KR20080009201A - 소수성 약물의 약물전달시스템 및 이를 포함하는 조성물 - Google Patents

소수성 약물의 약물전달시스템 및 이를 포함하는 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20080009201A
KR20080009201A KR1020077026039A KR20077026039A KR20080009201A KR 20080009201 A KR20080009201 A KR 20080009201A KR 1020077026039 A KR1020077026039 A KR 1020077026039A KR 20077026039 A KR20077026039 A KR 20077026039A KR 20080009201 A KR20080009201 A KR 20080009201A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
testosterone
lipid component
lipid
pharmaceutical composition
esters
Prior art date
Application number
KR1020077026039A
Other languages
English (en)
Inventor
로버트 이 더들리
파나이오티스 피. 콘스탄티니즈
Original Assignee
클라루스 쎄러퓨틱스, 아이엔씨.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37115755&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20080009201(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 클라루스 쎄러퓨틱스, 아이엔씨. filed Critical 클라루스 쎄러퓨틱스, 아이엔씨.
Publication of KR20080009201A publication Critical patent/KR20080009201A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals

Abstract

본 발명은 향상되고 연장된 흡수율 및 향상된 약물동력학적 특징을 가지는 소수성 약물의 경구투여용 약물전달시스템에 관한 것이다. 일 구현예에서, 테스토스테론 및 테스토스테론 에스터, 예를 들면, 테스토스테론 팔미테이트를 포함하는 제형이 기술되어 있다. 또한, 본 발명은 본 발명의 제형을 이용하여 호르몬 결핍증을 치료하거나 남성 피임에 효과적인 방법을 제공한다.
테스토스테론, 테스토스테론 에스터, 약물전달시스템

Description

소수성 약물의 약물전달시스템 및 이를 포함하는 조성물 {Pharmaceutical Delivery Systems for Hydrophobic Drugs and Compositions Comprising Same}
우선권 주장
본 출원은 2005년 4월 15일자로 제출된 미국특허 가출원 제 60/671,454호 및 2005년 9월 30일자로 제출된 가출원 제 60/721,971호에 대해 우선권을 주장하며, 상기 가출원은 모두 본 발명에서 참고문헌으로서 포함된다.
본 발명은 소수성 약물의 약물전달시스템 및 이를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로는 본 발명은 향상되고 연장된 흡수율 및 약물동력학적 특징을 가지는 테스토스테론 및 이의 에스터를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
경구투여되는 다수의 약제학적 활성화합물은 물에 대한 용해도가 매우 낮기 때문에, 이러한 약물은 생체 내에서 바람직한 약물동력학적 특성을 나타내는 약물 전달시스템으로 제형화되어야 한다. 경구투여시 생체이용률이 낮은 경우 치료효과가 낮아 투여량은 증가하게 되고 이로 인해 바람직하지 않은 부작용을 초래할 수 있다. 또한, 상대적으로 짧은 반감기를 가지는 제제의 경우 약물은 자주 투여되어야 하고 이로 인해 환자의 불편과 치료비용은 증가하게 된다.
성호르몬(예, 테스토스테론 및 이의 에스터)은 난용성 물질이기 때문에, 특히 경구투여되는 경우의 생체이용률을 향상시키기 위한 노력이 이루어지고 있다. 그러나, 테스토스테론 자체의 투여시 또 다른 문제에 직면한다. 사실, 경구투여된 테스토스테론은 본래 문맥순환으로 완전히 흡수되어 간으로 먼저 운반되고 여기에서 대사되기 때문에, 테스토스테론이 아주 높은 농도로 투여되지 않는 한 혈장에서의 테스토스테론 농도는 낮다. 이러한 문제를 극복하기 위해서, 테스토스테론의 17번 탄소를 알킬화(예, 메틸기를 첨가하여 메틸테스토스테론을 형성)하여 간에서의 대사를 낮추려는 연구가 진행되고 있다. 그러나, 이러한 알킬화에 의한 테스토스테론의 생체이용률은 기대에 미치지 못하였고, 더욱이 심각한 간독성을 야기할 수 있다.
또한, 친유성 용매 및 계면활성제를 이용하여 테스토스테론 및 이의 유도체의 생체이용률을 일시적으로 증가시키고자 하는 시도가 이루어지고 있다. 그러나, 생체이용률이 향상된 경우에도 약물전달시스템은 장기간 동안 혈장농도를 목적하는 수준으로 유지하지 못하였다.
따라서, 생체 내에서 소수성 약물의 생체이용률을 향상시킬 수 있는 약물전달시스템이 요구되고 있다. 또한, 테스토스테론 치료요법과 관련하여 장기간 동안 생체 내에서 테스토스테론 및/또는 이의 에스터의 생체이용률을 향상시킬 수 있는 경구투여를 위한 약물전달시스템이 요구되고 있다.
일구현예에서, 본 발명은 테스토스테론 팔미테이트(testosterone palmitate (TP)) 또는 이의 테스토스테론 에스터; 및 적어도 제 1의 지질성분이 친수성 계면활성제를 포함하고 적어도 제 2의 지질성분이 TP의 방출을 조절하는 친유성 계면활성제를 포함하고 상기 지질성분이 함께 TP를 용해하는, 두 개 또는 그 이상의 지질성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 적어도 제 1의 지질성분이 친수성 계면활성제를 포함하고 적어도 제 2의 지질성분이 TP의 방출을 조절하는 친유성 계면활성제를 포함하고 적어도 제 3의 지질성분이 TP를 더욱 용해하는 친유성 계면활성제를 포함하는, 적어도 세 개의 지질성분을 더욱 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 합성 프로게스틴과 같은 제 2의 지질용해성 치료제를 더욱 포함할 수 있다. 이를 포함하는 제형은 바람직하게는 남성용 경구피임제의 형태일 수 있다.
제 1의 지질성분은 10 내지 45, 바람직하게는 10 내지 30, 보다 바람직하게는 10 내지 20의 HLB(hydrophilic lipophilic balance)를 나타낸다. 제 2의 지질성분은 약 10 이하, 바람직하게는 약 7 이하, 보다 바람직하게는 약 5 이하의 HLB를 나타낸다. 또한, 제 2의 지질성분은 약 25℃ 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 35℃ 내지 약 65℃, 보다 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 60℃의 녹는점을 가진다. 제 2의 지질성분은 스테아린산, 팔미틴산, 글리세롤 및 이의 PEG 에스터, 프레시롤(Precirol) ATO 5 및 게루시레스(Gelucires)로부터 선택될 수 있다.
일부 구현예에서, 친유성 계면활성제는 스테아린산, 팔미틴산, 글리세롤 및 이의 PEG 에스터, 프레시롤 ATO 5, 임위토르(Imwitor) 191, 미베롤(Myverol) 18-06, 임위토르 370, 임위토르 375, 카프롤(Caprol) ET, 시트롤(Cithrol) 2MS, 마로솔(Marosol) 183 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 서방형(sustained) 또는 제어방출형(controlled-release) 계면활성제를 더욱 포함한다. 친수성 계면활성제는 피마자유의 폴리옥실 유도체일 수 있다. 이는 크레모포(Cremophor) 또는 에토카스(Etocas)라는 상품으로 판매되고 있으며, 크레모포 EL 및 RH 40 및 에토카스 35 및 40을 포함한다. 크레모포 RH40 또는 에토카스 40이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 10-70 중량%의 친유성 계면활성제, 1-40 중량%의 제어방출형 계면활성제 및 5-60 중량%의 친수성 계면활성제; 바람직하게는 30-50 중량%의 친유성 계면활성제, 5-25 중량%의 제어방출형 계면활성제 및 30-40 중량%의 친수성 계면활성제를 포함한다. 조성물은 약 5 내지 약 50 중량%의 테스토스테론 팔미테이트(testosterone palmitate), 바람직하게는 약 20 내지 약 40 중량%의 테스토스테론 팔미테이트를 더욱 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 공동용매(cosolvent)를 포함하고/하거나 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제로 제형화될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 두 개 또는 그 이상의 지질성분에 용해되어 있는 유효량의 테스토스테론 팔미테이트(TP)를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는 포유동물에서 테스토스테론 결핍증의 증상을 예방하거나 완화시키는 방법을 제공한다. 이러한 용해된 TP를 투여받은 포유동물에서 테스토스테론의 항정상태(steady state) 혈청농도는 테스토스테론 결핍증을 가지고 있지 않고 적어도 이러한 증상이 다소 완화된 포유동물에서 발견되는 수준까지 증가한다. 남성에서, 이러한 테스토스테론의 투여는 바람직하게는 매일 1 또는 2 회 이루어지고, 투여받은 포유동물에서 테스토스테론의 항정상태 혈청농도는 약 300 ng/dl 내지 약 1100 ng/dl의 수준까지 증가한다. 여성의 경우에도 약 10 내지 100 ng/dl의 혈청 테스토스테론 농도를 달성하기 위하여 이와 비슷하게(TP의 일일 복용량은 더 낮게) 실시하는 것이 바람직하다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 포유동물에서 테스토스테론의 항정상태 혈청농도를 150%, 200%, 300% 또는 400% 증가시킬 수 있다. 본 발명의 방법은 합성 프로게스틴을 상기 포유동물에서 고나도트로핀 분비를 억제하고 심각한 정자부족증 또는 무정자증을 유발하기에 충분한 양으로 투여하는 단계를 더욱 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 적어도 제 1의 지질성분이 친수성 계면활성제를 포함하고 적어도 제 2의 지질성분이 테스토스테론 팔미테이트(TP)의 방출을 조절하는 친유성 계면활성제를 포함하는 두 개 또는 그 이상의 지질성분에 TP를 용해하는 단계; 및 유효량의 상기 용해된 TP를 테스토스테론 결핍증의 증상으로 고통받는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 테스토스테론 결핍증의 증상을 적어도 다소 완화시킬 수 있는 수준의 항정상태 혈청농도로 테스토스테론을 전달하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 적어도 제 1의 지질성분이 친수성 계면활성제를 포함하고 적어도 제 2의 지질성분이 TP의 방출을 조절하는 친유성 계면활성제를 포함하고 적어도 제 3의 지질성분이 TP를 더욱 용해하는 친유성 계면활성제를 포함하는 적어도 세 개의 지질성분에 TP를 용해하는 단계를 더욱 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 적어도 제 1의 지질성분이 친수성 계면활성제를 포함하고 적어도 제 2의 지질성분이 약 35℃ 이상의 녹는 점을 가지는 친유성 계면활성제를 포함하는 두 개 또는 그 이상의 지질성분을 포함하는 지질 혼합물에 테스토스테론 팔미테이트(TP)를 용해하는 단계를 포함하는, 생체 내에서 테스토스테론의 방출을 연장하는 방법을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 테스토스테론 팔미테이트(testosterone palmitate (TP)); 및 적어도 제 1의 지질성분이 친수성 계면활성제를 포함하고 적어도 제 2의 지질성분이 친유성 계면활성제를 포함하고, 상기 적어도 제 1의 친수성 성분 또는 상기 적어도 제 2의 친유성 성분이 TP의 방출을 조절하고 상기 지질 성분이 함께 TP를 용해하는, 두 개 또는 그 이상의 지질성분을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
이러한 관점에서, 적어도 본 발명의 일구현예를 상세하게 설명하기 전에, 본 발명은 세부적인 구성 및 하기의 설명에서 명시되거나 첨부된 도면에서 예시된 성분의 배열에 제한되지 않는다는 것은 이해되어야 할 것이다. 본 발명은 설명된 것 이외의 구현이 가능하고 다양한 방식으로 실행되고 실시될 수 있다. 또한, 요약서뿐만 아니라 본 발명에서 사용된 어구 및 용어는 설명을 목적으로 사용된 것으로서 제한적인 것으로 해석되어서는 안된다는 것은 이해되어야 할 것이다.
또한, 이러한 기재의 기초가 되는 개념이 본 발명의 몇 가지 목적을 달성하기 위한 다른 구성, 방법 및 시스템을 구축하기 위한 기초로서 용이하게 이용될 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 예를 들면, 본 발명의 일부 구현예는 테스토스테론 결핍증과 관련된 증상을 부분적으로 예방 또는 완화하는 경구전달시스템에서 TP를 호르몬제과 같은 다른 활성약물과 조합으로 사용하고 있다. 따라서, 특허청구범위는 본 발명의 의미 및 범위를 벗어나지 않는 한 이러한 등가개념으로부터 도출되는 구성을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명은 바람직하게는 경구투여용 소수성 약물의 약물전달시스템을 제공한다. 따라서, 본 발명은 어느 정도까지는 경구전달시스템을 참고하여 설명되지만 국소 및 근육내 주사에 적합할 수 있다. 더욱이, 본 발명에서 정의된 소수성 약물은 본래 소수성인 약물(예, 적어도 2의 로그 P(log P)를 가지는)뿐만 아니라 적절한 변형(예, 지방산 및/또는 지질과 결합)에 의해서 소수성으로 변경되는 친수성 의약품을 포함한다(로그 P는 옥탄올-물 또는 버퍼 분산 계수의 로그값으로 정의되고, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 알려진 다양한 방법을 이용하여 결정할 수 있다. 로그 P값이 높을수록 친유성(lipophilicity)은 증가하고 따라서 관심있는 화합물의 지질용해도는 증가한다.).
본 발명의 일구현예에서, 테스토스테론 및/또는 테스토스테론 분자의 17번 탄소위치에서의 에스터는 단독 또는 다른 활성성분과 조합으로 본 발명의 전달시스템을 이용하여 경구 투여될 수 있다. 본 발명의 다수의 구현예는 테스토스테론의 팔미틴산 에스터("테스토스테론 팔미테이트" 또는 "TP"로도 언급됨)를 예시적으로 설명하고 있으나, 본 발명의 범위는 TP 또는 테스토스테론 자체의 전달에만 한정하는 것은 아니다. 사실, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명의 설명으로부터 본 발명의 약물전달시스템 및 조성물이 다른 테스토스테론 에스터, 예를 들면, 단쇄(C2-C6), 중쇄(C7-C13) 및 장쇄(C14-C24) 지방산 에스터, 바람직하게는 테스토스테론의 장쇄 지방산 에스터 및 다수의 지방산 의약품을 경구적으로 전달하는 데 적합하다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 본 발명에 따라서 제형화되는 적합한 의약품은 하기의 것을 포함하나 본 발명은 이에 한정되지는 않는다.
진통제 및 항염증제: 아록시프린(aloxiprin), 아루라노핀(auranofin), 아자프로파존(azapropazone), 베노릴레이트(benorylate), 디프루니살(diflunisal), 에토도락(etodolac), 펜부펜(fenbufen), 페노프로펜 칼슘(fenoprofen calcium), 프룰비프로펜(flurbiprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indomethacin), 케토프로펜(ketoprofen), 메크로페나믹산(meclofenamic acid, 메페나믹산(mefenamic acid), 나부네톤(nabumetone), 나프록센(naproxen), 옥시펜부타존(oxyphenbutazone), 페닐부타존(phenylbutazone), 피록시캄(piroxicam), 술린닥(sulindac).
구충제: 알벤다졸(albendazole), 베페니움 히드록시나프토에이트(bephenium hydroxynaphthoate), 캄벤다졸(cambendazole), 디클로로펜(dichlorophen), 이베르멕틴(ivermectin), 메벤다졸(mebendazole), 니타족사미드(nitazoxamide), 옥삼니퀸(oxamniquine), 옥펜다졸(oxfendazole), 옥산텔 엠보네이트(oxantel embonate), 프라지콴텔(praziquantel), 피란텔 엠보네이트(pyrantel embonate), 티아벤다졸(thiabendazole).
항부정맥제: 아미오다론 HCl(amiodarone HCl), 디소피라미드(disopyramide), 프레카이니드 아세테이트(flecainide acetate), 퀴니딘 술페이트(quinidine sulphate).
항세균제: 베네타민 페니실린(benethamine penicillin), 시녹사신(cinoxacin), 시프로플록사신 HCl(ciprofloxacin HCl), 크라리트로미신(clarithromycin), 크로파지민(clofazimine), 크록사실린(cloxacillin), 데메크로시클린(demeclocycline), 독시시클린(doxycycline), 에리트로미시신(erythromycin), 에티오나미드(ethionamide), 이미페넴(imipenem), 나리디식산(nalidixic acid), 니트로푸란토인(nitrofurantoin), 리팜피신(rifampicin), 스피라미신(spiramycin), 술파벤자미드(sulphabenzamide), 술파독신, 술파메라진, 술파세타미드(sulphacetamide), 술파디아진, 술파푸라졸, 술파메톡사졸, 술파피리딘, 테트라시클린, 트리메토프림.
항응고제: 디코우마롤(dicoumarol), 디피리다몰(dipyridamole), 니코우마론(nicoumalone), 페닌디온(phenindione).
항우울제: 아목사핀(amoxapine), 마프로티린 HCl(maprotiline HCl), 미안세린 HCl(mianserin HCl), 노르트리프티린 HCl(nortriptyline HCl), 트라조돈 HCl(trazodone HCl), 트리미그라민 마레에이트(trimipramine maleate).
당뇨병치료제: 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 글리벤크라미드, 글리클라지드(gliclazide), ㄱ글리피지드(glipizide), 토라자미드(tolazamide), 톨부타미드(tolbutamide).
항간질치료제: 베크라미드(beclamide), 카르바마제핀(carbamazepine), 크로나제팜(clonazepam), 에토토인(ethotoin), 메토인(methoin), 메트숙시미드(methsuximide), 메틸페노바르비톤(methylphenobarbitone), 옥카르바제핀(oxcarbazepine), 파라메타디온(paramethadione), 페나세미드(phenacemide), 페노바르비톤(phenobarbitone), 페니토인(phenytoin), 펜숙시미드(phensuximide), 프리미돈(primidone), 술티암(sulthiame), 발프로산(valproic acid).
항진균제: 암포테리신, 부토코나졸 니트레이트, 크로트리마졸(clotrimazole), 에코나졸 니트레이트, 플루코나졸, 플루시토신(flucytosine), 그리세오풀빈, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 나타미신(natamycin), 니스타틴, 술코나졸 니트레이트(sulconazole nitrate), 테르비나핀 HCl(terbinafine HCl), 테르코나졸(terconazole), 티오코나졸(tioconazole), 운데센산(undecenoic acid).
통풍 치료제: 알로푸리놀(allopurinol), 프로베네시드(probenecid), 술핀-피라존(sulphin-pyrazone).
고혈압 치료제: 알로디핀(amlodipine), 베니디핀(benidipine), 다로디핀(darodipine), 디리타젬 HCl(dilitazem HCl), 디아족시드(diazoxide), 페로디핀(felodipine), 구아나벤즈 아세테이트(guanabenz acetate), 이스라디핀(isradipine), 미녹시딜(minoxidil), 니카르디핀 HCl(nicardipine HCl), 니페디핀(nifedipine), 니모디핀(nimodipine), 페록시벤자민 HCl(phenoxybenzamine HCl), 프라조신 HCl(prazosin HCl), 레세르핀(reserpine), 테라조신 HCl(terazosin HCl).
말라리아 치료제: 아모디아퀸(amodiaquine), 클로로퀸(chloroquine), 클로르프로구아닐 HCl(chlorproguanil HCl), 하로판트린 HCl(halofantrine HCl), 메프로퀸 HCl(mefloquine HCl), 프로구아닐 HCl(proguanil HCl), 피리메타민(pyrimethamine), 퀴닌 술페이트(quinine sulphate).
편두통 치료제: 디히드로에르고타민 메실레이트(dihydroergotamine mesylate), 에르고타민 타르트레이트(ergotamine tartrate), 메티세르기드 말레에이트(methysergide maleate), 피조티펜 말레에이트(pizotifen maleate), 수마스리프탄 숙시네이트(sumatriptan succinate).
항무스카린제: 아트로핀(atropine), 벤크헥솔 HCl(benzhexol HCl), 비페리덴(biperiden), 에토프로파진 HCl(ethopropazine HCl), 히오스시아민(hyoscyamine), 메펜졸에이트 브로미드(mepenzolate bromide), 옥시펜실시민 HCl(oxyphencylcimine HCl), 트로피카미드(tropicamide).
항신생물성제(anti-neoplastic agents) 및 면역억제제: 아미노글루테티미드(aminoglutethimide), 암사크린(amsacrine), 아자티오프린(azathioprine), 부술판(busulphan), 클로람부실(chlorambucil), 시클로스포린(cyclosporin), 다카르바진(dacarbazine), 에스트라부스틴(estramustine), 에토포시드(etoposide), 로무스틴(lomustine), 멜파란(melphalan), 메르캅토퓨린(mercaptopurine), 메토트레세이트(methotrexate), 미토미신(mitomycin), 미토탄(mitotane), 미토잔트론(mitozantrone), 프로카르바진 HCl(procarbazine HCl), 타모시펜 시트레이트(tamoxifen citrate), 테스토락톤(testolactone).
항원충제: 벤즈니다졸(benznidazole), 크리오퀴놀(clioquinol), 데코퀴네이트(decoquinate), 디이오도히드록시퀴놀린(diiodohydroxyquinoline), 디록사니드 푸로에이트(diloxanide furoate), 디니톨미드(dinitolmide), 푸라졸리돈(furazolidone), 메트로니다졸(metronidazole), 니모라졸(nimorazole), 니트로푸라존(nitrofurazone), 오르니다졸(ornidazole), 티니다졸(tinidazole).
항갑상선제: 카르비마졸(carbimazole), 프로필티오우라실(propylthiouracil).
불안치료제, 진정제, 수면제 및 신경이완제: 알프라졸암(alprazolam), 아미로바르비톤(amylobarbitone), 바르비톤(barbitone), 벤타제팜(bentazepam), 브로마제팜(bromazepam), 브롬페리돌(bromperidol), 브로티졸암(brotizolam), 부토바르비톤(butobarbitone), 카르브롬알(carbromal), 클로르디아제폭시드(chlordiazepoxide), 클로르메티아졸(chlormethiazole), 클로르프로마진(chlorpromazine), 크로바잠(clobazam), 크로티아제팜(clotiazepam), 크로자핀(clozapine), 디아제팜(diazepam), 드로페리돌(droperidol), 에티남에이트(ethinamate), 프루나니손(flunanisone), 프루니트라제팜(flunitrazepam), 프루오프로마진(fluopromazine), 프루펜틱솔 데카노에이트(flupenthixol decanoate), 프룹페나진 데카노에이트(fluphenazine decanoate), 프루라제팜(flurazepam), 하로페리돌(haloperidol), 로라제팜(lorazepam), 롤메타제팜(lormetazepam), 메다제팜(medazepam), 메프로바메이트(meprobamate), 메타쿠아론(methaqualone), 미다졸암(midazolam), 니트라제팜(nitrazepam), 옥사제팜(oxazepam), 펜토발비톤(pentobarbitone), 페르펜아진 피모지드(perphenazine pimozide), 프로크로르페라진(prochlorperazine), 술피리드(sulpiride), 테마제팜(temazepam), 티오리다진(thioridazine), 트리아졸암(triazolam), 조피크론(zopiclone).
베타차단제: 아세부토롤(acebutolol), 알프레노롤(alprenolol), 아테노롤(atenolol), 라베타롤(labetalol), 메토프로롤(metoprolol), 나도롤(nadolol), 옥프레노롤(oxprenolol), 핀도롤(pindolol), 프로프라노롤(propranolol).
심장수축촉진제: 암리논(amrinone), 디지톡신(digitoxin), 딕옥신(digoxin), 에녹시몬(enoximone), 라나토시드 C(lanatoside C), 메딕옥신(medigoxin).
코르티코스테로이드: 베크로메타손(beclomethasone), 베타메타손(betamethasone), 부데소니드(budesonide), 코르티손 아세테이트(cortisone acetate), 데속시메타손(desoxymethasone), 덱사메타손(dexamethasone), 프루드로코르티손 아세테이트(fludrocortisone acetate), 프루니솔이드(flunisolide), 프루코르토론(flucortolone), 프루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 히드로코르티손(hydrocortisone), 메틸프레드니솔온(methylprednisolone), 프레드니솔온, 프레드니손, 트리암시놀온(triamcinolone).
이뇨제: 아세타졸아미드(acetazolamide), 아미로리드(amiloride), 벤드로프루아지드(bendrofluazide), 부메타니드(bumetanide), 클로로티아지드(chlorothiazide), 클로르탈리돈(chlorthalidone), 에타크린산(ethacrynic acid), 프루세미드(frusemide), 메토라존(metolazone), 스피로노락톤(spironolactone), 트리암테렌(triamterene).
파킨슨병 치료제: 브로모크립틴 메실에이트(bromocriptine mesylate), 리수리드 말레에이트(lysuride maleate).
위장약: 비사코딜(bisacodyl), 시메티딘(cimetidine), 시스아프리드(cisapride), 디페녹실에이트 HCl(diphenoxylate HCl), 돔페리돈(domperidone), 파모티딘(famotidine), 로페라미드(loperamide), 메살아진(mesalazine), 니자티딘(nizatidine), 오메프라졸(omeprazole), 온단세트론 HCl(ondansetron HCl), 라니티딘 HCl(ranitidine HCl), 술파살아진(sulphasalazine).
히스타민 H 수용체 길항제: 아크리바스틴(acrivastine), 아스테미졸(astemizole), 신나리진(cinnarizine), 시클리진(cyclizine), 시크로헵타딘 HCl(cyproheptadine HCl), 디멘히드리네이트(dimenhydrinate), 프루나리진 HCl(flunarizine HCl), 로라타딘(loratadine), 메크로진 HCl(meclozine HCl), 옥사토미드(oxatomide), 텔렌아딘(terrenadine).
지질조절제: 베자피브레이트(bezafibrate), 크로피브레이트(clofibrate), 페노피브레이트(fenofibrate), 겜피브로질(gemfibrozil), 프로부콜(probucol).
니트레이트제제 및 기타 항협심증제: 아밀 니트레이트, 글리세릴 트리니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드 모노니트레이트, 펜타에리트리톨 테트라니트레이트.
영양보충제: 베타카로텐, 비타민 A, 비타민 B2, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K.
마약성 진통제: 코데인, 덱스트로프로폭시펜, 디아몰핀(diamorphine), 디히드로코데인, 멥타지놀(meptazinol), 메타돈, 몰핀, 날부핀, 펜타조신.
성호르몬: 크로미펜 시트레이트(clomiphene citrate), 다나졸(danazol), 에티니로에스트라디올(ethinyloestradiol), 메드록시프로게스테론 아세테이트(medroxyprogesterone acetate), 메스트라놀(mestranol), 메틸테스토스테론, 노르에티스테론(norethisterone), 노르게스트렐(norgestrel), 오에스트라디올(oestradiol), 결합된 오에스트로겐(conjugated oestrogens), 프로게스테론, 합성 프로게스틴(프로게스토겐으로도 언급됨), 스타노졸올(stanozolol), 스티보에스트롤(stiboestrol), 티보론(tibolone), 테스토스테론, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 스테아르산, 미리스트산, 라우르산, 팔미트산, 카프르산 또는 데칸산, 옥탄산 또는 카프릴산, 펠라르곤산, 운데칸산, 트리데칸산, 펜타데칸산 및 이들 산의 분지쇄 고리 유사체를 포함하는 테스토스테론 에스터, 메틸-노르테스토스테론과 같은 테스토스테론 유사체, 및 이의 조합. 합성 프로게스틴의 예는 레보노르게스트렐(levonorgestrel), 레보노르게스트렐 부타노에이트(butanoate), 드로스피레논(drospirenone), 노르에티스테론(norethisterone), 데소게스트렐(desogestrel), 에토노르게스트렐(etonorgestrel) 및 메드록시프로게스테론(medroxyprogesterone)을 포함한다.
경구용 성선자극호르몬-분비 호르몬((GnRH) 길항제.
흥분제(stimulant): 암페타민(amphetamine), 덱삼페타민(dexamphetamine), 덱스펜플루라민(dexfenfluramine), 펜플루라민(fenfluramine), 마진돌(mazindol).
또한, 소수성 약물의 혼합물이 치료적 효과가 있으면 사용될 수 있다. 예를 들면, 테스토스테론 팔미테이트와 경구용 저해제 또는 타입 I 또는 타입 II 5α-환원제(reductase)의 조합 또는 테스토스테론 팔미테이트와 합성 프로게스틴의 조합은 일부 구현예에서 바람직하다.
본 발명의 약물전달시스템 및 이를 포함하는 조성물은 친유성 계면활성제 및 친수성 계면활성제에 용해되어 있는 소수성 약물 또는 약물들을 포함할 수 있다. 본 발명에서 정의된 바와 같은 친유성 계면활성제는 10 이하, 바람직하게는 5 이하의 HLB(hydrophilic-lipophilic balance)를 가진다. 본 발명에서 정의된 바와 같은 친수성 계면활성제는 10 이상의 HLB를 가진다(HLB는 계면활성제와 같은 표면활성 양쪽성 분자의 친수성기와 소수성기의 관계를 정량적으로 표시한 것이다. 이는 계면활성제를 색인하는 데 이용하고, HLB 값은 약 1 내지 약 45의 범위에서 표시한다. HLB 값이 높을수록 계면활성제의 물에 대한 용해도는 높다).
본 발명의 일측면에서, 약물전달시스템의 각 성분(즉, 친유성 및 친수성 계면활성제)은 각각 용매특성을 가지며 부분적으로 활성성분을 용해하는 데 기여한다. 실질적으로 약물을 용해하는 데 기여하는 이러한 친유성 계면활성제는 본 발명에서 "일차적" 용매로서 정의된다. 일차적 용매는 또한 약물전달시스템에 "서방형(sustained-release)" 또는 "제어방출형(controlled-release)" 특성을 제공할 수 있다. "이차적" 용매는 비록 일차적 용매보다는 낮은 정도로 약물을 용해하는 친수성 계면활성제이다. 약물을 용해할 뿐만 아니라, 이차적 용매는 수성매질 또는 장액에서 전달시스템의 분산 및 뒤이은 약물의 방출을 용이하게 한다. 이차적 용매가 녹는 점이 높은 친수성 계면활성제일 경우, 이것은 또한 친유성 계면활성제와 시너지 효과를 나타내면서 약물을 지속적으로 방출할 수 있다.
친수성 계면활성제 성분은 제형 내부로부터 약물의 바람직한 방출을 달성하는 데 있어서 필요할 수 있다. 즉, 친수성 계면활성제는 지질 운반체 기질(matrix) 또는 일차적 용매 내부로부터 약물을 방출시키기 위해 필요할 수 있다. 이러한 관점에서, 크레모포 RH40과 같은 높은 HLB를 가지는 계면활성제가 일반적으로 충분하다. 높은 농도의 용해된 TP를 포함하는 제형에서, 본 발명자는 높은 HLB를 가지는 계면활성제의 부존재하에서 친유성 계면활성제만을 포함하는 혼합물로부터 약물이 실질적으로 방출될 수 없다는 것을 발견하였다. 높은 HLB를 가지는 계면활성제의 농도는 활성성분의 용해를 방해하지 않으면서 최적의 약물방출을 달성할 수 있는 수준으로 조정될 수 있다.
일부 구현예에서, 친유성 계면활성제 성분은 "제어방출형" 계면활성제를 더욱 포함할 수 있다. 즉, 약물에 대한 용매로서 뿐만 아니라, 친유성 계면활성제는 반고체, 서방형(sustained release(SR)) 기질로서 작용할 수 있다. 다수의 반고체/SR 부형제가 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 이용가능하나, 약물에 대해 뛰어난 용매로서의 역할을 하는 것이 본 발명에서 바람직하다. 따라서, 약물에 대해 용해성이 높은 반고체 지질 부형제가 바람직하다. 일측면에서, "제어방출형" 친유성 계면활성제는 약 25℃ 내지 약 80℃, 바람직하게는 약 35℃ 내지 약 65℃, 보다 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 60℃의 녹는점을 가진다.
그러나, "제어방출형" 계면활성제는 친유성 계면활성제로만 제한되지는 않는다. 사실, 본 발명의 조성물의 일부 친수성 계면활성제 또한 친유성 계면활성제와 함께 제어방출 특성을 나타낸다.
본 발명의 약물전달시스템에서 적합한 친유성 계면활성제는 하기의 것을 포함한다.
지방산(C6-C24, 바람직하게는 C10-C24, 보다 바람직하게는 C14-C24), 예를 들면, 옥탄산, 데칸산, 운데칸산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산, 및 리놀렌산.
지방산의 모노- 및/또는 디-글리세리드, 예를 들면, 임위토르(Imwitor) 988 (글리세릴 모노-/디-카프릴레이트(caprylate)), 임위토르 742(글리세릴 모노-디-카프릴레이트/카프레이트), 임위토르 308(글리세릴 모노-카프릴레이트), 임위토르 191(글리세릴 모노-스테아레이트), 소프티겐(Softigen) 701(글리세릴 모노-/디-리시노레에이트(ricinoleate)), 카프물(Capmul) MCM(글리세릴 카프릴레이트/카프레이트), 카프물 MCM(L)(카프물 MCM의 액체형태), 카프물 GMO(글리세릴 모노-올레에이트(oleate)), 카프물 GDL(글리세릴 디라우레이트), 마이신(Maisine)(글리세릴 모노-리놀레에이트(linoleate)), 페세올(Peceol)(글리세릴 모노-올레에이트), 미베롤(Myverol) 18-92(해바라기유로부터 증류에 의해 수득한 모노글리세리드) 및 미베롤 18-06(경화대두유로부터 증류에 의해 수득한 모노글리세리드), 프레시롤(Precirol) ATO 5(글리세릴 팔미토스테아레이트) 및 게루시레(Gelucire) 39/01(반합성 글리세리드, 즉, C12 -18 모노-, 디- 및 트리-글리세리드). 이러한 종류의 친유성 계면활성제 중에서, 올레산, 팔미트산 및 스테아르산의 부분 글리세리드 및 이의 혼합이 바람직하다.
지방산의 모노- 및/또는 디-글리세리드의 아세틱, 숙시닉, 락틱, 시트릭 및/또는 타르타릭 에스터, 예를 들면, 미바세트(Myvacet) 9-45(증류된 아세틸 모노글리세리드), 미그리올( Miglyol) 829(카프릴릭/카르릭 디글리세릴 숙시네이트), 미베롤 SMG(모노/디-숙시닐 모노글리세리드), 임위토르 370(글리세릴 스테아레이트 시트레이트), 임위토르 375(글리세릴 모노스테아레이트/시트레이트/락테이트) 및 크로다템(Crodatem) T22(모노글리세리드의 디아세틸 타르타릭 에스터).
지방산의 프로필렌 글리콜 모노- 및/또는 디-에스터, 예를 들면, 라우로글리콜(프로필렌 글리콜 모노라우레이트), 미르필(Mirpyl)(프로필렌 글리콜 모노미리스테이트), 캅텍스(Captex) 200(프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트), 미그리올 840(프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트) 및 네오베(Neobee) M-20(프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트).
지방산의 폴리글리콜 에스터, 예를 들면, 프루롤 오레이크(Plurol oleique)(폴리글리세릴 올레에이트), 카프롤(Caprol)ET(폴리글리세릴 혼합 지방산) 및 드레폴(Drewpol) 10.10.10(폴리글리세릴 올레에이트).
낮은 에톡실레이트 함량(HLB〈10)의 파마자유 에톡실레이트, 예를 들면, 에토카스(Etocas) 5(1몰의 파자마유와 반응한 5몰의 에틸렌 옥시드) 및 산독실레이트(Sandoxylate) 5(1몰의 파자마유와 반응한 5몰의 에틸렌 옥시드).
에틸렌 옥시드를 지방산 또는 지방산의 글리세롤 에스터와 반응시켜 형성된 산 및 에스터 에톡실레이트(HLB〈10), 예를 들면, 크로데트(Crodet) 04(폴리옥시에틸렌 (4) 라우르산), 시트롤(Cithrol) 2MS(폴리옥시에틸렌 (2) 스테아르산), 마르로솔(Marlosol) 183 (폴리옥시에틸렌 (3) 스테아르산) 및 마르로웨트(Marlowet) G12DO(글리세릴 12 EO 디오레에이트). 지방산의 소르비탄 에스터, 예를 들면, 스판(Span) 20(소르비탄 모노라우레이트), 크릴(Crill) 1(소르비탄 모노라우레이트) 및 크릴 4(소르비탄 모노-올레에이트).
천연 또는 경화 식물성유 트리글리세리드 및 폴리알킬렌 폴리의 에스터교환반응 산물(HLB<10), 예를 들면, 라브라필 (Labrafil) Ml 944CS(폴리옥시에틸화된 살구씨 오일), 라브라필 M2125CS(폴리옥시에틸화된 옥수수유) 및 게루시레(Gelucire) 37/06(폴리옥시에틸화된 경화 코코넛). 라브라필 M1944CS가 바람직하다.
알코올 에티옥실레이트(HLB<10), 예를 들면, 볼포(Volpo) N3(폴리옥시에틸화된 (3) 올레일 에테르), 브리즈(Brij) 93(폴리옥시에틸화된 (2) 올레일 에테르), 마르로웨트(Marlowet) LA4(폴리옥시에틸화된 (4) 라우릴 에테르).
프루로닉(Pluronic), 예를 들면, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 블록 공중합체 (HLB<10), 예를 들면, 신페로닉(Synperonic) PE L42(HLB = 8) 및 신페로닉 PE L61(HLB = 3).
상기에 열거한 것과 같은 적절한 친유성 계면활성제의 혼합물이 필요에 따라서 사용될 수 있고 일부 구현예에서 바람직한 것으로 나타났다. 예를 들면, 친유성 계면활성제이고 제어방출형 기질로서 글레세롤 팔미테이트 및 글리세롤 스테아레이트 에스터를 단독 및 조합으로 사용하는 것이 바람직하다.
상기에 열거한 친유성 계면활성제 중에서, "제어방출형" 성분으로서 적합한 것은 이에 한정되지는 않지만 스테아르산, 팔미트산, 및 이들의 글리세롤 및 PEG 에스터, 프레시롤 AT05, 임위토르 191, 미베롤 18-06, 임위토르 370, 임위토르 375, 카프롤 ET, 시트롤 2MS, 마로솔 183, 게루시레 39/01 및 이의 조합을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 친수성 계면활성제(예를 들면, 10 이상의 HLB를 가지는)는 본 발명에서 사용될 수 있다. 이의 예는 이에 제한되지는 않지만 하기의 것을 포함한다.
폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 유도체, 예를 들면, 트윈 20(폴리옥시에틸렌 (20) 모노라우레에이트), 트윈 80 (폴리옥시에틸렌 (20) 모노올레에이트), 크릴레트(Crillet) 4(폴리옥시에틸렌 (20) 모노올레에이트) 및 몬타녹스(Montanox) 40(폴리옥시에틸렌 (20) 모노팔미테이트). 트윈 80(폴리소르베이트 80)이 바람직하다.
피마자유 또는 경화 피마자유 에톡실레이트(HLB>10), 예를 들면, 크레모포 EL(폴리옥시에틸렌 (35) 피마자유), 크레모포 RH40 (폴리옥시에틸렌 (40) 경화 피마자유), 에토카스 40 (폴리옥시에틸렌 (40) 피마자유), 니콜(Nikkol) HCO-60(폴리옥시에틸렌 (60) 경화 피마자유), 소루톨(Solutol) HS-15(폴리옥시에틸렌 글리콜 660 히드록시스테아레이트), 라브라솔(Labrasol)(카프리로카프로일 마크로골(caprylocaproyl macrogol)-8 글리세리드), α-토코페롤-폴리에틸렌 글리콜-1000-숙시네이트(TPGS) 및 아스코르빌-6 팔미테이트. 크레모포 RH40이 바람직하다.
겔루시레(Gelucire), 바람직하게는 겔루시레 50/13(팔미트산 및 스테아르산의 PEG 모노- 및 디-에스터(첫 번째 숫자(즉, 50)는 물질의 녹는 점을, 두 번째 숫자(즉, 13)는 HLB 수치를 나타낸다).
지방산 에톡실레이트(HLB>10), 예를 들면, 미르즈(Myrj) 45(폴리옥시에틸렌 (8) 스테아레이트), 타가트(Tagat) L(폴리옥시에틸렌 (30) 모노라우레이트), 마르로솔(Marlosol) 1820(폴리옥시에틸렌 (20) 스테아레이트) 및 마르로솔 OL15(폴리옥시에틸렌 (15) 올레에이트). 미르즈 45가 바람직하다.
알코올 에톡실레이트(HLB>10), 예를 들면, 브리즈(Brij) 96(폴리옥시에틸렌 (10) 올레일 에테르), 볼포(Volpo) 015(폴리옥시에틸렌 (15) 올레일 에테르), 말로웨트(Marlowet) OA30(폴리옥시에틸렌 (30) 올레일 에테르) 및 말로웨트 LMA20(폴리옥시에틸렌 (20) C12-C14 지방 에테르).
프루로닉(Pluronic) 또는 폴록사머(Poloxamer)라는 상품으로 판매되고 있는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 블록 공중합체(HLB>10), 예를 들면, 폴록사머 188 및 407(또한 각각 시페로닉(Syperonic) PE L44(HLB = 16) 및 시페로닉 F 127(HLB = 22)으로도 알려져 있음).
음이온성 계면활성제, 예를 들면, 소디움 라우릴 술페이트, 소디움 올레에이트 및 소디움 디옥틸술포숙시네이트.
알킬페놀 계면활성제(HLB>10), 예를 들면, Triton N-101(폴리옥시에틸렌 (9-10) 노닐페놀) 및 신페로닉(Synperonic) NP9(폴리옥시에틸렌 (9) 노닐페놀).
상기에 열거한 친수성 계면활성제 중에서, "제어방출형" 계면활성제로서 적합한 것은 이에 한정되지는 않지만 높은 HLB 값을 가지는 게루시레(Gelucire), 예를 들면, 게루시레 50/13을 포함한다.
상기에 언급한 바와 같이, 본 발명의 일측면에서, 전달시스템의 각 성분(즉, 친유성 및 친수성 계면활성제)은 각각 용매특성을 가지며 부분적으로 활성성분을 용해하는 데 기여한다. 이러한 방식으로, 이론과 결부되지 않거나 이론에 한정되지 않으면서, 본 발명은 추가의 분해성 오일 및/또는 공동용매와 같은 추가적인 용매를 요구하지 않으나, 이들은 본 발명의 시스템 및 제형에 선택적으로 포함될 수 있다.
분해성 오일은 본 발명에서 정상적인 생리적 조건하 생체 내에서 췌장 리파제의 존재하에서 탈에스테르화 또는 가수분해 될 수 있는 오일로서 정의된다. 특히, 분해성 오일은 저분자량(최대 C6)의 모노-, 디- 또는 폴리-히드릭 알코올을 가지는 중쇄(C7-C13) 또는 장쇄(C14-C22) 지방산의 완전한 글리세롤 트리에스터일 수 있다. 따라서, 본 발명에서 사용하기에 적합한 분해성 오일의 예는 식물성 오일(예, 대지유, 홍화씨유, 옥수수유, 오리브유, 피마자유, 면실유, 낙화생유, 해바라기씨유, 코코넛유, 팜유, 채종유, ㄷ달맞이꽃 오일, 포도씨유, 밀배아유, 참기름, 아보카도유, 알몬드(almond), 보라지(borage), 페퍼민트 ㅁ및 살구씨 오일), 및 동물성 오일(예, 물고기간 오일, 상어 오일 및 밍크 오일)을 포함한다.
또한, 본 발명에서 적합한 선택적으로 사용될 수 있는 공동용매의 예는 물, 단쇄 모노-, 디- 및 폴리히드릭 알코올, 예를 들면, 에탄올, 벤질 알코올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 카르보네이트, 약 200 내지 약 10,000의 평균 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(예, Transcutol HP), 및 이의 조합을 포함한다.
본 발명의 조성물에서 기타 선택적으로 사용될 수 있는 성분은 종래에 오일-기재 약물전달시스템에서 사용된 것들, 예를 들면, 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 아스코르빈산, 부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔 및 프로필 갈레이트와 같은 항산화제; 시트르산, 타르타르산, 퓨말산, 아세트산, 글리신, 아르기닌, 리신 및 포타시움 히드로겐 포스페이트와 같은 pH 안정제: 경화 식물성 오일, 비즈왁스, 콜로이드성 이산화규소, 만니톨, 검, 셀룰로오스, 규소 및 벤토니트와 같은 증점제/현탁제; 체리, 레몬 및 아니시드 향과 같은 풍미제; 아스파르탐, 아세술판 K, 수크라로스, 사카린 및 시클아메이트와 같은 감미제 등을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 바람직한 소수성 약물의 전달시스템에서 친유성 계면활성제 및 친수성 계면활성제의 상대적인 비율은 특별히 중요하지 않으나, 소수성 약물을 용해시키는 데 충분하고 생체 외 및 생체 내 모두에서 동일하게 약물을 방출할 수 있는 농도로 친유성 및 친수성 계면활성제가 존재하여야 한다. 본 발명의 일부 구현예에서, 하나의 소수성 약물은 다른 약물에 대한 지질 운반체로서 작용할 수 있다. 보다 특별하게는, 예를 들면, 테스토스테론 에스터가 테스토스테론에 대한 운반체로서 작용할 수 있다. 보다 더 특별하게는, TP가 테스토스테론에 대한 지질 운반체로서 작용할 수 있다. 또한, 일부 구현예에서, TP는 그 자체가 "제어방출형" 운반체로서 작용함으로써 상기에서 언급한 추가적인 "제어방출형" 지질에 대한 필요성을 없애준다.
일반적으로, 하기의 중량을 기준으로 하는 상대적 농도가 바람직하다(백분율은 친수성 계면활성제 및 친유성 계면활성제(들)의 총함량을 기준으로 한다).
친수성 계면활성제: 5-60%, 보다 바람직하게는 15-45%, 및 가장 바람직하게는 30-40%
친유성 계면화성제: 10-90%, 보다 더 바람직하게는 20-80%, 및 가장 바람직하게는 30-60%
친유성 "제어방출형" 계면활성제: 1-40%, 보다 바람직하게는 2.5 -30%, 및 가장 바람직하게는 5-25%
최종 약제학적 제형에서 약물의 농도는 관심있는 약물로부터 목적하는 치료효과를 달성할 수 있는 수준이나, 일반적으로 최종 조성물의 중량을 기준으로 0.1% 내지 50%, 바람직하게는 약 10% 내지 30%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 20% 범위에 있다. 그러나, 많은 경우에, 본 발명의 조성물이 관심있는 약물의 알려진 조성물보다 우수한 생체이용률을 가지기 때문에, 약물 농도는 종래 제제와 비교하면서 치료효과가 손실되지 않는 범위에서 줄일 수 있다. 테스토스테론 치료요법과 관련하여, 본 발명의 발명자는 특히 T의 팔미테이트 에스터의 사용이 바람직함을 발견하였다. 사실, 일단 흡수되면, T상의 완전히 포화된 장쇄 지방산은 에스터 결합의 가수분해 속도를 늦추어서 TP 결과적으로 T의 순환을 연장시킨다. 예를 들면, TP를 포함하는 본 발명의 제형(예, 하기의 50 번 및 54 번 제형)은 약 8-9 시간의 T 반감기를 가진다. 반면, T에 대한 반감기는 약 30분이고, T-운데카노에이트의 반감기는 약 1.5 시간이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 제형은 생체 내에서 수용성 매질 또는 장액에 희석되는 경우 미세한 유화액을 형성하는 자가유화특성을 가진다. 즉, 제형은 수용성 매질과 혼합되는 경우 적당히 분산하도록 고함량의 계면활성제 및 지질을 함유한다. 본 발명의 제형의 자가유화특성의 정량적 표시는 생체 외에서 용출되는 동안 육안으로 관찰하여 실시될 수 있다. 반면, 유화액적의 입자크기는 레이저 광산란을 이용하여/이용하거나 UV/VIS 분광광도계를 이용하여 용출 매질에서 탁도를 측정함으로써 정량적으로 측정할 수 있다. 이러한 방법은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자가 이용할 수 있고 또한 당업자에게 잘 알려져 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 실온에서 액체, 반고체 또는 고체일 수 있으나, 바람직하게는 액체 또는 반고체로 존재한다. 고체 제제는 고체 분말형태의 의약품으로서 분말상태의 부형제과 혼합된 후 직접 경질 젤라틴 또는 샐룰로오스 캡슐 내로 충진되거나 압축 타정된다. 그러나, 본 발명은 바람직하게는 지질 계면활성제 부형제(예, 상기에서 언급한 친유성 및 친수성 계면활성제의 임의의 조합)의 존재하에서 용해된 고체 분말 의약품(예, TP)을 포함한다. 따라서, 사용된 계면활성제의 녹는 점은 결과적인 조성물이 실온에서 액체 또는 반고체인지를 결정할 수 있는 인자이다. 본 발명의 특히 바람직한 조성물은 액체 또는 반고체 상태의 경구 단위투여형태이고, 보다 바람직하게는 경질 또는 연질 캡슐, 예를 들면 젤라틴 또는 셀룰로오스 캡슐 내로 충진된다. 지질-기초 약제학적 제제를 캡슐화하는 기술은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. 본 발명에서 기술한 본 발명의 전달시스템 및 제형은 어떤 하나의 캡슐화 방법에 제한되지 않기 때문에, 특정 캡슐화 기술에 대해 설명하지 않을 것이다.
본 발명에 따른 약물전달시스템 및 약제학적 제제는 지질-기재 약물전달시스템에 대한 종래의 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 전달시스템은 다음과 같은 전형적인 절차에 의해서 제조된다: 친유성 계면활성제의 무게를 잰 후 이를 적절한 스테인레스 용기에 넣고 친수성 계면활성제의 무게를 잰 후 이 용기에 첨가한다. 두 성분은 균질기(homogenizing mixer) 또는 다른 고전단 장치를 이용하여 효과적으로 혼합될 수 있다. 물질이 상온에서 고체 상태로 존재한다면, 충분한 열을 가해 화학적 분해없이 이를 녹여 유동성있게 만들 수 있다.
필요에 따라서 친유성 "제어방출형" 계면활성제를 스테인레스 용기에 들어있는 상기 두 개의 다른 성분에 첨가하고 적당한 장비를 이용하여 혼합한다. 소수성 약물은 정량하여 상기 지질 혼합물에 첨가하고 균질의 용액이 제조될 때까지 혼합한다. 제형을 연질 또는 경질 캡슐로 캡슐화하기 전에 공기를 제거한다. 어떤 경우에, 캡슐 충진은 가공을 용이하게 하는 적절한 자켓용기를 이용하여 고온에서 실시될 수 있다.
테스토스테론의 전달과 관련하여, 본 발명의 일구현예에서, 본 발명의 약물전달시스템은 테스토스테론 치료요법에 적당하다. 테스토스테론은 남성의 주요 내인성 안드로겐이다. 고환의 Leydig 세포는 매일 약 7 mg의 테스토스테론을 생성하고, 따라서 테스토스테론은 약 300 내지 약 1100 ng/dL의 혈청농도로 존재한다. 여성의 경우에도 난소 및 부신에서 테스토스테론이 합성되지만, 그 양은 혈중 테스토스테론 농도가 정상인 남성의 약 10분의 1에 불과하다. 혈중 테스토스테론의 대부분(약 98%)은 성호르몬결합글로불린과 결합되어 있고, 유리형태로 방출되는 경우에만 생물학적으로 활성이 있다. 따라서, 용어 "유리(free)"는 예를 들면 생체분자, 세포 및/또는 본 발명에서 기술한 제형의 지질 기질(matrix)과 결합하거나 내부에 국한되지 않는 것으로 정의된다. 일반적으로, 본 발명에서 기술한 "유리" 의약품은 혈청에서 순환하는 대사효소가 이용할 수 있는 의약품을 의미한다.
본 발명은 테스토스테론 또는 이의 특정 에스터의 전달에만 국한되는 것은 아니며, TP는 일부 구현예에서 바람직하게 사용될 수 있도록 하는 독특한 화학적, 물리적 특성을 가지는 것으로 나타났다. 특히, 본 발명자는 테스토스테론의 팔미트산 에스터가 다른 테스토스테론 에스터(예, 테스토스테론 운데카노에이트(TU))보다 우수한 생체이용률을 나타냄을 발견하였다. 이론에 따라서 실시되지 않고 또는 이론과 결부없이, TP는 유사체와 비교하였을 경우 특히 높은 로그 P을 가지기 때문에 부분적으로 다른 테스토스테론 에스터보다 우수한 것으로 여겨진다(TP는 TU(약 6.5의 로그 P을 가짐)보다 더 높은, 9의 로그 P를 가진다).
결론적으로, 혈류로 흡수된 TP는 혈액에서 순환하고 있는 적혈구(RBC) 내로 수동적으로 확산한다. 특히, 팔미트산은 적혈구막의 중요한 구성성분일 뿐만 아니라 적혈구막을 통과하기 때문에, TP는 적혈구막과 평형상태로 존재하거나 이를 통과하는 것이 보다 바람직하다. 이러한 방식으로, 어느 시간대에서 유리 TP의 총농도의 일부는 적혈구 내에 존재할 수 있다. 더욱이, 적혈구에만 국한되는 경우, 적혈구 내에서 TP는 혈청에 존재하는 에스터라제로부터 보호될 수 있다. TP의 테스토스테론으로의 전환은 에스터라제 활성의 직접적인 결과이기 때문에, 에스터라제의 접근성이 높을수록 TP의 반감기는 증가하는 것으로 여겨진다. 이러한 이유 때문에, 혈액에서 TP의 잔존시간은 다른 단쇄 탄화수소의 포화 에스터의 경우에 기대되는 것보다 더 긴 것으로 사료된다.
더욱이, 다른 경구투여용 테스토스테론 에스터와는 달리, TP을 사용하였을 경우 혈청 디히드로테스토스테론(DHT) 농도는 생리학적 수준(일반적으로 혈중 테스토스테론 농도가 정상인 남성의 테스토스테론 농도의 약 1/10(즉, 약 30 내지 100 ng/dL) 이상으로 증가되지 않는다. 테스토스테론은 직접적으로 또는 5α-환원제의 작용에 의해서 DHT로 전환된 후 안드로겐 수용체와 결합한다. DHT는 테스토스테론 보다 더 강력한 안드로겐으로서, 이의 농도의 증가는 전립선암의 위험을 증가시키는 것으로 알려져 있다. DHT의 증가된 농도는 예를 들면, TU의 투여시 알려져 있는 문제점이다. 이러한 방식으로, TP는 다른 테스토스테론 에스터과 비교하였을 경우 기대하지 못했던 다른 장점을 가진다.
본 발명의 특정 구현예는 예시적인 실시예에서 설명된다. 표 1은 본 발명에 따른 테스토스테론(T) 또는 테스토스테론-에스터(T-에스터)의 다양한 제형의 세부적인 조성을 보여준다. 계산을 위해서, 1 mg의 T는 1.39 mg의 T-에난테이트(enanthate); 1.58 mg의 T-운데카노에이트; 1.43 mg의 T-시피오네이트(cypionate); 및 1.83 mg의 T-팔미테이트와 동등하다. 표 1의 조성(mg/캡슐 및 wt%)은 '00' 경질 젤라틴 캡슐당 800 mg의 충진중량을 기준으로 한다. 그러나, 약 100 mg/캡슐 이하의 테스토스테론-에스터 양으로, 제형은 더 작은 크기의 경질 젤라틴 캡슐(예, '0' 크기)이 사용될 수 있는 더 적은 총충진중량으로 비례적으로 조정될 수 있다.
또한, 한 범주 내의 전부는 아니지만 많은 계면활성제는(예, 친유성, 친수성, 등) 동일한 범주의 다른 계면활성제로 교환될 수 있다는 것은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 자명한 사실이다. 따라서, 표 1에서 라브라필(Labrafil) Ml944CS(HLB = 3) 및 프레시롤(Precirol) ATO5(HLB = 2)을 포함하는 제형이 제시되고 있으나, 당업자는 다른 친유성 계면활성제(예, 상기에서 열거한 것들) 또한 적절히 사용될 수 있음을 이해하여야 한다. 이와 유사하게, 표 1에서 크레모포(Cremophor) RH40(HLB = 13) 및 라브라솔(Labrasol)(HLB = 14)을 포함하는 제형이 제시되고 있으나, 당업자는 다른 친수성 계면활성제(예, 상기에서 열거한 것들)가 적절히 사용될 수 있음을 이해하여야 한다.
ID T 또는 T-에스터 라브라필 M1944CS 프레시롤 AT05 레모포 RH40 라브라솔
A 400 50.00% 109.68 13.71% 66.49 8.31% 223.83 27.98%
B 360 45.00% 120.64 15.08% 73.14 9.14% 246.21 30.78%
C 320 40.00% 131.61 16.45% 79.79 9.97% 268.60 33.57%
D 280 35.00% 142.58 17.82% 86.44 10.80% 290.98 36.37%
E 240 30.00% 153.55 19.19% 93.09 11.64% 313.36 39.17%
F 228.32 28.54% 156.75 19.59% 95.03 11.88% 319.9 39.99%
G 200 25.00% 164.52 20.56% 99.74 12.47% 335.75 41.97%
H 160 20.00% 175.48 21.94% 106.39 13.30% 358.13 44.77%
I 120 15.00% 186.45 23.31% 113.04 14.13% 380.51 47.56%
J 80 10.00% 197.42 24.68% 119.69 14.96% 402.90 50.36%
K 40 5.00% 208.39 26.05% 126.33 15.79% 425.28 53.16%
L 20 2.50% 213.87 26.73% 129.66 16.21% 436.47 54.56%
M 400 50.00% 199.97 25.00% 66.62 8.33% 133.40 16.68%
N 360 45.00% 219.97 27.50% 73.29 9.16% 146.74 18.34%
O 320 40.00% 239.97 30.00% 79.95 9.99% 160.08 20.01%
P 280 35.00% 259.96 32.50% 86.61 10.83% 173.42 21.68%
Q 240 30.00% 279.96 35.00% 93.27 11.66% 186.76 23.35%
R 228.32 28.54% 285.8 35.73% 95.22 11.90% 190.66 23.83%
S 200 25.00% 299.96 37.49% 106.60 13.32% 213.45 26.68%
T 160 20.00% 319.96 39.99% 106.60 13.32% 213.45 26.68%
U 120 15.00% 339.95 42.49% 113.26 14.16%% 226.79 28.35%
V 80 10.00% 359.95 44.99% 119.92 14.99% 240.13 30.02%
W 40 5.00% 379.95 47.49%% 126.59 15.82% 253.47 31.68%
X 20 2.50% 389.95 48.74% 129.92 16.24% 260.14 32.52%
AA 400 50.00% 109.79 13.72% 66.55 8.32% 149.72 18.72% 73.94 9.24%
BB 360 45.00% 120.77 15.10% 73.21 9.15% 164.69 20.59% 81.33 10.17%
CC 320 40.00% 131.75 16.47% 79.87 9.98% 179.66 22.46% 88.72 11.09%
DD 280 35.00% 142.73 17.84% 86.52 10.82% 194.64 24.33% 96.12 12.01%
EE 240 30.00% 153.70 19.21% 93.18 11.65% 209.61 26.20% 103.51 12.94%
FF 228.32 28.54% 156.91 19.61% 95.12 11.89% 213.98 26.75% 105.67 13.21%
GG 200 25.00% 164.68 20.59% 99.83 12.48% 224.58 28.07% 110.90 13.86%
HH 160 20.00% 175.66 21.96% 106.49 13.31% 239.55 29.94% 118.30 14.79%
II 120 15.00% 186.64 23.33% 113.14 14.14% 254.52 31.82% 125.69 15.71%
JJ 80 10.00% 197.62 24.70% 119.80 14.97% 269.50 33.69% 133.09 16.64%
KK 40 5.00% 208.60 26.07% 126.45 15.81% 284.47 35.56% 140.48 17.56%
LL 20 2.50% 214.09 26.76% 129.78 16.22% 291.95 36.49% 144.18 18.02%
MM 400 50.00% 81.62 10.20% 94.47 11.81% 223.91 27.99%
NN 360 45.00% 89.78 11.22% 103.92 12.99% 246.30 30.79%
OO 320 40.00% 97.94 12.24% 113.37 14.17% 268.69 33.59%
PP 280 35.00% 106.10 13.26% 122.81 15.35% 291.08 36.39%
QQ 240 30.00% 114.27 14.28% 132.26 16.53% 313.47 39.18%
RR 228.32 28.54% 116.65 14.58% 135.02 16.88% 320.01 40.00%
SS 200 25.00% 122.43 15.30% 141.71 17.71% 335.86 41.98%
TT 160 20.00% 130.59 16.32% 151.16 18.89% 358.25 44.78%
UU 120 15.00% 138.75 17.34% 160.60 20.08% 380.64 47.58%
VV 80 10.00% 146.91 18.36% 170.05 21.26% 403.04 50..38%
WW 40 5.00% 155.08 19.38% 179.50 22.44% 425.43 53.18%
XX 20 2.50% 159.16 19.89% 184.22 23.03% 436.62 54.58%
표 2는 본 발명에 따른 다양한 TP 제형의 조성을 보여주고 있고, 도 9는 이중 일부 제형의 생체 외에서의 용출 양상을 보여주고 있다. TP는 아세톤/피리딘 혼합물에서 테스토스테론을 염화팔미트산(palmitoyl chloride)과 반응시켜 에스테르화함으로써 합성할 수 있다. 조(crude) 테스토스테론 팔미테이트는 여과하여 정제하고 메탄올/염화메틸렌 혼합물을 이용하여 결정화한 후 메탄올로 세척한다. 필요에 따라서 헵탄을 이용하여 재결정화한 후 메탄올로 세척할 수 있다.
제형 번호 조성 상세 (mg/캡슐 및 중량%) 충진 중양 (mg)**
TP LBR PRC5 OA Peceol TPGS SO CRH40 L'sol M'tol
1 8.32 (40.0) 5.84 (50.0) (10.0) 570
2 228.32 (40.0) 57 (10.0) 228 (40.0) 57 (10.0) 570
3 228.32 (40.0) 171 (30.0) ` 114 (20.0) 57 (10.0) 570
4 228.32 (40) 171 (30.0) 114 (20.0) 57 (10.0) 570
5 228.32 (40.0) 114 (20.0) 57 (10.0) 171 (30.0) 570
6 228.32 (28.5) 476 (59.5) 95.2 (11.9) 800
7 228.32 (28.5) 95.2 (11.9) 380.8 (47.6) 95.2 (11.9) 800
8 228.32 (28.5) 190.4 (23.8) 95.2 (11.9) 285.6 (35.7) 800
9 228.32 (28.5) 285.84 (35.7) 95.2 (11.9) 190.56 (23.8) 800
10 228.32 (28.5) 190.56 (23.8) 190.56 (23.8) 190.56 (23.8) 800
11 228.32 (28.5) 190.56 (23.8) 95.2 (11.9) 190.56 (23.8) 95.2 (11.9) 800
12 228.32 (28.5) 190.56 (23.8) 190.56 (23.8) 95.2 (11.9) 95.2 (11.9) 800
13 228.32 (28.5) 190.56 (23.8) 190.56 (23.8) 95.2 (11.9) 95.2 (11.9) 800
14 228.32 (28.5) 285 (35.7) 95.2 (11.9) 95.2 (11.9) 95.2 (11.9) 800
15 228.32 (28.5) 285.84 (35.7) 20.0 (2.50) 265.6 (33.2) 800
16 228.32 (28.5) 285.84 (35.7) 20.0 (2.50) 40.0 (5.00) 225.6 (28.2) 800
17 228.32 (28.5) 285.84 (35.7) 80.0 (10.0) 205.6 (25.7) 800
18 228.32 (28.5) 95.20 (11.9) 190.56 (23.8) 285.6 (35.7) 800
19 228.32 (50.73) 133.08 (29.57) 88.672 (19.7) 450
20 228.32 (28.5) 285.84 (35.7) 200.28 (25.0) 85.72 (10.7) 800
21 228.32 (28.5) 285.84 (35.7) 95.2 (11.9) 190.67 (23.8) 800
22 228.32 (28.5) 240.33 (30.0) 65.7 (8.2) 160.22 (20.0) 105.74 (13.2) 800
23 228.32 (28.5) 157.02 (19.6) 95.2 (11.9) 320.45( 40.0) 800
24 228.32 (28.5) 157.02 (19.6) 95.2 (11.9) 214.4 (26.8) 105.74 (13.2) 800
25 228.32 (28.5) 157.02 (19.6) 65.6 (8.2) 349.6 (43.7) 800
26 228.32 (28.5) 157.02 (19.6) 40.0 (5.0) 375.2 (46.9) 800
57 182.65 (22.83) 229.35 (28.7) 20.0 (2.5) 368.0 (46.0) 800
58 120.0 (15.0) 520.0 (65.0) 20.0 (2.5) 140.0 (17.5) 800
*TP: 테스토스테론 팔미테이트; LBR: 라브라필(Labrafil) Ml944CS; PRC5: 프레시롤(Precirol) ATO5; OA:정제된 올레산; SO: 정제된 대두유; TPGS: D-α-토코페릴 PEGlOOO 숙시네이트; CRH 40: 크레모포 RH40; L'sol: 라브라솔; M'tol: 만니톨
**"O" 크기의 캡슐(570 mg) 또는 "00" 캡슐(800mg) 내로 충진
본 발명에 따른 바람직한 TP 제형은 다음과 같다.
본 발명에 따른 바람직한 TP 제형은 다음과 같다.
성분 mg/캡슐 %, w/w
테스토스테론 팔미테이트 228.32 28.5
크레모포®RH40 320.45 40.0
라브라필®M1944CS 157.02 19.6
프레시롤®AT05 95.20 11.9
총 800 100.0
일부 구현예에서, 지질 운반체 내부로부터 테스토스테론 및/또는 이의 에스터를 상대적으로 더 빠르게 방출시키기 위해서 테스토스테론 및/또는 이의 에스터의 절대농도를 줄이는 것이 바람직하다. 즉, 놀랍게도 TP의 농도를 줄이는 경우 어떤 경우에 더 빠른 방출 양상이 나타났다. 예를 들면, 약 23 중량% 이하의 TP 농도에서 2시간 내에 TP는 유의성있게 방출된다. 일부 구현예에서, TP 농도는 약 20 중량% 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 약 18 중량%, 가장 바람직하게는 15 중량% 이하이다. 이론에 결부되거나 한정되지 않으면서, 사실 약 23 중량% 이상의 TP 농도는 자신의 방출을 지연시키는 것으로 여겨진다. 예를 들면, 약 23 중량% 이하의 TP를 포함하는 본 발명에 따른 제형은 1 시간 동안 약물의 50-70%를 방출하고 2 시간 동안 80% 내지 거의 100% 방출한다. 반면, 약 23 중량% 이상의 TP를 포함하는 본 발명에 따른 제형의 경우 약물은 1 시간 동안 5% 이하 방출되고 6 시간 동안 70% 이하 방출된다.
표 3은 다양한 TP 제형의 조성을 보여주고 있으며, 이중 일부는 표 2의 제형보다 낮은 농도의 TP를 포함하고 있다. 도 10은 표 3의 일부 제형의 생체 외에서의 용출 양상을 보여주고 있다.
제형번호 조성 (mg/캡술 및 중량%) 충전 중량 (mg)
TP 라브라솔 크레모포RH40 올레산 캡물 MCM(L) 트윈80 프레시롤 ATO5 젤루시르 39/01
27 0.0 (40.0%) -- 240.0 (30.0%) 220.0 (27.5%) 20.0 (2.5%) 800
28 364.0 (45.5%) 160.0 (20.0%) 80 (10.0%) 176.0 (22.0)% 20.0 (2.5%) 800
29 320.0 (40%) 160.0 (20%) 300.0 (37.5%) 20.0 (2.5%) 800
30,34 120.0 (15.0%) 680.0 (85.0%) 800
31,35 120.0 (15.0%) 560.0 (70.0%) 120.0 (15.0%) 800
32 228.0 (28.5%) 296.0 (37.0%) 80.0 (10.0%) 176.0 (22.0%) 20.0 (2.5%) - 800
33 228.0 (28.5%) 240.0 (30.0%) 312.0 (39.0%) 20.0 (2.5%) 800
36 120.0 (15%) - 300.0 (37.5%) 120.0 (15.0%) 240.0 (30.0%) 20.0 (2.5%) 800
37 120.0 (15%) 300.0 (37.5%) 360.0 (45.0%) 20.0 (2.5%) 800
38 176.0 (22.0%) 624.0 (78.0%) 800
39 228.0 (28.5%) 572.0 (71.5%) 800
40 176.0 (22.0%) 504.0 (63.0%) 120.0 (15.0%) 800
41 176.0 (22.0%) 120.0 (15%) 504.0 (63.05) 800
42 176.0 (22.0%) 120.0 (15.0%) 504.0 (63.0%) 800
43 120.0 (15%) 680.0 (85%) 800
44 120.0 (15%) 340.0 (42.55) 320.0 (40.0%) 20.0 (2.5%) 800
45 120.0 (15%) 680.0 (85%) 800
46 120.0 (15%) 680.0 (85%) 800
47 120.0 (15%) 660.0 (82.5%) 20.0 (2.5%) 800
48 176.0 (22.0%) 120.0 (15.0%) 504.0 (63.0%) 800
49 120.0 (15.0%) 408.0 (51%) 272.0 (34%) 800
50 120.0 (15%) 370.48 (46.31) 246.88 (30.86%) 800
51 12.0 (15%) 140.0 (17.5%) 520.0 (65.0%) 20.0 (2.5%) 800
52 182.65 (22.83%) 97.36 (12.17%) 520.0 (65.0%) 800
53 182.65 (22.83%) 97.36 (12.17%) 208.0 (26%) 312.0 (39%) 800
54 120.0 (15%) 204.0 (25.5%) 476.0 (59.5%) 800
55 182.65 (22.83%) 185.21 (23.15%) 432.15 (54.02%) 800
56 182.65 (22.83%) 185.21 (67.01%) 81.28 (10.16%) 800
59 120.0 (15%) 320.0 (40%) 340.0 (42.5%) 20.0 (2.55) 800
50번, 51번 및 54번 제형이 바람직한 구현예이다. 또한, 다양한 용매가 표 3에서 제시된 제형에서 유용하게 사용될 수 있으나, 바람직한 용매는 다음과 같은 특성을 가진다: 단독 또는 조합으로 존재하는 C4-C24 지방산 및/또는 이의 글리세롤-, 프로필렌 글리콜-, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄-모노-/디에스터. 바람직한 지방산 및 에스터는 포화 및 불포화 C8-C18이다. 또한, 용매는 저가 알코올을 가지는 지방산 에스터, 예를 들면, 에틸 올레에이트, 에틸 리놀레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필팔미테이트, 이소프로필올레에이트 및 이소프로필리놀레에이트를 포함한다.
도 1은 TP 제형이 경구 투여되었을 때 테스토스테론의 혈청농도에 대한 항정상태 약물동태를 보여준다. 제형은 바람직하게는 이른 아침에 매일 1회 투여되었으며, 초기 Tmax 값을 나타내면서 일중변화(diurnal variation)를 극대화하였다.
도 2는 TP 제형이 경구 투여되었을 때 테스토스테론의 혈청농도에 대한 항정상태 약물동태를 보여준다. 제형은 바람직하게는 밤에 매일 1회 투여되었으며, 후 기 Tmax 값을 나타내면서 일중변화를 극대화하였다.
도 3는 TP 제형이 경구 투여되었을 때 테스토스테론의 혈청농도에 대한 항정상태 약물동태를 보여준다. 제형은 바람직하게는 이른 아침에 매일 1회 투여되었으며, 생리적 일중변화와 초기 Tmax 값을 나타냈다.
도 4는 TP 제형이 경구 투여되었을 때 테스토스테론의 혈청농도에 대한 항정상태 약물동태를 보여준다. 제형은 바람직하게는 이른 아침에 매일 1회 투여되었으며, 생리적 일중변화와 지연된 Tmax 값을 나타냈다.
도 5는 TP 제형이 경구 투여되었을 때 테스토스테론의 혈청농도에 대한 항정상태 약물동태를 보여준다. 제형은 바람직하게는 잠에서 깬 직후 환자 활성이 최대일 때 매일 2회 투여되었으며, 짧은 제거 반감기와 초기 Tmax 값을 나타냈다.
도 6은 TP 제형이 경구 투여되었을 때 테스토스테론의 혈청농도에 대한 항정상태 약물동태를 보여준다. 제형은 바람직하게는 취침 전 잠에서 깬 후 활성이 최대일 때 매일 2회 투여되었으며, 상대적으로 짧은 제거 반감기와 초기 Tmax 값을 나타냈다.
도 7은 TP 제형이 경구 투여되었을 때 테스토스테론의 혈청농도에 대한 항정상태 약물동태를 보여준다. 제형은 바람직하게는 잠에서 깬 후 활성이 최대일 때 매일 2회 투여되었으며, 중간의 제거 반감기와 Tmax .값을 나타냈다. 농도 변화의 정도는 생리적 수준으로 떨어졌다.
도 8은 TP 제형이 경구 투여되었을 때 테스토스테론의 혈청농도에 대한 항정상태 약물동태를 보여준다. 제형은 바람직하게는 잠에서 깬 후 활성이 최대일 때와 취침 시 매일 2회 투여되었으며, 긴 제거 반감기와 지연된 Tmax .값을 나타냈다. 농도 변화의 정도는 생리적 수준으로 떨어졌다.
도 9는 본 발명에 따른 계면활성제로서 TritonX-100을 함유하는 인산 버퍼로 완충된 용출 매질에서 세 개의 제형(9번, 23번 및 24번, 이들 제형의 조성은 표 2에 나타냄)으로부터 TP의 용출곡선을 보여준다.
도 10은 본 발명에 따른 계면활성제로서 TritonX-100을 함유하는 인산 버퍼로 완충된 용출 매질에서 네 개의 제형(47번, 50번, 51번 및 54번, 이들 제형의 조성은 표 3에 나타냄)으로부터 TP의 용출곡선을 보여준다.
도 11은 7일 동안 세 개의 투여 계획에 따라서 치료하였을 경우의 평균 항정상태 양상을 보여준다.
도 12는 54번 제형을 7일 동안 BID 투여하였을 경우, 항정상태의 평균 혈청 T 및 DHT 농도를 보여준다.
도 13은 50번 제형의 평균 항정상태 혈청 T 농도를 54번 제형과 비교하여 보여준다(두 제형 모두 7일 동안 BID 투여되었음).
도 14는 PBS(phosphate buffer)에서의 다양한 TP 제형에 대한 대표적인 생체 외 용출 양상을 보여준다.
도 15는 FeSSIF(fed-state simulated intestinal fluid)에서의 다양한 TP 제 형에 대한 대표적인 생체 외 용출양상을 보여준다.
50번 및 54번 제형을 6명의 환자에게 투여하였다. 50번 제형은 두 개의 캡슐의 용량(캡슐당 100 mg T에 상당하는 양)으로 매일 1회("QD") 투여하였고, 54번 제형은 세 개의 캡슐의 용량(캡슐당 66 mg T에 상당하는 양)으로 매일 1회 및 2회("BID") 투여하였다. 세 가지 투여계획 각각에 대해 투여 7일 후 평균 항정상태 양상을 조사하였고 결과는 도 11에 나타내었다. 54번 제형 BID의 경우에 대한 약물동태는 24시간의 시험기간 동안 상대적으로 균일하게 나타났으며, 최고농도(peak)의 약 70%에 해당하는 최저농도(trough)를 가지는 양상을 나타냈다. 54번 제형에 대한 다른 실험 데이타는 다음과 같다.
- 기저치 275 ng/dL로부터 평균 혈청 T 농도는 증가함.
- 평균 혈청 T 농도는 정상 범위의 하한(즉, 약 325 ng/dL)으로 나타남.
- 약물 방출속도는 상대적으로 빠르게 나타남(약 1 시간의 Tmax).
- T의 종말반감기(terminal half-life)는 약 8-9 시간의 항정상태로 나타남.
- 혈청 T 기저치는 7 일간의 치료기간 동안 일정하고 용량-상관적으로 증가함.
- 평균 항정상태 혈청 DHT 농도는 114 ng/dL로 나타남(도 12).
50번 제형의 BID 투여한 경우의 약물동태에 대해 조사하였고, 이를 BID 투여한 54번 제형과 비교하였다. 54번 제형과 비교하여 50번 제형은 24 시간의 치료기 간 동안 Cavg 값은 384 ng/dL)으로 증가할 것으로 예측되었다(도 13).
다른 구현예에서, 본 발명은 (1) TP 흡수, (2) TP의 T로의 대사, 및/또는 (3) T의 DHT로의 대사를 생화학적으로 조절하는 성분(들)을 포함함으로써 이용가능한 혈청 테스토스테론의 속도를 조절하는(즉, 지속시키는) 방법 및 조성물을 제공한다. 이론에 따라서 실시되거나 결부되지 않으면서, 본 발명자는 유효량의 지방산, 특히 팔미테이트 에스터, 예를 들면, 아스코르빌-팔미테이트, 레티닐-팔미테이트, 소르비탄-팔미테이트 및 이의 혼합을 사용할 경우 내인성 에스터라제 활성에 대해 상기 에스터와 TP가 경쟁하게 될 것이라고 생각한다. 사실, 일반적으로 테스토스테론 에스터의 대사는 유효량의 중쇄 또는 장쇄 지방산의 에스터(예, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 스테아르산, 미리스트산, 라우르산, 팔미트산, 카프르산 또는 데칸산, 옥탄산 또는 카프릴산, 펠라르곤산, 운데칸산, 트리데칸산, 펜타데칸산, 및 이들 산의 분지쇄 고리 유사체)를 투여함으로써 지연될 수 있을 것으로 여겨진다. 이런 식으로, 더 많은 양의 TP는 장에서의 가수분해를 피해 혈류로 들어가게 된다. 즉, 지방산 에스터는 그렇지 않으면 TP를 대사하는 에스터라제를 경쟁적으로 저해한다. 표 4는 유효량의 테스터스테론 에스터 대사에 대한 저해제를 보여주고 있다. 다른 에스터 또는 이의 조합의 예는 식물성 추출물 또는 식품 첨가물로서 사용되는 양성 에스터(benign ester)(예, 프로필파르벤(propylparben), 옥틸아세테이트, 및 에틸아세테이트)를 포함한다.
TP 흡수를 조절할 수 있는 다른 성분은 장세포에 존재하여 T의 DHT로의 전환을 촉매하는 5α-환원제(reductase)에 대한 "천연" 및 합성 저해제를 포함한다. 이 러한 전환이 완전히 또는 부분적으로 저해되면, TP를 경구투여한 후 T의 혈청농도는 증가하고 이러한 증가는 지속되는 동시에 혈청 DHT 농도는 감소된다. 유의적 양의 5α-환원제 저해제 감마-리놀레산(GLA)을 함유하고 있는 보라지(borage) 오일은 TP 대사의 "천연" 조절제의 한 예이다. 물론, 보라지 오일에 포함된 형태 이외에, GLA는 본 발명에서 기술한 TP 제형에 별개의 성분으로 직접적으로 첨가될 수 있다. 다수의 "천연" 5α-환원제 저해제는 본 발명이 속하는 기술분야에 알려져 있으며(예, 녹차로부터 추출된 카테킨인 에피갈로카테킨 갈레이트(epigallocatechin gallate) 및 Serenoa repens 종의 열매로부터 수득한 팔레토(palmetto) 추출물), 이들 모두는 본 발명에 적절하다. 본 발명에서 사용하기에 적절한 합성 5α-환원제 저해제의 예는 이에 한정되지는 않지만 피나스테리드(finasteride) 및 두타스테리드(dutasteride)를 포함한다.
5α-환원제 저해제뿐만 아니라, 다른 기작을 통해 T 대사를 저해할 수 있는 저해제가 사용될 수 있다. 이러한 저해의 타켓으로서, 장세포와 간세포에 존재하여 테스토스테론을 대사할 수 있는 시토크롬 P450 동종효소 CYP3A4를 예로 들 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명의 제형은 CYP3A4를 저해할 수 있는 인자를 함유하는 것으로 알려져 있는 페퍼민트 오일을 포함한다.
표 4는 TP 흡수를 조절하는 성분(즉, 아스코르빌-팔미테이트, 보라지 오일 및 페퍼민트 오일)을 포함하는 다양한 TP 제형의 조성을 보여준다. 도 14 및 도 15 이 중 일부의 TP 제형에 대해 각각 PBS(phosphate buffer) 또는 FeSSIF(fed-state simulated intestinal fluid)에서의 대표적인 생체 외 용출양상을 보여준다.
제형 번호 조성 % w/w (mg/"00" 캡슐) 충전 중량(mg)**
TP 아크코빌-팔미테이트 크레모포 RH40 크레모포 EL 올레산 Peceol 보라지 오일 페퍼민트 오일
62 30.0 (240) 2.5 (2.0) 67.5 (540) 800
62A 15.0 (120) 2.5 (20) 82.5 (660) 800
63 30.0 (240) 5.0 (40) 65.0 (520) 800
63A 22.9 (183) 5.0 (40) 12.2 (97) 60.0 (480) 800
64 15.0 (120) 15.0 (120) 70.0 (560) 800
64A 15.0 (120) 10.0 (80) 25.0 (200) 50.0 (400) 800
65 22.9 (183) 25.0 (200) 52.0 (417) 800
66 15.0 (120) 42.5 (340) 42.5 (340) 800
67 15.0 (120) 30.0 (240) 55.0 (440) 800
68 22.9 (183) 20.0 (160) 45.0 (360) 12.0 (96) 800
69 22.9 (183) 53.0 (424) 19.0 (152) 800
70 22.9 (183) 10.0 (80) 25.0 (200) 22.1 (177) 10.0 (80) 10.0 (80) 800
70B 22.9 (183) 2.5 (20) 20.0 (160) 39.7 (318) 10.0 (80) 5.0 (40) 800
71 15.0 (120) 10.0 (80) 25.0 (200) 30.0 (240) 10.0 (80) 10.0 (80) 800
71A 10.0 (80) 2.5 (20) 20.0 (160) 52.5 (420) 10.0 (80) 5.0 (40) 800
71B 15.0 (120) 2.5 (20) 20.0 (160) 47.5 (380) 10.0 (80) 5.0 (40) 800
72 15.0 (120) 60.0 (480) 25.0 (200) 800
73 15.0 (120) 60.0 (480) 25.0 (200) 800
1 반올림된 mg 중량
2 ± 1 mg
본 발명의 또 다른 구현예에서, 약물전달시스템은 또한 남성 피임방법의 일부 부작용을 개선할 수 있다. 예를 들면, 프로게스틴을 기초로 하는 남성 피임법은 실질적으로 황체형성호르몬(LH) 및 난포자극호르몬(FSH)을 억제함으로써 정자형성을 억제하여 임상적으로 무정자증(두 달 연속으로 정액 ml당 약 백만 개 이하의 정자를 생산)을 초래한다. 그러나, 프로게스틴을 투여하는 경우 항정상태 혈청 테스토스테론 농도가 유의적으로 감소되는 부작용이 발생한다.
이러한 상황에서, 예를 들면, 프로게스틴 제제를 테스토스테론 또는 테스토스테론 유도체(예, TP)와 동시에 투여하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 본 발명에 따라서 테스토스테론과 함께 프로게스틴을 LH 및 FSH를 실질적으로 억제하기에 충분한 양으로 포함하는 약제학적 제제를 제공한다. 일부 구현예에서, 이러한 제제는 매일 1회 경구 투여된다.
본 발명의 한 측면에서, 약물전달시스템은 목적하는 약물동태양상을 달성하기 위해 유동적으로 제공될 수 있다. 특히, 제형은 상대적으로 초기에 또는 이후에 최고 혈청농도(Tmax)로 의약품을 전달하도록 조정될 수 있다. 도 1, 도 3 도 5 및 도 7을 각각 도 2, 도 4, 도 6 및 도 8과 비교하여 보아라. 이와 유사하게, 제형은 Tmax에 도달하였을 때 약물의 혈청농도가 상대적으로 가파르게 또는 완만하게 감소하도록 조정될 수 있다. 도 1, 도 3 도 5 및 도 7을 각각 도 2, 도 4, 도 6 및 도 8과 비교하여 보아라. 따라서, 본 발명의 약제학적 제제는 예를 들면 환자의 기호 및 편의에 따라서 매일 1회, 매일 2회 또는 하루에 여러 번 투여될 수 있다.
이러한 변화를 달성하기 위해 제형을 변형하는 한 가지 방법은 친유성 계면활성제들의 비율을 조정하는 것이다. Tmax의 크기와 Tmax에 도달하는 시점은 사용된 지질의 종류뿐만 아니라 이들의 비율에 의해서 영향을 받을 수 있다. 예를 들면, 상대적으로 초기에 Tmax에 도달하기 위해서 또는 전달시스템으로부터 약물을 빠르게 방출시키기 위해서는, "제어방출형" 친유성 계면활성제(예, 프레시롤(Precirol))의 농도를 다른 친유성 용매(예, 라브라필(Labrafil) M1944CS)의 농도와 비교하여 줄인다. 반면, 그 이후에 Tmax에 도달하기 위해서, 조성물에서 "제어방출형" 친유성 계면활성제의 함량을 증가시킨다. 도 9 및 도 10은 본 발명에 따라서 계면활성제로서 TritonX-100을 함유하는 인산 버퍼로 완충된 용출 매질에서 세 개의 제형으로부터의 TP의 생체 외 용출 곡선을 보여준다.
이론에 결부되거나 한정되지 않으면서, 한 측면에서 본 발명의 제형은 여기에 함유되어 있는 의약품의 장 림프계에 의한 흡수를 향상시키는 것으로 여겨진다. 이런 식으로, 본 발명의 약물전달시스템은 테스토스테론을 몇 시간 동안 혈청 내로 전달할 수 있는 연장된 약물방출 특성을 가지는 제형을 제공할 수 있다. 남성에서 테스토스테론의 혈청 반감기는 10분 내지 100분이고 테스토스테론이 림프계에 의해 흡수되는 형태(예, TU)로 투여되는 경우에는 이보다 높을 것으로 여겨진다. 그러나, 본 발명의 경구 투여량은 테스토스테론 치료를 필요로 하는 환자에게 테스토스테론의 혈청농도를 목적하는 수준으로 유지하기 위해서 12시간 마다 1회 투여될 수 있다. 보다 바람직한 구현예에서, 경구 투여량은 테스토스테론 치료를 필요로 하는 환자에게 24시간 마다 1회 투여될 수 있다. 일반적으로, "목적하는" 테스토스테론 농도는 테스토스테론 결핍증을 가지고 있지 않은 인간에서 발견되는 테스토스테론 농도이다.
본 발명은 특정 구현예와 관련하여 기술되고 있지만, 본 발명은 변경될 수 있으며 본 출원은 본 발명의 어떠한 변형, 용도 또는 변경을 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 원리는 본 발명이 속해있는 기술 분야내에 알려진 또는 관습적인 실제내에 있는, 및 전술한 기본적인 특징에 적용될 수 있고 후술하는 첨부된 청구범위의 내에 있는 것과 같은 본 개시 내용에서 벗어나 있는 것들을 포함한다.

Claims (35)

  1. 테스토스테론 팔미테이트(testosterone palmitate (TP)); 및 적어도 제 1의 지질성분이 친수성 계면활성제를 포함하고 적어도 제 2의 지질성분이 TP의 방출을 조절하는 친유성 계면활성제를 포함하고 상기 지질성분이 함께 TP를 용해하는, 두 개 또는 그 이상의 지질성분을 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 적어도 제 1의 지질성분이 친수성 계면활성제를 포함하고 적어도 제 2의 지질성분이 TP의 방출을 조절하는 친유성 계면활성제를 포함하고 적어도 제 3의 지질성분이 TP를 더욱 용해하는 친유성 계면활성제를 포함하는, 적어도 세 개의 지질성분을 더욱 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 제 2의 지질용해성 치료제를 더욱 포함하는 약제학적 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 적어도 제 1의 지질성분이 10 내지 45의 HLB를 나타내는 약제학적 조성물.
  5. 제 2항에 있어서, 상기 적어도 제 2의 지질성분이 글리세릴 팔미테이트, 스테아레이트, 팔미토스테아레이트 및 이의 혼합인 약제학적 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 적어도 제 2의 지질성분이 10 이하의 HLB를 나타내는
    약제학적 조성물.
  7. 제 2항에 있어서, 상기 적어도 제 2의 지질성분이 지방산; 글리세릴 팔미토스테아레이트; 반-합성 글리세리드; 지방산의 모노글리세리드 또는 디글리세리드; 지방산의 모노글리세리드 또는 디글리세리드의 아세틱 에스터, 숙시닉 에스터, 락틱 에스터, 시트릭 에스터 또는 타르타릭 에스터; 지방산의 폴리글리세롤 에스터; 또는 산 및 에스터 에톡실레이트인 약제학적 조성물.
  8. 제 2항에 있어서, 상기 적어도 제 3의 지질성분이 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 올레산, 스테아르산, 이의 에스터, 또는 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  9. 제 2항에 있어서, 상기 적어도 제 3의 지질성분이 식물성유의 에스터교환된 글리세리드를 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 적어도 제 1의 지질성분이 폴리옥시에틸렌 글리콜 지방산 에스터, 소르비탄 지방산 에스터, 토코페롤 에스터, 아스코르브산의 에스터, 또는 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 적어도 제 1의 지질성분이 피마자유 에톡실레이트 또는 경화 피마자유 에톡실레이트, 또는 이의 조합인 약제학적 조성물.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 적어도 제 1의 지질성분이 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스터; α-토코페롤-폴리에틸렌 글리콜-1000-숙시네이트(TPGS), 아스코르빌-6 팔미테이트, 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 또는 이의 조합인 약제학적 조성물.
  13. 제 1항에 있어서, 약 5 내지 20 wt%의 테스토스테론 팔미테이트를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제 1항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 공동용매를 더욱 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 제 14항에 있어서, 에탄올, 벤질 알코올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 카르보네이트, 약 200 내지 약 10,000의 평균 분자량을 가지는 폴리에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 이의 조합으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 공동용매를 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 제 3항에 있어서, 상기 지질용해성 소수성 약물이 합성 프로게스틴인 약제학적 조성물.
  17. 제 3항에 있어서, 상기 지질용해성 소수성 약물이 타입-I 및/또는 타입-II 5 α-환원제에 대한 저해제를 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 두 개 또는 그 이상의 지질성분에 용해되어 있는 유효량의 테스토스테론 팔미테이트(testosterone palmitate(TP))를 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 용해된 TP의 투여가 포유동물에서 테스토스테론의 항정상태(steady state) 혈청농도를 테스토스테론 결핍증을 가지고 있지 않고 적어도 이러한 증상이 다소 완화된 포유동물에서 발견되는 수준까지 증가시키는, 포유동물에서 테스토스테론 결핍증의 증상을 예방하거나 완화시키는 방법.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 TP가 적어도 세 개의 지질성분에 용해되어 있는 방법.
  20. 제 18항에 있어서, 상기 용해된 TP가 경구적으로 투여되는 방법.
  21. 제 18항에 있어서, 상기 포유동물이 인간 남성 또는 여성인 방법.
  22. 제 21항에 있어서, 상기 인간 남성의 테스토스테론의 항정상태 혈청농도가 약 300 ng/dl 내지 약 1100 ng/dl의 범위 내로 증가하는 방법.
  23. 제 18항에 있어서, 합성 프로게스틴을 상기 포유동물에서 고나도트로핀 분비를 실질적으로 억제하기에 충분한 양으로 투여하는 단계를 더욱 포함하는 방법.
  24. 적어도 제 1의 지질성분이 친수성 계면활성제를 포함하고 적어도 제 2의 지질성분이 테스토스테론 팔미테이트(testerone palmitate(TP))의 방출을 조절하는 친유성 계면활성제를 포함하는 두 개 또는 그 이상의 지질성분에 TP를 용해하는 단계; 및 유효량의 상기 용해된 TP를 테스토스테론 결핍증의 증상으로 고통받는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 테스토스테론 결핍증의 증상을 적어도 다소 완화시킬 수 있는 수준의 항정상태 혈청농도로 테스토스테론을 전달하는 방법.
  25. 제 24항에 있어서, 적어도 제 1의 지질성분이 친수성 계면활성제를 포함하고 적어도 제 2의 지질성분이 TP의 방출을 조절하는 친유성 계면활성제를 포함하고 적어도 제 3의 지질성분이 TP를 더욱 용해하는 친유성 계면활성제를 포함하는 적어도 세 개의 지질성분에 TP를 용해하는 단계를 포함하는 방법.
  26. 제 24항에 있어서, 상기 테스토스테론의 항정상태 혈청농도가 약 300 ng/dl 내지 약 1100 ng/dl인 방법.
  27. 적어도 제 1의 지질성분이 친수성 계면활성제를 포함하고 적어도 제 2의 지질성분이 약 30℃ 이상의 녹는 점을 가지는 친유성 계면활성제를 포함하는 두 개 또는 그 이상의 지질성분을 포함하는 지질 혼합물에 테스토스테론 팔미테이트(testosterone palmitate(TP))를 용해하는 단계를 포함하는, 생체 내에서 테스토스테론의 방출을 연장하는 방법.
  28. 테스토스테론 팔미테이트(testosterone palmitate(TP)); 및 적어도 제 1의 지질성분이 친수성 계면활성제를 포함하고 적어도 제 2의 지질성분이 친유성 계면활성제를 포함하고, 상기 적어도 제 1의 친수성 성분 또는 상기 적어도 제 2의 친유성 성분이 TP의 방출을 조절하고 상기 지질 성분이 함께 TP를 용해하는, 두 개 또는 그 이상의 지질성분을 포함하는 약제학적 조성물.
  29. 제 28항에 있어서, 상기 두 개 또는 그 이상의 지질성분이 각각 TP의 방출을 조절하는 약제학적 조성물.
  30. 제 28항에 있어서, 상기 적어도 제 1의 친수성 성분이 TP의 방출을 조절하는 약제학적 조성물.
  31. 테스토스테론의 중쇄 또는 장쇄 지방산 에스터와 함께 중쇄 또는 장쇄 지방산 에스터를 효과적인 저해효과를 나타낼 수 있는 양으로 포유동물에게 공동-투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 테스토스테론의 에스터의 가수분해를 억제하는 방법.
  32. 제 31항에 있어서, 상기 테스토스테론의 중쇄 또는 장쇄 지방산 에스터가 테스토스테론 팔미테이트, 테스토스테론 스테아레이트, 테스토스테론 미리스테이트, 테스토스테론 라우레이트, 테스토스테론 카프레이트, 테스토스테론 데카노에이트, 테스토스테론 옥타노에이트, 테스토스테론 카프리레이트, 테스토스테론 펠라르고네이트, 테스토스테론 운데카네이트, 테스토스테론 트리데카노에이트 및 테스토스테 론 펜타데카노에이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  33. 제 31항에 있어서, 상기 에스터 및 상기 테스토스테론 에스터의 중쇄 또는 장쇄 지방산 잔기(moiety)가 동일한 방법.
  34. 제 31항에 있어서, 상기 중쇄 또는 장쇄 지방산 에스터가 팔미테이트인 방법.
  35. 제 31항에 있어서, 상기 팔미테이트가 아스코르빌 팔미테이트인 방법.
KR1020077026039A 2005-04-15 2006-04-14 소수성 약물의 약물전달시스템 및 이를 포함하는 조성물 KR20080009201A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67145405P 2005-04-15 2005-04-15
US60/671,454 2005-04-15
US72197105P 2005-09-30 2005-09-30
US60/721,971 2005-09-30

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137028305A Division KR101432466B1 (ko) 2005-04-15 2006-04-14 소수성 약물의 약물전달시스템 및 이를 포함하는 조성물
KR1020137026909A Division KR101382725B1 (ko) 2005-04-15 2006-04-14 소수성 약물의 약물전달시스템 및 이를 포함하는 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080009201A true KR20080009201A (ko) 2008-01-25

Family

ID=37115755

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137028305A KR101432466B1 (ko) 2005-04-15 2006-04-14 소수성 약물의 약물전달시스템 및 이를 포함하는 조성물
KR1020077026039A KR20080009201A (ko) 2005-04-15 2006-04-14 소수성 약물의 약물전달시스템 및 이를 포함하는 조성물
KR1020137026909A KR101382725B1 (ko) 2005-04-15 2006-04-14 소수성 약물의 약물전달시스템 및 이를 포함하는 조성물

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137028305A KR101432466B1 (ko) 2005-04-15 2006-04-14 소수성 약물의 약물전달시스템 및 이를 포함하는 조성물

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137026909A KR101382725B1 (ko) 2005-04-15 2006-04-14 소수성 약물의 약물전달시스템 및 이를 포함하는 조성물

Country Status (14)

Country Link
US (17) US8241664B2 (ko)
EP (3) EP1871384A4 (ko)
JP (3) JP5887044B2 (ko)
KR (3) KR101432466B1 (ko)
AU (2) AU2006236564B2 (ko)
BR (1) BRPI0607549A2 (ko)
CA (1) CA2604943C (ko)
DK (1) DK2985026T3 (ko)
ES (1) ES2930658T3 (ko)
HU (1) HUE061300T2 (ko)
PL (1) PL2985026T3 (ko)
PT (1) PT2985026T (ko)
RU (2) RU2429850C2 (ko)
WO (1) WO2006113505A2 (ko)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6503894B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
US20040259852A1 (en) 2003-06-18 2004-12-23 White Hillary D. Trandsdermal compositions and methods for treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
US8883769B2 (en) 2003-06-18 2014-11-11 White Mountain Pharma, Inc. Methods for the treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
AU2006236564B2 (en) 2005-04-15 2011-02-17 Tolmar, Inc. Pharmaceutical delivery systems for hydrophobic drugs and compositions comprising same
US8492369B2 (en) 2010-04-12 2013-07-23 Clarus Therapeutics Inc Oral testosterone ester formulations and methods of treating testosterone deficiency comprising same
AU2006299833B2 (en) 2005-10-12 2012-04-12 Besins Healthcare Luxembourg Sarl Improved testosterone gel and method of use
CA2882048C (en) 2006-02-03 2020-03-24 Proventiv Therapeutics, Llc Treating vitamin d insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin d2 and 25-hydroxyvitamin d3
ES2497494T3 (es) 2006-06-21 2014-09-23 Opko Renal, Llc Método de tratamiento y prevención del hiperparatiroidismo secundario
WO2009047644A2 (en) 2007-04-25 2009-04-16 Cytochroma Inc. Method of treating vitamin d insufficiency and deficiency
KR20190028822A (ko) 2007-04-25 2019-03-19 사이토크로마 인코포레이티드 비타민 ｄ 화합물과 밀랍성 담체를 포함하는 경구 조절성 방출 조성물
WO2008134523A1 (en) 2007-04-25 2008-11-06 Proventiv Therapeutics, Llc Method of safely and effectively treating and preventing secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease
KR20150064232A (ko) 2007-05-25 2015-06-10 더 유니버시티 오브 브리티쉬 콜롬비아 치료제의 경구 투여를 위한 제제 및 관련 방법
EP2200613B1 (en) 2007-09-21 2018-09-05 The Johns Hopkins University Phenazine derivatives and uses thereof
US8962239B2 (en) 2008-04-02 2015-02-24 Opko Renal, Llc Methods useful for vitamin D deficiency and related disorders
GB0807605D0 (en) 2008-04-28 2008-06-04 Diurnal Ltd Lipid composition
US20140288039A1 (en) * 2009-01-08 2014-09-25 Lipocine Inc. Lipobalanced long chain testosterone prodrugs for oral delivery
US20130225544A1 (en) * 2009-01-08 2013-08-29 Lipocine Inc. Lipobalanced long chain testosterone esters for oral delivery
US11304960B2 (en) * 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
WO2011050457A1 (en) 2009-10-26 2011-05-05 The University Of British Columbia Stabilized formulation for oral administration of therapeutic agents and related methods
KR20120105465A (ko) * 2009-11-09 2012-09-25 캡슈겔 벨지엄 엔브이 송달용 담체
US20130122097A1 (en) * 2009-12-22 2013-05-16 Hallux, Inc. Antifungal therapy
WO2011082384A2 (en) * 2009-12-31 2011-07-07 Differential Drug Development Associates, Llc Modulation of solubility, stability, absorption, metabolism, and pharmacokinetic profile of lipophilic drugs by sterols
US20130303495A1 (en) * 2009-12-31 2013-11-14 Sov Therapeutics Emulsion formulations
PT2552484T (pt) 2010-03-29 2020-04-03 Opko Ireland Global Holdings Ltd Métodos e composições para redução dos níveis de parafróides
AU2010351080B2 (en) * 2010-04-12 2014-08-28 Tolmar, Inc. Oral testosterone ester formulations and methods of treating testoterone deficiency comprising same
AU2014265072B2 (en) * 2010-04-12 2016-09-15 Tolmar, Inc. Oral testosterone ester formulations and methods of treating testoterone deficiency comprising same
RU2642244C2 (ru) * 2010-04-12 2018-01-24 Кларус Терапеутикс, Инк. Оральные фармацевтические композиции сложных эфиров тестостерона и способы лечения недостатка тестостерона с их использованием
EP2640398A4 (en) 2010-11-18 2014-05-14 White Mountain Pharma Inc METHODS FOR TREATING CHRONIC OR REFRACTORY PAIN AND / OR INCREASING PAIN THRESHOLD IN A SUBJECT, AND ASSOCIATED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120135074A1 (en) * 2010-11-30 2012-05-31 Chandrashekar Giliyar High-Strength Testosterone Undecanoate Compositions
US20120148675A1 (en) * 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
KR20140040690A (ko) * 2011-01-31 2014-04-03 루콜라스-엠.디. 리미티드 미용학적 용도
US11850451B2 (en) 2011-01-31 2023-12-26 Lucolas-M.D. Ltd. Cosmetic compositions and methods for improving skin conditions
US8951996B2 (en) 2011-07-28 2015-02-10 Lipocine Inc. 17-hydroxyprogesterone ester-containing oral compositions and related methods
AU2012332254B2 (en) * 2011-11-04 2017-06-22 Agile Therapeutics, Inc. Dermal delivery compositions and methods
PT2782584T (pt) 2011-11-23 2021-09-02 Therapeuticsmd Inc Preparações e terapias de substituição para hormonoterapias naturais combinadas
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
DE102013111531A1 (de) 2012-10-18 2014-04-24 Electronics And Telecommunications Research Institute Vorrichtung zur raumfilterung unter verwendung eines sendeverzögerungsunterschieds von signalen und verfahren für selbiges
EP2934591B1 (en) 2012-12-20 2017-08-09 Solural Pharma Aps Solid oral dosage form of testosterone derivative
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
KR102213143B1 (ko) * 2013-02-28 2021-02-08 바스프 에이에스 지방질 화합물, 트리글리세리드 및 계면활성제를 포함하는 조성물 및 이를 이용하는 방법
WO2014159060A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Hallux, Inc. Method of treating infections, diseases or disorders of nail unit
TW201521731A (zh) * 2013-03-15 2015-06-16 利波辛股份有限公司 用於口服之脂平衡的長鏈睪固酮酯
ES2907284T3 (es) * 2013-03-15 2022-04-22 Marius Pharmaceuticals Llc Formulaciones de emulsión
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
US9040034B2 (en) 2013-04-09 2015-05-26 International Business Machines Corporation Vitamin functionalized gel-forming block copolymers for biomedical applications
US10245273B2 (en) * 2013-12-26 2019-04-02 Clarus Therapeutics, Inc. Oral pharmaceutical products and methods of use combining testosterone esters with hypolipidemic agents
PT3096625T (pt) 2014-01-20 2020-05-20 Xeda International Composições anti-germinativas para revestir bolbos e tubérculos e sua utilização para tratamento anti-germinativo
AR100562A1 (es) 2014-05-22 2016-10-12 Therapeuticsmd Inc Composición farmacéutica de estradiol y progesterona para terapia de reemplazo hormonal
CA2950670A1 (en) * 2014-06-17 2015-12-23 Merck Sharp & Dohme B.V. Stable formulations of testosterone undecanoate
CN115463106A (zh) 2014-06-19 2022-12-13 索露奥公司 亲脂性化合物的固体口服剂型
WO2016018993A1 (en) 2014-07-29 2016-02-04 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal cream
EP3193925A2 (en) 2014-08-07 2017-07-26 OPKO Ireland Global Holdings, Ltd. Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin d
US9498485B2 (en) 2014-08-28 2016-11-22 Lipocine Inc. Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters
DK3185872T3 (da) * 2014-08-28 2021-06-21 Univ Texas Formulering af testosteron og metoder til behandling hermed
CN106999502A (zh) * 2014-08-28 2017-08-01 来普卡公司 药物组合物和方法
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
WO2016076347A1 (ja) 2014-11-13 2016-05-19 東亞合成株式会社 外来物質の細胞内への導入方法ならびに該方法に用いる材料
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
KR101679380B1 (ko) * 2015-09-10 2016-11-25 주식회사 유유제약 두타스테리드를 포함하는 약학적 조성물 및 이를 포함하는 캡슐 제형
JP6097803B2 (ja) * 2015-09-17 2017-03-15 クラルス セラピューティクス，インク． 経口テストステロンエステル配合剤およびそれを含むテストステロン欠損を処置する方法
KR101679992B1 (ko) * 2015-12-31 2016-11-28 주식회사 유유제약 프로필렌글리콜 모노라우레이트를 포함하는 두타스테리드의 약학적 조성물 및 이의 제조 방법
AU2017223595B2 (en) * 2016-02-24 2022-11-24 Eastern Virginia Medical School An improved formulation of long-acting levonorgestrel butanoate injectable depot suspension
BR112018067554A2 (pt) * 2016-03-02 2019-03-06 Medcara Pharmaceuticals, Llc formulações de testosterona e métodos de tratamento com as mesmas
IL290855B1 (en) 2016-03-28 2024-02-01 Eirgen Pharma Ltd Treatment methods using vitamin D
WO2017173044A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
CA3020153A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
JP2020503269A (ja) 2016-11-28 2020-01-30 リポカイン インコーポレーテッド 経口ウンデカン酸テストステロン療法
US10646495B2 (en) * 2017-08-30 2020-05-12 Antares Pharma, Inc. Testosterone ester triglyceride formulations
CA3073527A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Academic Pharmaceuticals, Inc. Metolazone emulsion formulation
WO2019055550A2 (en) * 2017-09-12 2019-03-21 Jina Pharmaceuticals, Inc. METHODS FOR PREPARING COMPOSITIONS CONTAINING THYMOQUINONE
WO2019087696A1 (ja) * 2017-11-01 2019-05-09 富士フイルム株式会社 経口医薬組成物
KR102051808B1 (ko) 2018-07-23 2019-12-04 주식회사 종근당 테스토스테론 운데카노에이트를 포함하는 안정한 약제학적 조성물
AR116501A1 (es) * 2018-09-25 2021-05-12 Tolmar Int Ltd Sistema de suministro de polímero líquido para administración extendida de drogas
WO2020210501A1 (en) * 2019-04-12 2020-10-15 Clarus Therapeutics, Inc. Oral pharmaceutical products and methods of use combining testosterone esters with anti-hypertensive agents
CN115052606A (zh) 2020-02-05 2022-09-13 戴尔诺有限公司 包含睾酮的药物组合物
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
WO2022094817A1 (en) * 2020-11-04 2022-05-12 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation
KR20230161551A (ko) * 2022-05-18 2023-11-28 부광약품 주식회사 제제학적으로 안정성이 향상된 연질 캡슐

Family Cites Families (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH399447A (de) 1961-04-14 1965-09-30 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung eines neuen Steroid-Hormon-Esters
US3164520A (en) * 1962-10-29 1965-01-05 Olin Mathieson Injectable steroid compositions containing at least 75% benzyl benzoate
FR1578974A (ko) 1968-05-16 1969-08-22
NL189235C (nl) 1974-02-28 1993-02-16 Akzo Nv Werkwijze voor de bereiding van een oraal toe te dienen farmaceutisch preparaat met androgene werking.
US4147783A (en) * 1974-02-28 1979-04-03 Akzona Incorporated Oral pharmaceutical preparation
DE3406497A1 (de) 1984-02-23 1985-09-05 Mueller Bernhard Willi Werner Hochdisperse pharmazeutische mehrkomponentensysteme und verfahren zu ihrer herstellung
US4572915A (en) 1984-05-01 1986-02-25 Bioglan Laboratories Clear micellized solutions of fat soluble essential nutrients
GB8903804D0 (en) 1989-02-20 1989-04-05 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
US4874795A (en) 1985-04-02 1989-10-17 Yesair David W Composition for delivery of orally administered drugs and other substances
US5342625A (en) 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
DK0580778T3 (da) 1991-04-19 2000-01-31 Lds Technologies Inc Konvertible mikroemulsionsformuleringer
MX9204379A (es) 1991-07-26 1993-02-01 Smithkline Beecham Corp Microemulsiones de agua en aceite auto-emulsificables, estables, farmaceuticamente aceptables.
US5605929A (en) * 1992-05-27 1997-02-25 Arch Development Corp. Methods and compositions for inhibiting 5α-reductase activity
EP0671937A4 (en) 1992-10-16 1996-09-18 Smithkline Beecham Corp COMPOSITIONS FOR PHARMACEUTICAL EMULSIONS.
US6191105B1 (en) 1993-05-10 2001-02-20 Protein Delivery, Inc. Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin
US6312704B1 (en) 1993-09-30 2001-11-06 Gattefosse, S.A. Orally administrable composition capable of providing enhanced bioavailability when ingested
US6054136A (en) 1993-09-30 2000-04-25 Gattefosse S.A. Orally administrable composition capable of providing enhanced bioavailability when ingested
GB9405304D0 (en) 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
GB9608719D0 (en) * 1996-04-26 1996-07-03 Scherer Ltd R P Pharmaceutical compositions
JP4142742B2 (ja) 1996-05-23 2008-09-03 大正製薬株式会社 マイクロエマルション
US5891469A (en) 1997-04-02 1999-04-06 Pharmos Corporation Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances
GB9700878D0 (en) 1997-01-17 1997-03-05 Scherer Ltd R P Dosage forms and method for ameliorating male erectile dysfunction
BR9807828A (pt) 1997-02-07 2000-03-08 Theratech Inc Composições e método para a suplementação de testosterona em mulheres com sintomas de deficiência de testosterona
US6306434B1 (en) 1997-02-12 2001-10-23 Chong Kun Dang Corp. Pharmaceutical composition comprising cyclosporin solid-state microemulsion
AU729724B2 (en) 1997-04-18 2001-02-08 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Microemulsion
US20030044434A1 (en) 1997-07-29 2003-03-06 Ping Gao Self-emulsifying formulation for lipophilic compounds
US20050070516A1 (en) * 1997-10-28 2005-03-31 Vivus Inc. As-needed administration of an androgenic agent to enhance female desire and responsiveness
US6013665A (en) 1997-12-16 2000-01-11 Abbott Laboratories Method for enhancing the absorption and transport of lipid soluble compounds using structured glycerides
CA2268211A1 (en) * 1998-04-13 1999-10-13 Medical College Of Hampton Roads Control of selective estrogen receptor modulators
FR2782006B1 (fr) 1998-08-07 2002-04-19 Gattefosse Ets Sa Composition a liberation prolongee apte a former une micro-emulsion
ES2341510T3 (es) 1998-08-13 2010-06-21 Cima Labs Inc. Microemulsiones como formas farmaceuticas solidas para la administracion oral.
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6761903B2 (en) 1999-06-30 2004-07-13 Lipocine, Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent
US20030104048A1 (en) 1999-02-26 2003-06-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials
US7374779B2 (en) 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
GB9907715D0 (en) * 1999-04-01 1999-05-26 Scherer Corp R P Pharmaceutical compositions
US6652880B1 (en) 1999-04-01 2003-11-25 R.P. Scherer Technologies, Inc. Oral pharmaceutical compositions containing long-chain triglycerides and liphophilic surfactants
ATE269708T1 (de) * 1999-04-01 2004-07-15 Akzo Nobel Nv Formulierung enthaltend testosteonundecanoat und rizinusöl
US6383471B1 (en) 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
US20030235595A1 (en) 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Oil-containing, orally administrable pharmaceutical composition for improved delivery of a therapeutic agent
US20030236236A1 (en) 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
US6982281B1 (en) 2000-11-17 2006-01-03 Lipocine Inc Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US6458383B2 (en) 1999-08-17 2002-10-01 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage form for oral administration of hydrophilic drugs, particularly low molecular weight heparin
AR025587A1 (es) * 1999-09-13 2002-12-04 Hoffmann La Roche Formulaciones en dispersion que contienen inhibidores de lipasa
US20030180352A1 (en) 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20060034937A1 (en) 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20020102301A1 (en) 2000-01-13 2002-08-01 Joseph Schwarz Pharmaceutical solid self-emulsifying composition for sustained delivery of biologically active compounds and the process for preparation thereof
US7025979B2 (en) * 2000-02-15 2006-04-11 Schering Ag Male contraceptive formulation comprising norethisterone
WO2001087316A2 (en) 2000-05-15 2001-11-22 Braswell, Glenn, A. Composition and method for increasing testosterone levels
MXPA03000073A (es) * 2000-06-26 2003-09-25 Monsanto Technology Llc Formulaciones que contienen agente tensioactivo no acuoso para la liberacion prolongada de somatrotopina.
US6623765B1 (en) 2000-08-01 2003-09-23 University Of Florida, Research Foundation, Incorporated Microemulsion and micelle systems for solubilizing drugs
ES2253423T3 (es) 2000-08-23 2006-06-01 Akzo Nobel N.V. Formulacion de un ester de testosterona para uso humano.
US20030022875A1 (en) 2001-07-27 2003-01-30 Wilson Leland F. As-needed administration of orally active androgenic agents to enhance female sexual desire and responsiveness
IL161047A0 (en) 2001-09-27 2004-08-31 Applied Research Systems Pyrazole derivatives for increasing endogenous testosterone levels
US6665880B2 (en) 2001-11-01 2003-12-23 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Protective garments with glove flaps
JP2005513096A (ja) 2001-12-20 2005-05-12 チャールズ シャーマン，バーナード シクロスポリン、親水性界面活性剤及び親油性界面活性剤を含んで成る医薬組成物
US20040002445A1 (en) 2002-03-28 2004-01-01 Rajneesh Taneja Enhancement of endogenous gonadotropin production
US20030186892A1 (en) 2002-03-28 2003-10-02 Rajneesh Taneja Enhancement of endogenous gonadotropin production
US20050287203A1 (en) 2002-05-08 2005-12-29 Nijs De H Formulation comprising testosteron undecanoate and castor oil
US7148211B2 (en) * 2002-09-18 2006-12-12 Genzyme Corporation Formulation for lipophilic agents
CA2505951A1 (en) 2002-11-14 2004-05-27 Shear/Kershman Laboratories, Inc Oral testosterone delivery system with improved sustained release
US20040115287A1 (en) 2002-12-17 2004-06-17 Lipocine, Inc. Hydrophobic active agent compositions and methods
US20050100608A1 (en) 2003-02-21 2005-05-12 Watson Pharmaceuticals, Inc. Testosterone oral dosage formulations and associated methods
JO2505B1 (en) * 2003-03-14 2009-10-05 باير شيرنغ فارما اكتنجيسيلشافت Pharmacy methods and formulations for obtaining acceptable serum testosterone levels
CN100581598C (zh) 2003-07-31 2010-01-20 生物技术公司 用于进行流体施用的系统
US20060003002A1 (en) 2003-11-03 2006-01-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
US20050096365A1 (en) 2003-11-03 2005-05-05 David Fikstad Pharmaceutical compositions with synchronized solubilizer release
US7138389B2 (en) * 2004-02-09 2006-11-21 University Of Washington Oral androgen therapy using modulators of testosterone bioavailability
US20050233970A1 (en) 2004-03-23 2005-10-20 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating long QT syndrome
WO2006013369A2 (en) 2004-08-04 2006-02-09 Camurus Ab Compositions forming non-lamellar dispersions
US20060134210A1 (en) 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
DE102005015128B4 (de) 2005-03-31 2008-12-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Wafer enthaltend Steroidhormone
CN1686143A (zh) 2005-04-04 2005-10-26 浙江大学 十一酸睾酮自乳化软胶囊组合物及制备方法
CA2603649C (en) 2005-04-08 2014-10-14 Ozpharma Pty Ltd Buccal delivery system
US8492369B2 (en) 2010-04-12 2013-07-23 Clarus Therapeutics Inc Oral testosterone ester formulations and methods of treating testosterone deficiency comprising same
AU2006236564B2 (en) 2005-04-15 2011-02-17 Tolmar, Inc. Pharmaceutical delivery systems for hydrophobic drugs and compositions comprising same
US7400031B2 (en) 2005-09-19 2008-07-15 International Business Machines Corporation Asymmetrically stressed CMOS FinFET
GB0807605D0 (en) 2008-04-28 2008-06-04 Diurnal Ltd Lipid composition
EP2359881B1 (en) 2008-12-16 2022-07-20 PHC Holdings Corporation Medication administering device
US20130225544A1 (en) 2009-01-08 2013-08-29 Lipocine Inc. Lipobalanced long chain testosterone esters for oral delivery
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
US20140288039A1 (en) 2009-01-08 2014-09-25 Lipocine Inc. Lipobalanced long chain testosterone prodrugs for oral delivery
EP2229936B1 (en) 2009-03-09 2015-05-06 PharmaSol GmbH Nanonized testosterone formulations for improved bioavailability
US20130303495A1 (en) 2009-12-31 2013-11-14 Sov Therapeutics Emulsion formulations
WO2011082384A2 (en) 2009-12-31 2011-07-07 Differential Drug Development Associates, Llc Modulation of solubility, stability, absorption, metabolism, and pharmacokinetic profile of lipophilic drugs by sterols
US20110263552A1 (en) 2009-12-31 2011-10-27 Sov Therapeutics Modulation of side effect profile of 5-alpha reductase inhibitor therapy
AU2010351080B2 (en) 2010-04-12 2014-08-28 Tolmar, Inc. Oral testosterone ester formulations and methods of treating testoterone deficiency comprising same
US8367103B2 (en) 2010-09-27 2013-02-05 Bardani Frank M Oral testosterone composition
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20140309202A1 (en) 2010-11-30 2014-10-16 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120135074A1 (en) 2010-11-30 2012-05-31 Chandrashekar Giliyar High-Strength Testosterone Undecanoate Compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
CA2845118A1 (en) 2011-08-18 2013-02-21 Monosol Rx, Llc Steroid hormone delivery systems and methods of preparing the same
WO2014080282A2 (en) 2012-11-22 2014-05-30 Trimel Biopharma Srl One-and two-point titration methods to determine daily treatment regimens to treat hypogonadism or male testosterone deficiency with an intranasal testosterone bio-adhesive gel, and primary and secondary efficacy and safety endpoints
US20140303129A1 (en) 2013-03-15 2014-10-09 Clarus Therapeutics, Inc. Methods of treating testosterone deficiency
CN115463106A (zh) 2014-06-19 2022-12-13 索露奥公司 亲脂性化合物的固体口服剂型
DK3185872T3 (da) 2014-08-28 2021-06-21 Univ Texas Formulering af testosteron og metoder til behandling hermed
WO2016049382A1 (en) 2014-09-24 2016-03-31 Lipocine Inc. Compositions and their use in oral dosing regimens
US20160361322A1 (en) 2015-06-15 2016-12-15 Lipocine Inc. Composition and method for oral delivery of androgen prodrugs
US20170319596A1 (en) 2015-11-10 2017-11-09 Lipocine Inc. Methods for improving quality of life or sexual domain function and composition useful in the methods
JP2019501199A (ja) 2016-01-08 2019-01-17 ウエスタン ユニバーシティ オブ ヘルス サイエンシズ プロリポソームテストステロンウンデカノエート製剤
BR112018067554A2 (pt) 2016-03-02 2019-03-06 Medcara Pharmaceuticals, Llc formulações de testosterona e métodos de tratamento com as mesmas
JP2020503269A (ja) 2016-11-28 2020-01-30 リポカイン インコーポレーテッド 経口ウンデカン酸テストステロン療法
US20180153905A1 (en) 2016-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. Oral testosterone tridecanoate therapy
US20180333423A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Clarus Therapeutics, Inc. Methods of treating testosterone deficiency
MX2019014772A (es) 2017-06-12 2020-02-07 Lakewood Amedex Inc Formulaciones en gel de bisfosfocinas y usos de estas.
US11311554B2 (en) 2018-04-04 2022-04-26 Slayback Pharma Llc Pharmaceutical compositions of testosterone
WO2020059512A1 (ja) 2018-09-18 2020-03-26 パナソニックＩｐマネジメント株式会社 扁平型ブラシ付コアレスモータ
WO2020132163A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Clarus Therapeutics, Inc. Methods of treating testosterone deficiency

Also Published As

Publication number Publication date
KR101432466B1 (ko) 2014-08-21
BRPI0607549A2 (pt) 2009-09-15
US20180021351A1 (en) 2018-01-25
JP6251713B2 (ja) 2017-12-20
HUE061300T2 (hu) 2023-06-28
KR20130124414A (ko) 2013-11-13
US20140249124A1 (en) 2014-09-04
RU2429850C2 (ru) 2011-09-27
PL2985026T3 (pl) 2023-02-20
KR101382725B1 (ko) 2014-04-08
RU2623206C2 (ru) 2017-06-22
US20140011789A1 (en) 2014-01-09
EP1871384A4 (en) 2012-01-25
US20130022674A1 (en) 2013-01-24
US20150343074A1 (en) 2015-12-03
US20080317844A1 (en) 2008-12-25
US11331325B2 (en) 2022-05-17
AU2006236564A1 (en) 2006-10-26
US20190070196A1 (en) 2019-03-07
CA2604943A1 (en) 2006-10-26
RU2011119796A (ru) 2012-11-27
PT2985026T (pt) 2022-11-03
US8241664B2 (en) 2012-08-14
US11179402B2 (en) 2021-11-23
US20150343072A1 (en) 2015-12-03
US20150343073A1 (en) 2015-12-03
US20200046733A1 (en) 2020-02-13
WO2006113505A3 (en) 2008-01-17
DK2985026T3 (da) 2022-10-31
JP2016074677A (ja) 2016-05-12
AU2011201422A1 (en) 2011-04-14
RU2007142204A (ru) 2009-05-20
JP2008537960A (ja) 2008-10-02
ES2930658T3 (es) 2022-12-20
JP2013121986A (ja) 2013-06-20
WO2006113505A2 (en) 2006-10-26
AU2006236564A2 (en) 2006-10-26
US8778917B2 (en) 2014-07-15
US20180078566A1 (en) 2018-03-22
KR20130119518A (ko) 2013-10-31
JP5887044B2 (ja) 2016-03-16
AU2006236564B2 (en) 2011-02-17
EP1871384A2 (en) 2008-01-02
US20160000806A1 (en) 2016-01-07
EP2985026B1 (en) 2022-08-03
US20140296199A1 (en) 2014-10-02
EP2979699A1 (en) 2016-02-03
CA2604943C (en) 2013-09-17
US20230165878A1 (en) 2023-06-01
JP5778705B2 (ja) 2015-09-16
US20180071311A1 (en) 2018-03-15
AU2011201422B2 (en) 2012-02-09
US20180028542A1 (en) 2018-02-01
US8828428B1 (en) 2014-09-09
US20180021350A1 (en) 2018-01-25
EP2985026A1 (en) 2016-02-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11331325B2 (en) Pharmaceutical delivery systems for hydrophobic drugs and compositions comprising same
JPH10503750A (ja) 疎水性薬剤の投与システム
CN101217963A (zh) 疏水性药物给药系统及含有疏水性药物的组合物

Legal Events

Date Code Title Description
AMND Amendment
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
A107 Divisional application of patent
A107 Divisional application of patent
AMND Amendment
WITB Written withdrawal of application
J121 Written withdrawal of request for trial