性界面活性剤系の約３０重量パーセント〜約９９重量パーセント、親水性界面活性剤系の約４０重量パーセント〜約９９重量パーセント、親水性界面活性剤系の約５０重量パーセント〜約９９重量パーセント、親水性界面活性剤系の約６０重量パーセント〜約９９重量パーセント、親水性界面活性剤系の約７０重量パーセント〜約９９重量パーセント、親水性界面活性剤系の約８０重量パーセント〜約９９重量パーセント、親水性界面活性剤系の約９０重量パーセント〜約９９重量パーセント、親水性界面活性剤系の約９０重量パーセント〜約９５重量パーセントを構成することができる。
特定の実施形態において、第１及び第２の親水性界面活性剤は、それぞれ親水性界面活性剤系の約５０重量パーセントを構成することができる。他の実施形態では、第１の親水性界面活性剤が、親水性界面活性剤系の約７５重量パーセントを構成し、親水性界面活性剤系の残りを第２の親水性界面活性剤が構成することができる。
親水性界面活性剤系は、薬学的組成物の約５重量パーセント〜約１５重量パーセントを構成することができる。特定の実施形態では、親水性界面活性剤系は、薬学的組成物の約７重量パーセント〜約１２重量パーセント、薬学的組成物の約８重量パーセント〜約１１重量パーセント、薬学的組成物の約８重量パーセント〜約１０重量パーセント、薬学的組成物の約９重量パーセント〜約１０重量パーセント、薬学的組成物の約９．２重量パーセント〜約９．６重量パーセント、薬学的組成物の約９．３重量パーセント〜約９．５重量パーセント、又は薬学的組成物の約９．４重量パーセントを構成することができる。
特定の実施形態において、第１の親水性界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体とすることができる。更なる実施形態では、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体は、ＴＷＥＥＮ ２０（ポリソルベート２０）又はＴＷＥＥＮ ８０（ポリソルベート８０）とすることができる。なお更なる実施形態では、第１の親水性界面活性剤は、ＴＷＥＥＮ ８０とすることができる。
特定の実施形態において、第２の親水性界面活性剤は、ヒマシ油又は硬化ヒマシ油エトキシレートとすることができる。特定の実施形態では、ヒマシ油又は硬化ヒマシ油エトキシレートは、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＥＬ、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＲＨ４０、ＥＴＯＣＡＳ ４０、ＣＲＯＤＵＲＥＴ ６０、又はＫＯＬＬＩＰＨＯＲ ＨＳ １５とすることができる。特定の実施形態では、第２の親水性界面活性剤は、ＫＯＬＬＩＰＨＯＲ ＲＨ ４０とすることができる。
他の実施形態において、第２の親水性界面活性剤は、ＬＡＢＲＡＳＯＬ、ＴＰＧＳ １０００、又はアスコルビル−６パルミテートとすることができる。特定の実施形態では、第２の親水性界面活性剤は、ＴＰＧＳ １０００とすることができる。
特定の実施形態において、第１の親水性界面活性剤は、ＴＷＥＥＮ ８０とすることができる。特定の実施形態では、ＴＷＥＥＮ ８０は、親水性界面活性剤系の約５０重量パーセントを構成することができる。他の実施形態では、ＴＷＥＥＮ ８０は、親水性界面活性剤系の約７５重量パーセントを構成することができる。
特定の実施形態において、第２の親水性界面活性剤は、ＴＰＧＳ １０００又はＰＨＯＲ ＲＨ ４０とすることができる。特定の実施形態において、ＴＰＧＳ １０００又はＫＯＬＬＩＰＨＯＲ ＲＨ ４０のいずれかは、親水性界面活性剤系の約５０重量パーセントとすることができる。他の実施形態では、ＴＰＧＳ １０００又はＫＯＬＬＩＰＨＯＲ ＲＨ ４０のいずれかは、親水性界面活性剤系の約２５重量パーセントを構成することができる。
特定の実施形態において、第１の親水性界面活性剤はＴＷＥＥＮ ８０とすることができ、第２の親水性界面活性剤はＴＰＧＳ １０００とすることができる。他の実施形態では、第１の親水性界面活性剤はＴＷＥＥＮ ８０とすることができ、第２の親水性界面活性剤はＫＯＬＬＩＰＨＯＲ ＲＨ ４０とすることができる。
（親油性及び親水性界面活性剤系を含むミセル形成可能な薬学的組成物）
特定の実施形態において、本開示は、エストラジオールと、プロゲステロンと、親油性界面活性剤系と、親水性界面活性剤系と、任意でテルペンとを含む、ミセル形成可能な薬学的組成物を提供する。エストラジオール及びプロゲステロンは、本明細書の別の箇所に記載される量で薬学的組成物に含有させることができる。
これらの実施形態において、親油性界面活性剤系及び親水性界面活性剤系は、本明細書の別の箇所に記載される薬学的組成及び特性を有することができる。従って、いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書の別の箇所で指定される量のステロイドホルモンと、第１の親油性及び第２の親油性界面活性剤を含む親油性界面活性剤系と、第１及び第２の親水性界面活性剤を含む親水性界面活性剤系と、任意でテルペンとを含む薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、第１及び第２の親油性界面活性剤は、それぞれ、本明細書の別の箇所に記載される様々な比率の、ＣＡＰＭＵＬ ７０８Ｇ及びＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ ＮＦ等の第１及び第２部分トリグリセリドとすることができる。第１の親水性界面活性剤は、ＴＷＥＥＮ ８０であってもよく、第２の親水性界面活性剤はＫＯＬＬＩＰＨＯＲ ＲＨ ４０又はＴＰＧＳ １０００であってよい。第１及び第２の親水性界面活性剤は、本明細書の別の箇所に記載される比率及び量で存在することができる。
特定の実施形態において、本開示に記載される薬学的組成物は、動物油、植物油、及び分別植物油を完全に又は実質的に含まないものとすることができる。例示的な除外される動物油としては、魚肝油、サメ油、及びミンク油が挙げられるが、これらに限定されるものではない。例示的な除外される分別植物油としては、分別ヤシ油が挙げられるが、これに限定されるものではない。例示的な除外される植物油としては、大豆油、ベニバナ種子油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油、落花生油、ヒマワリ種子油、ヤシ油、パーム油、及び菜種油が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましい実施形態において、本開示に記載の薬学的組成物は、例えば、ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサトリエン酸、エイコサペンタエン酸、ヘンエイコサペンタエン酸、ドコサペンテン酸、ドコサヘキサエン酸、テトラコサペンテン酸、テトラコサヘキサエン酸、又はそれらの組み合わせを含む、全てのオメガ−３遊離脂肪酸及び全てのオメガ−３脂肪酸エステルを、完全に又は実質的に含まない。好ましい実施形態において、本明細書に記載の薬学的組成物は、ＥＰＡ脂肪酸エステル及びＤＨＡ脂肪酸エステルを完全に又は実質的に含まない。
（親水性界面活性剤の非存在下で親油性界面活性剤系を含む非ミセル形成薬学的組成物）
特定の実施形態において、本開示は、エストラジオールと、プロゲステロンと、親水性界面活性剤の非存在下で親油性界面活性剤系と、任意でテルペンとを含む、非ミセル形成薬学的組成物を提供する。エストラジオール及びプロゲステロンは、本明細書の別の箇所に記載される量で非ミセル形成組成物中に存在することができる。
これらの実施形態において、親油性界面活性剤系は、本明細書の別の箇所に記載される薬学的組成及び特性を有することができる。従って、いくつかの実施形態において、本開示は、親水性界面活性剤の非存在下で、本明細書の別の箇所で指定される量のエストラジオール及びプロゲステロンと、第１の親油性及び第２の親油性界面活性剤を含む親油性界面活性剤系と、任意でテルペンとを全て含む、薬学的組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、第１及び第２の親油性界面活性剤は、それぞれ、本明細書の別の箇所に記載される様々な比率で、ＣＡＰＭＵＬ ７０８Ｇ及びＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ ＮＦ等の第１及び第２の部分トリグリセリドとすることができる。
特定の実施形態において、本開示に記載される非ミセル形成薬学的組成物は、動物油、植物油、分別植物油、全てのオメガ−３遊離脂肪酸、全てのオメガ−３脂肪酸エステル、ＥＰＡ脂肪酸エステル、及びＤＨＡ脂肪酸エステルを完全に又は実質的に含まないものとすることができる。例示的な除外される動物油としては、魚肝油、サメ油、及びミンク油が挙げられるが、これらに限定されるものではない。例示的な除外される分別植物油としては、分別ヤシ油が挙げられるが、これに限定されるものではない。例示的な除外される植物油としては、大豆油、ベニバナ種子油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油、落花生油、ヒマワリ種子油、ヤシ油、パーム油、及び菜種油が挙げられる。例示的な除外されるオメガ−３遊離脂肪酸及びオメガ−３脂肪酸エステルとしては、例えば、ヘキサデカトリエン酸、α−リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサトリエン酸、エイコサペンタエン酸、ヘンエイコサペンタエン酸、ドコサペンテン酸、ドコサヘキサエン酸、テトラコサペンテン酸、テトラコサヘキサエン酸、それらの組み合わせ、又はそれらのエステルが挙げられる。
（ステロイドホルモン）
特定の実施形態において、薬学的組成物は、約０．０２５重量パーセント〜約１５重量パーセントのステロイドホルモン又はステロイドホルモンの組み合わせを含むことができる。特定の実施形態において、薬学的組成物は、約０．０２５重量パーセント〜約１０重量パーセントのエストラジオール及びプロゲステロン、約１〜約１０重量パーセントのエストラジオール及びプロゲステロン、約１〜約９重量パーセントのエストラジオール及びプロゲステロン、約１〜約８重量パーセントのエストラジオール及びプロゲステロン、約１〜約７重量パーセントのエストラジオール及びプロゲステロン、約２〜約７重量パーセントのエストラジオール及びプロゲステロン、約３〜約７重量パーセントのエストラジオール及びプロゲステロン、約４〜約７重量パーセントのエストラジオール及びプロゲステロン、約５〜約７重量パーセントのエストラジオール及びプロゲステロン、又は約６重量パーセントのエストラジオール及びプロゲステロンを含むことができる。
ステロイドホルモン、特定の実施形態ではエストラジオール及びプロゲステロンは、組成物の特定の成分に依存して、部分可溶化（即ち、約８０％未満可溶化）、可溶化、又は完全可溶化されているものとすることができる。薬学的組成物において、典型的な実施形態では、エストラジオール及びプロゲステロンはそれぞれ少なくとも部分可溶化されており、特定の実施形態では、エストラジオール及びプロゲステロンの両方が完全可溶化されている。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、追加のステロイドホルモン、例えば、プロゲステロン、が溶解しないように飽和される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、可溶化及び懸濁化（不溶性）ステロイドホルモン、例えば、プロゲステロン、の両方を含有する。しかしながら、より典型的には、エストラジオール及びプロゲステロンは両方とも、所与の濃度の薬学的組成物において、それぞれ少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、又は１００％可溶化されている。特定の実施形態において、エストラジオール及びプロゲステロンは、両方とも、本明細書の別の箇所に記載される方法に従って測定するとき、完全可溶化、即ち、少なくとも約９５パーセント可溶化、少なくとも約９８％可溶化、又は少なくとも約９９％可溶化されている。しかしながら、他の実施形態では、エストラジオール及びプロゲステロンは、可溶化又は部分的にのみ可溶化されているものとすることができる。
特定の実施形態において、バイオアイデンティカルステロイドホルモンエストラジオールは、エストロン、エストリオール、又はエストロゲン類似体に置き換えることができる。同様に、バイオアイデンティカルステロイドホルモンプロゲステロンは、プロゲステロン類似体に置き換えることができる。
薬学的組成物の製剤に用いられるエストラジオール及びプロゲステロンは、任意の粒度を有することができるが、特定の実施形態において、エストラジオール及びプロゲステロンは、約１００ミクロン未満の平均粒度を有することができる。特定の実施形態において、エストラジオール及びプロゲステロンの片方又は両方は、微粉化することができる。いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、平均粒度がより小さいステロイドホルモンは、薬学的組成物中への可溶性がより高いと考えられる。
（テルペン）
薬学的組成物はまた、任意でテルペンを含むことができる。テルペンは、多くの種類の植物及び花の精油の主成分であり、典型的には１種又は複数種のイソプレン（Ｃ５Ｈ８）単位から直接形成される。テルペンは、天然に存在しているもの、又は合成的に作製されたものとすることができる。テルペンは、天然源から、例えば、柑橘油、オレンジ油等の天然油から単離され、任意で精製されて実質的に純粋にして得ることができ、又は、化学的に合成することができる。
特定の実施形態において、テルペンはテルペノイドとすることができる。テルペンの例は、例えば、Ｄｅｖ ｅｔ ａｌ．，「ＣＲＣ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｔｅｒｐｅｎｏｉｄｓ：Ａｃｙｃｌｉｃ，Ｍｏｎｏｃｙｃｌｉｃ，Ｂｉｃｙｃｌｉｃ，Ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ，ａｎｄ Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｃ Ｔｅｒｐｅｎｏｉｄｓ」（１９８９）ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．；Ｈａｎｓｏｎ，Ｊ．Ｒ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｐ．Ｐｒｏｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｅｃｔ．Ｂ：Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９８５）８２，３５３〜３７５；及びＤｅｇｅｎｈａｒｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００９）７０：１６２１〜１６３７に提供されている。これらの文献はそれぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
任意のテルペンは、直鎖状又は環状（芳香族を含む）とすることができる。環状テルペンは、単環式テルペン又は二環式テルペンとすることができる。特定の実施形態において、環状テルペンは単環式テルペンとすることができる。特定の実施形態において、環状テルペンは非芳香族とすることができる。環状テルペンの例としては、リモネン（ｄ−リモネン、ｌ−リモネン、又はそれらの混合物として）、フェランドレン（α又はβ）、カンファー、メントール、メンテン、カルボン、テルピネン（α、β、又はγ）、テルピネオール（α、β、又はγ）、α−イオノン、ツジョン、及びこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特定の実施形態において、環状テルペンは、リモネン、メンテン、メントール、フェランドレン、テルピネン、又はテルピネオールである。いくつかの実施形態において、任意のテルペンは、ｄ−リモネンとすることができる。
特定の実施形態において、テルペンが存在する場合、テルペンは、薬学的組成物の約０．５重量パーセント〜約１０重量パーセント、薬学的組成物の約１重量パーセント〜約１０重量パーセント、薬学的組成物の約２重量パーセント〜約９重量パーセント、薬学的組成物の約３重量パーセント〜約８重量パーセント、薬学的組成物の約４重量パーセント〜約８重量パーセント、薬学的組成物の約５重量パーセント〜約７重量パーセント、又は薬学的組成物の約６重量パーセントを構成することができる。
特定の実施形態において、任意のテルペンは、ｄ−リモネンであり、上記の量のいずれかで存在する。他の実施形態では、任意のテルペンは、ｄ−リモネンであり、薬学的組成物の約６重量パーセントで存在する。
特定の実施形態において、薬学的組成物は、抗酸化剤、例えば、α−酢酸トコフェロール、アセトン重亜硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、システイン、塩酸システイン、α−トコフェロール、ジチオスレイトール、モノチオグリセロール、ノルジヒドログアイアレチン酸、没食子酸プロピル、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオ尿素、トコフェロール、又はそれらの任意の組み合わせを更に含むことができる。特定の実施形態において、抗酸化剤はＢＨＴである。
抗酸化剤は、薬学的組成物の任意、一部、又は全ての成分の酸化を、所望の期間阻害するために、適切な量で含むことができる。例えば、抗酸化剤は、薬学的組成物中に存在するステロイドホルモンのうち任意のもの、例えば、エストラジオール及び／又はプロゲステロン等、親油性界面活性剤のうち任意のもの、親水性の界面活性剤のうち任意のもの、又はこれらの成分が組成物中に存在する範囲でテルペンの酸化を阻害することができる。特定の実施形態において、抗酸化剤は、テルペン（特定の実施形態において、ｄ−リモネンとすることができる）の酸化を阻害するために存在する。特定の実施形態において、ＢＨＴは、薬学的組成物中に約０．０１〜約０．１重量パーセントで存在する。他の実施形態では、ＢＨＴは約０．０３重量パーセントで存在する。
（ホルモン欠乏の治療法）
特定の実施形態において、本開示は、エストロゲン欠乏及び/又はプロゲステロン欠乏等の被験体におけるホルモン欠乏に関連する1つ又は複数の状態を治療するための方法を提供する。この方法は、本明細書に記載の薬学的組成物の有効量を、それを必要とする被験体に経口投与することを含む。
いくつかの実施形態において、治療される状態は、エストロゲン欠乏とすることができる。いくつかの実施形態において、治療される状態は、ホットフラッシュ、寝汗、睡眠障害、気分変動、外陰膣萎縮、又は骨粗鬆症を含む、更年期に関連する（ａｓｓｏｃｉａｔｅ ｗｉｔｈ ｏｒ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ）状態とすることができる。重要なことに、プロゲステロンは、本明細書に開示される組成物中に存在して、エストラジオール療法を受けている被験体におけるエストラジオールの副作用を和らげる。
いくつかの実施形態において、治療される状態は、プロゲステロン欠乏とすることができる。いくつかの実施形態において、状態は、子宮内膜増殖症、続発性無月経、ホットフラッシュ、寝汗、睡眠障害、気分変動、又は骨粗鬆症とすることができる。いくつかの実施形態において、プロゲステロンは、エストラジオールと共に送達されて、ホットフラッシュ、寝汗、睡眠障害、気分変動、又は骨粗鬆症を含む、更年期の血管運動症状を治療する。いくつかの実施形態において、プロゲステロン欠乏は更年期である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される薬学的組成物を用いて、エストラジオール療法を受けている被験体におけるエストラジオールの副作用を和らげることができる。
特定の実施形態において、被験体が、ステロイドホルモン、特定の実施形態ではプロゲステロンを、約０．１ｍｇ〜約１ｇ、約１ｍｇ〜約６００ｍｇ、又は約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の量で投与されるように、薬学的組成物をそれを必要とする被験体に投与することができる。ある特定の実施形態において、ステロイドホルモンは、エストラジオールとプロゲステロンとの組み合わせである。
特定の実施形態において、エストラジオールは、それを必要とする被験体、特にヒトに対して、本開示の薬学的組成物を用いて、それを必要とする被験体／ヒト／女性が、約０．０１ｍｇ〜約２ｍｇの範囲の量のエストラジオールを投与されるように、また、特定の実施形態では、約２ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１ｍｇ、約０．７５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．１５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．０７５ｍｇ、約０．０５０ｍｇ、約０．０２５ｍｇ、約０．０１ｍｇ、又は記載する値のいずれかを含む任意の範囲で投与されるように、投与することができる。
他の実施形態において、プロゲステロンは、それを必要とする被験体、特にヒトに対して、本開示の薬学的組成物を用いて、それを必要とする被験体／ヒトが約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲の量のプロゲステロンを投与されるように、また、特定の実施形態では、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、又は記載する値のいずれかを含む任意の範囲で投与されるように、投与することができる。
特定の実施形態において、本開示の薬学的組成物を用いて、それを必要とするヒトに１用量当たりに投与されるプロゲステロンの量は、約１０ｍｇ〜約５０ｍｇ又は約１５ｍｇ〜約４５ｍｇの範囲とすることができる。特定の実施形態において、本開示の薬学的組成物を用いて、それを必要とする被験体に投与されるプロゲステロンの量は、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、又は約４０ｍｇのプロゲステロンとすることができる。特定の実施形態において、それを必要とするヒトは、薬学的組成物が投与されるとき、約２０ｍｇのプロゲステロン又は約３６ｍｇのプロゲステロンのいずれかの投与を受けることができる。
１用量当たり所望の量のエストラジオール及びプロゲステロンを与えるために、それを必要とするヒトに、特定の実施形態では、約３００ｍｇ〜約２０００ｍｇの薬学的組成物、約３５０ｍｇ〜約１７００ｍｇの薬学的組成物、約４００ｍｇ〜約１４００ｍｇの薬学的組成物、約４５０ｍｇ〜約１１００ｍｇの薬学的組成物、約５００ｍｇ〜約８００ｍｇの薬学的組成物、約５５０ｍｇ〜約７５０ｍｇの薬学的組成物、約５７５ｍｇ〜約６２５ｍｇの薬学的組成物、又は約６００ｍｇの薬学的製剤を投与することができる。他の実施形態では、それを必要とするヒトに、約３００〜約３５０ｍｇの薬学的組成物を投与することができる。他の実施形態では、それを必要とするヒトに、約３５０〜約４００ｍｇの薬学的組成物を投与することができる。他の実施形態では、それを必要とするヒトに、約４００〜約４５０ｍｇの薬学的組成物を投与することができる。他の実施形態では、それを必要とするヒトに、約４５０〜約５００ｍｇの薬学的組成物を投与することができる。他の実施形態では、それを必要とするヒトに、約５００〜約５５０ｍｇの薬学的組成物を投与することができる。他の実施形態では、それを必要とするヒトに、約５５０〜約６００ｍｇの薬学的組成物を投与することができる。他の実施形態では、それを必要とするヒトに、約６００〜約６５０ｍｇの薬学的組成物を投与することができる。
組成物中のエストラジオール及びプロゲステロンの量が組成物の約６重量パーセントであり、それを必要とするヒトに投与されるエストラジオール及びプロゲステロンの量が、約０．０１ｍｇ〜約２．０ｍｇのエストラジオール及び約２０ｍｇ〜約４０ｍｇのプロゲステロンである実施形態において、ヒトに投与することができる薬学的製剤の量は、約３００ｍｇ〜約６００ｍｇとすることができる。
組成物中のエストラジオール及びプロゲステロンの量が組成物の約６重量パーセントであり、それを必要とするヒトに投与されるエストラジオール及びプロゲステロンの量が、約０．０１ｍｇ〜約２．０ｍｇのエストラジオール及び約３０ｍｇ〜約４２ｍｇのプロゲステロンである実施形態において、ヒトに投与することができる薬学的製剤の量は、約４５０ｍｇ〜約６００ｍｇとすることができる。
これらの投与量は、本願の薬学的組成物により提供されるエストラジオール、及び特にプロゲステロンの驚くほど向上したバイオアベイラビリティを示す。これらの組成物は、ＥＳＴＲＡＣＥ及び／又はＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭ等の現在市販されている製品と比較して、それを必要とするヒトに投与されるエストラジオール及び／又はプロゲステロンの量を低減する機会を提供する。本明細書の別の箇所に記載されるように、本願の薬学的組成物が投与されたときにプロゲステロンについて見られるＰＫパラメータは、ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭによる既知のＰＫパラメータを考慮すると、極めて驚くべきものである。
特定の実施形態において、エストラジオール及びプロゲステロンの両方を含む薬学的組成物は、それを必要とするヒトに対し、上記の量で、エストロゲン及び特にエストラジオールで治療可能な疾患又は状態の治療のために、投与することができる。このような疾患及び状態としては、エストロゲン低値、特に更年期に関連する疾患及び状態が挙げられる。エストロゲン低値に関連する状態としては、ホットフラッシュ（ｈｏｔ ｆｌａｓｈｅｓ、ｈｏｔ ｆｌｕｓｈｅｓ）、寝汗、睡眠障害、気分変動、外陰膣萎縮、又は骨粗鬆症が挙げられる。更年期に関連する状態としては、ホットフラッシュ（ｈｏｔ ｆｌａｓｈｅｓ／ｆｌｕｓｈｅｓ）、寝汗、及び睡眠障害等の血管運動症状が挙げられる。重要なことに、プロゲステロンは、本明細書に開示される組成物中に存在して、エストラジオール療法を受けている被験体におけるエストラジオールの副作用を和らげる。
特定の実施形態において、ヒトに、約３００ｍｇ〜約６５０ｍｇの本明細書に記載される薬学的組成物を、エストロゲン低値に関連する疾患又は状態を治療するために投与することができる。
他の実施形態において、ヒトに、約３００ｍｇ〜約６５０ｍｇの本明細書に記載される薬学的組成物を、ホットフラッシュ、寝汗、及び睡眠障害等の更年期の血管運動症状に対して投与することができる。
他の実施形態において、ヒトに、約３００ｍｇ〜約６５０ｍｇの本明細書に記載される薬学的組成物を、外陰膣萎縮を治療するために投与することができる。
他の実施形態において、ヒトに、約３００ｍｇ〜約６５０ｍｇの本明細書に記載される薬学的組成物を、骨粗鬆症を治療するために投与することができる。
上記の各実施形態において、ヒトに、約３３３ｍｇ又は約６００ｍｇの約１用量の薬学的組成物を、ヒトが薬学的組成物の１用量当たり約２０ｍｇ又は約３６ｍｇのプロゲステロンの投与を受けるように、投与することができる。
特定の実施形態において、薬学的組成物は、疾患又は状態が治療されるまで、上記の量のいずれかの範囲内で、１日１回投与することができる。
更なる実施形態において、約３００ｍｇ〜約６００ｍｇの薬学的組成物を、エストロゲン低値に関連する疾患又は状態を治療するために、１日１回投与することができる。
更に別の実施形態において、約３００ｍｇ〜約６００ｍｇの薬学的組成物を、更年期の血管運動症状等の更年期に関連する疾患又は状態を治療するために、１日１回投与することができる。
特定の実施形態において、所与のヒト被験体に投与される薬学的組成物の量は、薬学的組成物がＥＳＴＲＡＣＥ及び／又はＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭと生物学的同等である量とすることができる。
特定の実施形態において、ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭと生物学的同等である薬学的組成物の量は、約３００〜約３５０ｍｇの薬学的組成物とすることができる。特定の実施形態において、薬学的組成物は、約６重量パーセントのプロゲステロンを含むことができる。更なる実施形態において、ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭとの生物学的同等性を達成するために本願の薬学的組成物を用いてヒト被験体に投与されるプロゲステロンの量は、約２０ｍｇのプロゲステロンとすることができる。
多くのプロゲステロン製剤の薬物動態学的プロファイルは、製剤が食事と共に摂取されるか否かによって影響を受ける可能性があるが、驚くべきことに、いくつかの実施形態において、本願の薬学的組成物は食事の存在下及び非存在下の両方で一貫してプロゲステロンを送達することができることが見いだされた。即ち、驚くべきことに、いくつかの実施形態において、本願の薬学的組成物は食事の影響を示さない。これは、投与制限の緩和を可能にし、所与の投薬レジメンへの患者遵守の可能性を高めるため、開示される薬学的組成物の特定の実施形態における極めて有利な特性である。食事の影響がないことは、本開示の薬学的組成物が投与されるときの患者間及び患者内変動の両方を更に低下させる可能性がある。
特定の実施形態において、薬学的組成物は、状態が治療されるまで１日１回投与することができる。
（薬物動態及び代謝産物）
開示される薬学的組成物は、現在市販されている薬剤であるＥＳＴＲＡＣＥ及びＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭと対比して、向上した薬物動態を提供することができる。例えば、特定の実施形態において、薬学的組成物は、空腹状態で投与されるとき、ＥＳＴＲＡＣＥ及び／又はＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭよりも、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．２倍、少なくとも約１．３倍、少なくとも約１．４倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約１．６倍、少なくとも約１．７倍、少なくとも約１．８倍、少なくとも約１．９倍、又は少なくとも約２倍大きいＡＵＣ０−ｔを有することができる。
同様に、特定の実施形態において、薬学的組成物は、薬学的組成物が空腹状態で投与されるとき、ＥＳＴＲＡＣＥ及び／又はＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭよりも、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．２倍、少なくとも約１．３倍、少なくとも約１．４倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約１．６倍、少なくとも約１．７倍、少なくとも約１．８倍、少なくとも約１．９倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．２倍、少なくとも約２．４倍、少なくとも約２．６倍、少なくとも約２．８倍、又は少なくとも約３倍高いＣｍａｘを有することができる。
特定の実施形態において、薬学的組成物は、薬学的組成物が空腹状態で投与されるとき、ＥＳＴＲＡＣＥ及び／又はＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭよりも、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１１倍、少なくとも約１２倍、少なくとも約１３倍、少なくとも約１４倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約１６倍、又は少なくとも約１７倍短いｔｍａｘを有することができる。即ち、本明細書に開示される薬学的組成物は、ＥＳＴＲＡＣＥ及び／又はＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭよりも著しく早くＣｍａｘに達する。
薬学的組成物の調製方法
特定の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、以下の一般的な手順に従って調製することができる。特定の実施形態では、第１の工程において、穏やかな加熱下、即ち、約３５℃〜約６０℃、特定の実施形態においては約４０℃で、ステロイドホルモンと少なくとも１種の親油性界面活性剤とを混合することにより、ステロイドホルモン、特定の実施形態においてはプロゲステロンを、少なくとも１種の親油性界面活性剤に可溶化することができる。混合物は、少なくとも１種の親油性界面活性剤においてステロイドホルモンを可溶化し、均一に分布させるのに十分な時間、混合することができる。典型的には、可溶化は、中規模及び大規模の製剤製造施設で典型的に見られるタイプの任意で温度制御されたジャケット付きステンレス鋼容器等の、適切な容器内で行うことができる。
少なくとも１種の親油性界面活性剤は、本明細書の別の箇所に記載される特性を有することができ、本明細書の別の箇所で指定される量で添加することができる。特定の実施形態において、少なくとも１種の親油性界面活性剤は、第１の親油性界面活性剤及び第２の親油性界面活性剤を含む親油性界面活性剤系とすることができる。いくつかの実施形態において、第１及び第２の親油性界面活性剤は、それぞれ第１及び第２の部分トリグリセリドとすることができ、第１の部分トリグリセリドは第２の部分トリグリセリドと異なる。
第１及び第２の部分トリグリセリドを含むいくつかの実施形態において、第１及び第２の部分トリグリセリドは、独立して、ＩＭＷＩＴＯＲ ９８８、ＩＭＷＩＴＯＲ ７４２、ＩＭＷＩＴＯＲ ３０８、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ ＮＦ、ＣＡＰＭＵＬ ７０８Ｇからなる群から選択することができるが、但し、第１及び第２の部分トリグリセリドは異なるものとする。
いくつかの実施形態において、第１及び第２の親油性界面活性剤は、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ ＮＦ及びＣＡＰＭＵＬ ７０８Ｇとすることができる。特定の実施形態において、ＣＡＰＭＵＬ ７０８Ｇを、親油性界面活性剤系の約９０又は約９５重量パーセントとすることができ、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ ＮＦを界面活性剤系の残量とすることができる。
ステロイドホルモンが少なくとも１種の親油性界面活性剤又は界面活性剤系に十分に溶解すると、本明細書の別の場所で特定されるような所与の組成物に含めることができる追加成分を添加することもできる。例えば、特定の実施形態において、親油性界面活性剤／ステロイドホルモン混合物に、本明細書の別の箇所で特定される量で、少なくとも１種の親水性界面活性剤を添加することができる。
特定の実施形態において、少なくとも１種の親水性界面活性剤は、親水性界面活性剤系を含む。特定の実施形態において、親水性界面活性剤系は、第１の親水性界面活性剤及び第２の親水性界面活性剤を含むことができる。第１及び第２の親水性界面活性剤は、上記の好適な親水性界面活性剤のいずれかから選択することができる。
一つの実施形態において、第１の親水性界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体であってよい。更なる実施形態において、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体は、ＴＷＥＥＮ ２０（ポリソルベート２０）又はＴＷＥＥＮ ８０（ポリソルベート８０）であってよい。更に別の実施形態において、第１の親水性界面活性剤はＴＷＥＥＮ ８０であってよい。
他の実施形態において、第２の親水性界面活性剤は、ヒマシ油又は硬化ヒマシ油エトキシレートであってよい。特定の実施形態において、ヒマシ油又は硬化ヒマシ油エトキシレートは、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＥＬ、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＲＨ４０、ＥＴＯＣＡＳ ４０、ＣＲＯＤＵＲＥＴ ６０、又はＫＯＬＬＩＰＨＯＲ ＨＳ １５であってよい。特定の実施形態において、第２の親水性界面活性剤は、ＫＯＬＬＩＰＨＯＲ ＲＨ４０であってよい。
他の実施形態において、第２の親水性界面活性剤は、ＬＡＢＲＡＳＯＬ、ＴＰＧＳ１０００、又はアスコルビル−６パルミテートであってよい。特定の実施形態において、第２の親水性界面活性剤は、ＴＰＧＳ １０００であってよい。
特定の実施形態において、少なくとも１種の親水性界面活性剤に加えて、抗酸化剤を添加することもできる。抗酸化剤は、本明細書の別の箇所に開示されるものと一致する量及び実施形態で添加することができる。代替的な実施形態では、抗酸化剤は省略することができる。
典型的には、所与の組成物に添加される場合、種々の追加成分は、組成物中で種々の成分が均質に分布するのを確実にするため、混合及び穏やかに加熱されながら添加される。
全ての必要又は所望の成分の添加が完了したら、組成物を室温に達するまで攪拌することができる。室温に達したら、所望の場合には、ｄ−リモネン等のテルペンを、本明細書の別の箇所で特定される任意の量で組成物に添加することができる。
任意の脱気プロセスの後、次に、得られた組成物を、以下に開示するカプセル化プロセスにおける充填材料として用いることができる。
別の実施形態において、本明細書に記載の組成物は、任意のテルペン以外の所望の成分を室温で混合し、続いて、得られた混合物を約３５℃〜約６０℃、特定の実施形態においては約４０℃に加温し、ステロイドホルモンの溶解に影響を与えることにより調製してもよい。組成物中の種々の成分の所望の溶解レベル及び均質な分布を確実にするために十分に撹拌した後、混合物を室温まで冷却することができる。冷却後、上記の代替の実施形態におけるように、ｄ−リモネン等のテルペンを、本明細書の別の箇所で特定される任意の量で組成物に添加することができる。
任意の脱気プロセスの後、次に、得られた組成物を、以下に開示するカプセル化プロセスにおける充填材料として用いることができる。
（カプセル化）
薬学的組成物は液体として投与することができるが、特定の実施形態において、薬学的組成物をゼラチンカプセル又は当業者に知られている他の類似の封入剤形に封入することができる。ゼラチンカプセルは、軟ゼラチンカプセル又は硬ゼラチンカプセルとすることができる。硬ゼラチンカプセルは、典型的には第１のカプセル部分（即ち、半分又は底部）と第２のカプセル部分（即ち、別の半分又は上部）とを含む２片の標準的なゼラチンカプセルとすることができる。軟ゼラチンカプセルは、２つの部分が共に封着されている２片型カプセル、又は１片型の密封カプセルとすることができる。
特定の実施形態において、軟ゼラチンカプセルは、当業者に既知の手法により作製することができる１片の密封ゼラチン系カプセルとすることができる。特定の実施形態において、軟ゼラチンカプセルを形成するために使用されるゼラチンは、水と、ゼラチンと、カプセルの柔軟性及び可撓性を制御するための可塑剤とを含むことができる。軟ゼラチンカプセルの調製に適したゼラチンに用いるための他の添加剤としては、香味剤、着色剤、及び乳白剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
軟ゼラチンカプセルは、既知の方法で製造することができ、適切な又は必要な添加剤を含むゼラチンの溶融塊をリザーバからドラム上に供給して、２つの間隔をおいた半溶融状態のゼラチンのシート又はリボンを形成する、ロータリーダイプロセルが挙げられる。これらのリボンは、ローラーの周囲に供給され、対向するダイキャビティを含む一対のローラーダイのニップ内に収束角で共に運ばれる。次に、本開示の薬学的組成物等の液体充填組成物を、リボンのくさび状結合部内に供給することができる。ゼラチンリボンはダイ間で連続的に搬送され、充填組成物の一部はダイキャビティ内部のシート間に捕捉される。次いで、シートを共に押圧し、シートの対向する縁部が共に流れて、捕捉された液体組成物の周囲に連続的なゼラチンシースを形成するように、各ダイの周囲を切断する。次に、カプセルを形成する部分から切断されたゼラチンシートの部分を、リサイクルのために回収するか、又は廃棄することができる。その後、得られた軟カプセルを乾燥及び包装することができる。
従来技術で既知の種々のゼラチン組成物を用いて、本開示の薬学的組成物をカプセル化することができる。例えば、好適なゼラチンカプセルは、約３０％ｗ／ｗ〜約８５％ｗ／ｗ、特定の実施形態においては約３０％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗのゼラチンと、約１５％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗの１つ又は複数の可塑剤と、２５％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗの水とを含むゼラチン混合物から調製することができる。特定の実施形態において、ゼラチンは、約１５０〜約２７５の範囲のブルームを有し、タイプＡ若しくはＢのゼラチン、又はそれらの混合物とすることができる。
好適なタイプＡゼラチンの例としては、酸性骨ゼラチンが挙げられるが、これに限定されるものではない。好適なタイプＢゼラチンの例としては、石灰骨ゼラチンが挙げられるが、これに限定されるものではない。
好適なゼラチン可塑剤は、当業者に周知であり、ソルビトール、グリセリン、マンニトール、キシリトール、マルチトール、及びソルビタン等の多価アルコール；ジアルキルフタレート；低級アルキルが１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルシトレート；分子量範囲が約２００〜約２，０００のポリエチレングリコール、メトキシル−プロピレン−グリコール、及び１，２−プロピレングリコールを含むグリコール及びポリグリコール；グリセロールのモノ−、ジ−、及びトリ−アセテート等のポリヒドロキシ−アルコールのエステル；リシノール酸及びそのエステル；並びに上記の混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。ゼラチン組成物はまた、味覚調整剤、着色剤、乳白剤、及び水分保持剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない、他の成分を含むことができる。
本明細書に記載の薬学的組成物を、ここで以下の実施例を参照して更に詳述する。これらの実施例は、説明の目的のためのみに提供されるものであり、本明細書に記載される実施形態は、決してこれらの実施例に限定されるものと解釈されるべきではない。むしろ、実施形態は、本明細書で提供される教示の結果として明らかになる、任意の及び全ての変更を包含するものと解釈されるべきである。
実施例１：薬学的組成物
エストラジオール及びプロゲステロンの両方、並びに表１〜３に示される成分を有する薬学的組成物は、標準的な調製技術を用いて成分を組み合わせることにより容易に調製される。
実施例２：薬学的組成物
表４に示される成分を有する薬学的組成物を、標準的な調製技術を用いて成分を組み合わせることにより調製した。
実施例３：粒度分析
実施例２に開示される薬学的組成物Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤのそれぞれの平均粒度を、ＤＥＬＳＡ Ｎａｎｏ光子相関分光計を用いて測定した。約０．５ｇの所与のサンプルを、５５ｍＬの濾過した脱イオン水で希釈し、得られた粒子の平均サイズ及びゼータ電位を表５に示すように計算した。薬学的組成物がエストラジオール及びプロゲステロンの両方を含む、実施例１の表１〜３の薬学的組成物Ａ１〜Ｕ１について、同様の粒度分析を行うことができる。
実施例４：ラットにおける経口バイオアベイラビリティ
薬学的組成物の経口バイオアベイラビリティを、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットで評価した。プロトコールに従って、３０匹の雄ラットを各５匹ずつ６群に分けた。次に、ラットを、実施例２に記載の薬学的組成物（組成物Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤ）、薬学的組成物Ｈ（表６においてより詳細に記載される、本開示の範囲内の非ミセル形成完全可溶化プロゲステロン薬学的組成物）、又はＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭのうちの１つを用いて、表７に示されるスケジュールに従って処置した。
ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭは、２０μＬのＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭ製剤を充填したカプセルで投与されたが、ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭカプセルは、ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭが製剤化される方法によって、試験用薬学的組成物（６０ｍｇ／ｇ組成物）の少なくとも６倍のプロゲステロン（４００ｍｇ／ｇ製剤）を含有していた。
次に、凍結した血漿サンプルを分析し、データをプロットした。結果を図１（線形−線形）及び図２（対数−線形）に示す。両図は、試験用薬学的組成物Ａ、Ｃ、及びＤが、薬学的組成物Ｈ及びＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭよりも良好に機能したことを示している。図１１は、図１に示される薬学的組成物Ｄ及びＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭの性能を、他の試験した製剤が存在しない状態で示す。
観察されたＰＫパラメータ（＋／−標準偏差）を表８に示す。
ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭよりも極めて少ないプロゲステロンを含んでいるにもかかわらず、各試験用薬学的組成物は、標準的な１ｍｇ用量に標準化した場合、ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭで観察されたのよりも高いＣｍａｘ（１０倍超）及びＡＵＣ０−ｔ（ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭと同様のＡＵＣを示した薬学的組成物ＨＨを除いて、４．５−１０倍）をもたらした。各試験用薬学的組成物は、ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭよりも高いＣｍａｘ及び短いｔｍａｘを有し、より迅速な吸収が示唆された。
また、プロゲステロンの下流代謝産物（硫酸アロプレグナノロン）の相対量は、ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭ（ＡＵＣは、プロゲステロンのＡＵＣの約９０％）を投与したラットにおいて、試験用薬学的組成物（約６−１５％）よりもはるかに高かった。アロプレグナノロンは、ヒトにおける副作用である傾眠と関連していると考えられている。特定の実施形態では、薬学的組成物Ａ、Ｂ、Ｃ、又はＤを投与して、プロゲステロン療法を必要とする患者における傾眠の副作用を低減又は排除することができる。図３及び図４を参照。
また、各試験用薬学的組成物は、ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭよりも１時間半以上早い作用発現をもたらした。特定の実施形態では、より早い作用発現により、現在入手可能なホルモン製剤を超える改善されたバイオアベイラビリティを発揮する。ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭと記載される薬学的組成物との間でプロゲステロン濃度が大きく異なることを考慮すると、これらの結果は非常に驚くべき予想外なことである。
実施例５：経口吸収に対する食事の影響
プロトコールに従って、５６匹の雄ラットを７匹ずつの８つの群に分けた。各群には、表１０に示すスケジュールに従って、表９に記載の３種類の試験用薬学的組成物又はＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭのうちの１つを与えた。「摂食」群の動物には、所与の薬学的組成物を与える１５分前に、予め計量した量の食餌を与えた。投与４５分後に食餌を回収し、計量して、動物当たりの平均消費量を計算した。絶食群の動物は、投薬の約４時間後に食餌が与えられた。
この試験の結果は、図７、８、９、及び１０に示され、いずれの薬学的組成物の薬物動態に対しても明確な食事の影響がなかったことを示しているが、試験用薬学的組成物の用量で標準化したプロゲステロン曝露量は、ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭよりも、Ｃｍａｘで約５倍高く、ＡＵＣ０−ｔで約３倍高かった。
特定の実施形態において、試験用組成物とＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭとの間のＣｍａｘ及びＡＵＣ０−ｔの差は、ＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭが製剤１グラム当たり約４００ｍｇのプロゲステロンを含むのに対し、試験用薬学的組成物は製剤１グラム当たり６０ｍｇのプロゲステロン（即ち、約６重量パーセント）を含むと考えると、驚くべきことである。両組成物を同量（即ち、２０μＬ）で投与したときに利用可能なプロゲステロン量におけるこの顕著な差を考慮すると、当業者は、本願の薬学的組成物がＰＲＯＭＥＴＲＩＵＭよりも経口バイオアベイラビリティを増強するとは予測しなかったであろう。
本発明の規模及び範囲は、上記の例示的な実施形態のいずれかによって制限されるべきではなく、以下の特許請求の範囲及びその均等物に基づいてのみ規定されるべきである。
本出願において言及又は参照される全ての特許、特許出願、及び他の文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (43)

  1. エストラジオール及びプロゲステロンを、これらを必要とする被験体に投与するのに好適な薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は、エストラジオールと、プロゲステロンと、第１の親油性界面活性剤及び第２の親油性界面活性剤を含む親油性界面活性剤系であって、前記第１及び第２の親油性界面活性剤が互いに異なっている親油性界面活性剤系と、第１及び第２の親水性界面活性剤を含む親水性界面活性剤系と、任意でテルペンとを含み、分別植物油を完全に又は実質的に含まない、薬学的組成物。
  2. 前記第１の親油性界面活性剤が第１の部分トリグリセリドである、請求項１に記載の薬学的組成物。
  3. 前記第２の親油性界面活性剤が第２の部分トリグリセリドである、請求項２に記載の薬学的組成物。
  4. 前記第１及び第２の部分トリグリセリドが、ＩＭＷＩＴＯＲ ９８８、ＩＭＷＩＴＯＲ ７４２、ＩＭＷＩＴＯＲ ３０８、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ ＮＦ、ＣＡＰＭＵＬ ７０８Ｇ、及びジラウリン酸グリセリルからなる群から選択される、請求項３に記載の薬学的組成物。
  5. 前記第１の部分トリグリセリドがＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ ＮＦであり、前記第２の部分トリグリセリドがＣＡＰＭＵＬ ７０８Ｇである、請求項４に記載の薬学的組成物。
  6. 前記第１の親水性界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体である、請求項５に記載の薬学的組成物。
  7. 前記ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体が、ＴＷＥＥＮ ２０又はＴＷＥＥＮ ８０である、請求項６に記載の薬学的組成物。
  8. 前記第２の親水性界面活性剤がヒマシ油又は硬化ヒマシ油エトキシレートである、請求項６に記載の薬学的組成物。
  9. 前記ヒマシ油又は硬化ヒマシ油エトキシレートが、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＥＬ、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＲＨ４０、ＥＴＯＣＡＳ ４０、ＣＲＯＤＵＲＥＴ ６０、又はＫＯＬＬＩＰＨＯＲ ＨＳ １５である、請求項８に記載の薬学的組成物。
  10. 前記ヒマシ油又は硬化ヒマシ油エトキシレートがＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＲＨ４０である、請求項９に記載の薬学的組成物。
  11. 前記第２の親水性界面活性剤が、ＬＡＢＲＡＳＯＬ、ＴＰＧＳ、又はアスコルビル−６パルミテートである、請求項１に記載の薬学的組成物。
  12. 前記第２の親水性界面活性剤がＴＰＧＳである、請求項１１に記載の薬学的組成物。
  13. 前記テルペンが任意ではなく、ｄ−リモネン、メンテン、メントール、フェランドレン、テルピネン、又はテルピネオールからなる群から選択される、請求項１に記載の薬学的組成物。
  14. 前記テルペンがｄ−リモネンである、請求項１３に記載の薬学的組成物。
  15. 前記エストラジオール及び前記プロゲステロンがどちらも可溶化されている、請求項１に記載の薬学的組成物。
  16. 前記エストラジオール及び前記プロゲステロンがどちらも完全可溶化されている、請求項１に記載の薬学的組成物。
  17. ミセルを形成している、請求項１又は１６に記載の薬学的組成物。
  18. エストロゲンレベルの低下に関連する疾患又は状態を治療する方法であって、請求項１に記載の薬学的組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
  19. 前記第１の親油性界面活性剤が第１の部分トリグリセリドである、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記第２の親油性界面活性剤が第２の部分トリグリセリドである、請求項１８に記載の方法。
  21. 前記第１及び第２の部分トリグリセリドが、ＩＭＷＩＴＯＲ ９８８、ＩＭＷＩＴＯＲ ７４２、ＩＭＷＩＴＯＲ ３０８、ＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ ＮＦ、ＣＡＰＭＵＬ ７０８Ｇ、及びジラウリン酸グリセリルからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
  22. 前記第１の部分トリグリセリドがＣＡＰＭＵＬ ＭＣＭ ＮＦであり、前記第２の部分トリグリセリドがＣＡＰＭＵＬ ７０８Ｇである、請求項１９に記載の方法。
  23. 前記第１の親水性界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体である、請求項１８に記載の方法。
  24. 前記ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸誘導体が、ＴＷＥＥＮ ２０又はＴＷＥＥＮ ８０である、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記第２の親水性界面活性剤がヒマシ油又は硬化ヒマシ油エトキシレートである、請求項１８に記載の方法。
  26. 前記ヒマシ油又は硬化ヒマシ油エトキシレートが、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＥＬ、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＲＨ４０、ＥＴＯＣＡＳ ４０、ＣＲＯＤＵＲＥＴ ６０、又はＫＯＬＬＩＰＨＯＲ ＨＳ １５である、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記ヒマシ油又は硬化ヒマシ油エトキシレートがＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＲＨ４０である、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記第２の親水性界面活性剤が、ＬＡＢＲＡＳＯＬ、ＴＰＧＳ、又はアスコルビル−６パルミテートである、請求項１８に記載の方法。
  29. 前記第２の親水性界面活性剤がＴＰＧＳである、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記テルペンが任意ではなく、ｄ−リモネン、メンテン、メントール、フェランドレン、テルピネン、又はテルピネオールからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
  31. 前記テルペンがｄ−リモネンである、請求項３０に記載の方法。
  32. エストロゲンレベルの低下に関連する前記疾患又は状態が、ホットフラッシュ、膣乾燥、寝汗、尿路感染症、性欲減弱、心疾患、又は骨粗鬆症からなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
  33. エストロゲンレベルの低下に関連する前記疾患又は状態が更年期である、請求項１８に記載の方法。
  34. 前記エストラジオールが完全可溶化されている、請求項１８に記載の方法。
  35. 前記プロゲステロンが完全可溶化されている、請求項１８に記載の方法。
  36. 更年期の血管運動症状を治療する方法であって、請求項１に記載の薬学的組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
  37. 前記更年期の血管運動症状が、ホットフラッシュ、膣乾燥、及び寝汗からなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
  38. 膣萎縮を治療する方法であって、請求項１に記載の薬学的組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
  39. 性交疼痛を治療する方法であって、請求項１に記載の薬学的組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、方法。
  40. エストラジオール及びプロゲステロンを、これらを必要とする被験体に投与するのに好適な薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は、エストラジオールと、プロゲステロンと、第１の親油性界面活性剤及び第２の親油性界面活性剤を含む親油性界面活性剤系であって、前記第１及び第２の親油性界面活性剤が互いに異なっている親油性界面活性剤系と、第１及び第２の親水性界面活性剤を含む親水性界面活性剤系と、任意でテルペンとを含み、分別植物油を完全に又は実質的に含まず、前記エストラジオール及び前記プロゲステロンがどちらも前記薬学的組成物中で可溶化されており、前記薬学的組成物がミセルを形成する、薬学的組成物。
  41. 前記エストラジオール及び前記プロゲステロンが完全可溶化されている、請求項４０に記載の薬学的組成物。
  42. 必要とする被験体に投与された後、ミセルを形成する、請求項４０に記載の薬学的組成物。
  43. 水、又は疑似胃液（ＳＧＦ）を含むがこれに限定されない水性系流体に添加された後、ミセルを形成する、請求項４０に記載の薬学的組成物。
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