ES2907284T3 - Formulaciones de emulsión - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende: (a) 10-25 por ciento en peso de undecanoato de testosterona solubilizado; (b) 10-37,5 por ciento en peso de etoxilato de aceite de ricino hidrogenado; (c) 10-65 por ciento en peso de un tensioactivo hidrofóbico; (d) 2-65 por ciento en peso de uno o más ésteres de fitosterol; y (e) 0-5 por ciento en peso de dl-alfa-tocoferol, donde la composición se autodispersa en un entorno acuoso y forma una emulsión, microemulsión o nanoemulsión.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones de emulsión
Campo de la invención
La presente invención se refiere en general a sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes, automicroemulsionantes y autonanoemulsionantes (denominados en el presente documento "SEDDS", "SMEDDS" y "SNEDDS" por sus siglas en inglés, respectivamente) de fármacos lipofílicos que contienen fitoesteroles y/o ésteres de ácidos grasos de fitoesterol. Además, la presente invención se refiere a tales sistemas que contienen testosterona y/o ésteres de testosterona para el tratamiento de la deficiencia de testosterona. Aún más, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden undecanoato de testosterona (TU por sus siglas en inglés) y ésteres de ácidos grasos de fitoesterol con liberación rápida, absorción mejorada y extendida, efecto mínimo de los alimentos y perfiles farmacocinéticos únicos.
Antecedentes de la invención
La absorción de fármacos es el proceso por el cual un fármaco se transporta desde su sitio de administración a la sangre, a través del sistema portal o linfático. La administración oral de fármacos, como un tipo de administración, es ventajosa porque proporciona una administración fácil, puede ser realizada por el paciente u otro, no es dolorosa para el paciente e implica un esfuerzo relativamente bajo. La absorción de un fármaco administrado por vía oral se produce a lo largo de todo el tracto gastrointestinal (GI por sus siglas en inglés), aunque la mayor parte de la absorción del fármaco se produce en el tracto GI inferior. Tal absorción puede ocurrir a través de cualquiera de las rutas linfáticas portal y mesentérica.
La ruta portal implica el transporte del fármaco a través de la vena porta hasta el hígado. Muchos fármacos se metabolizan en el hígado. Esto puede dar como resultado una biodisponibilidad sistémica reducida del fármaco a medida que se metaboliza. Esta disminución de la biodisponibilidad se denomina "efecto de primer paso". En otras palabras, cuanto mayor sea el efecto de primer paso, menor será la cantidad de fármaco que llegará a la circulación sistémica. Esto da como resultado mayores dosis del fármaco por vía oral para lograr los niveles deseados de eficacia. El metabolismo de un fármaco también puede ocurrir en el tracto GI y contribuye a la absorción reducida o variable de tal fármaco.
El sistema linfático es una extensa red de drenaje repartida por todo el cuerpo. Hace sombra al sistema de circulación sanguínea y sus funciones incluyen el transporte de componentes fluidos de la sangre que han pasado al espacio intersticial desde los capilares del sistema de circulación. El sistema linfático intestinal también juega un papel esencial en la absorción de productos de la digestión de lípidos, por ejemplo, ácidos grasos de cadena larga y vitaminas liposolubles. Si la ruta linfática puede optimizarse o seleccionarse para la absorción del fármaco y la absorción a través de la ruta portal puede reducirse, entonces el efecto de primer paso puede reducirse o pasarse por alto correspondientemente, mejorando la biodisponibilidad del fármaco. Los fármacos también se metabolizan en el tracto GI por enzimas presentes en la capa del borde en cepillo o secretadas en el tracto GI. La cantidad de fármaco disponible para la absorción se ve afectada por la susceptibilidad del fármaco a estas enzimas metabolizadoras. El acceso de las enzimas al fármaco puede modularse utilizando excipientes que protejan preferentemente al fármaco.
La mala solubilidad en agua es un obstáculo importante para la absorción del fármaco. Aproximadamente el 40% de los medicamentos en todo el mundo son insolubles en agua y, por lo tanto, son difíciles de formular. Desde 1995, el 90 % de los fármacos lanzados al mercado tienen una solubilidad limitada y/o una permeabilidad deficiente (Conners, R.D., and Elder, E.J., Drug Deliv. Tech. 2004, vol. 4, núm. 8, págs. 1-11; Giliyar, C., y col., Drug Deliv. Tech. 2006, vol. 6, no.
1, pp. 57-63.). Mejorar la solubilidad beneficiará a los pacientes y consumidores al hacer que los compuestos que antes se absorbían de manera deficiente sean más biodisponibles y, por lo tanto, más efectivos para una dosis determinada. En primer lugar, la escasa solubilidad en agua puede limitar el tipo de formulación disponible para un compuesto bioactivo. Los fármacos poco solubles pueden tener que disolverse en aceites para que puedan incorporarse a una cápsula. En segundo lugar, es probable que los compuestos poco solubles tengan una biodisponibilidad limitada porque una vez en el cuerpo, no permanecen en solución en el sitio de acción. Esto da como resultado una absorción más baja y una eficacia reducida. Para contrarrestar esto, a menudo es necesaria la administración de dosis más altas. Sin embargo, las dosis más altas pueden conducir potencialmente a un aumento de los efectos secundarios.
Por lo tanto, la ciencia de la administración de fármacos requiere la consideración de una serie de factores al evaluar la absorción de un fármaco, como el tipo y la vía de transporte, las propiedades del fármaco, incluida su susceptibilidad a la degradación/metabolismo, la fórmula con la que se administra el fármaco, concentración y cantidades de fármaco, poca solubilidad en agua y cualquier factor inhibitorio.
La administración a través del sistema linfático intestinal proporciona ventajas tales como evitar el metabolismo de primer paso hepático y el potencial para dirigirse a estados de enfermedades específicas que se sabe que se propagan a través del sistema linfático, por ejemplo, ciertos cánceres y el VIH.
Se han realizado varios estudios sobre la optimización de la administración, absorción y biodisponibilidad de los fármacos.
La mayoría de los enfoques de formulación para mejorar la biodisponibilidad de fármacos altamente lipofílicos insolubles en agua se basan en tecnologías de reducción del tamaño de partículas (por ejemplo, micronización, generación de nanopartículas) para aumentar la velocidad de disolución del fármaco y/o lograr una solubilización transitoria, o tecnologías para lograr una solubilización sostenida del fármaco, como la formación de complejos o el uso de sistemas de administración basados en lípidos.
Las tecnologías de reducción del tamaño de partículas a menudo no logran superar las limitaciones de biodisponibilidad y dan como resultado un gran efecto alimentario, es decir, una exposición mucho mayor en estado de alimentación que en ayunas, lo que puede conducir a una mayor sensibilidad del perfil farmacocinético al contenido de grasa de las comidas y al momento de la administración de alimentos. Estas tecnologías convencionales de mejora de la disolución y solubilización transitoria no mejoran el transporte a través de la capa de agua (o límite) no agitada (UWL por sus siglas en inglés), que separa la fase fluida a granel de la luz del intestino delgado de la membrana del borde en cepillo de los enterocitos. Para muchos fármacos poco solubles, este transporte a través de la UWL representa el paso dominante limitante de la velocidad de absorción del fármaco.
Un enfoque ampliamente utilizado para lograr una solubilización sostenida y superar la escasa biodisponibilidad de los fármacos lipofílicos en ayunas es utilizar soluciones en vehículos lipídicos que contienen tensioactivos que constituyen un sistema de administración de fármacos autoemulsionante (SEDdS), para efectuar la emulsificación espontánea al entrar en contacto el lípido con un ambiente fluido acuoso, como fluidos en el tracto GI. Si se forman microemulsiones o nanoemulsiones, se denominan sistemas de administración de fármacos automicroemulsionantes (SMEDDS) o SNEDDS. SEDDS produce emulsiones blancas opacas con gotas de lípidos de tamaño > 200 nm, mientras que SMEDDS o SNEDDS forman microemulsiones transparentes o translúcidas con gotas de menos de 200 nm (Gursoy et al., Biomed Pharmacother 2004: 58(3): 173-182).
La formulación de SEDDS/SMEDDS o SNEDDS suena comparativamente simple; todo lo que se requiere es incorporar el fármaco en una mezcla adecuada de aceite y agente tensioactivo, y luego la mezcla podría llenarse en cápsulas de gelatina blanda o dura. Sin embargo, la selección de los componentes de la formulación y sus cantidades relativas en la formulación es impredecible. Solo combinaciones de excipientes farmacéuticos muy específicas podrían conducir a sistemas autoemulsionantes eficientes. Estudios anteriores han demostrado que el proceso de autoemulsificación es específico de la naturaleza del par aceite/tensioactivo, la concentración del tensioactivo, la relación aceite/tensioactivo y la temperatura a la que se produce la emulsificación (Gursoy et al., Biomed Pharmacother 2004: 58(3): 173-182)
El mecanismo principal por el cual las formulaciones de fármacos a base de lípidos mejoran la solubilización del fármaco dentro del tracto GI es la presentación como una formulación solubilizada (evitando así las limitaciones del estado sólido) y por cambios inducidos en el carácter del entorno GI, de modo que las interacciones soluto-disolvente y la solubilidad del fármaco se mejoran. Estas formas de dosificación se clasifican en cuatro categorías: Tipos I, II, III (A y B) y IV (Pouton CW, Eur J Pharm Sci. 2006;29:278-87), dependiendo de la facilidad de emulsificación y del producto así formado. De particular interés son los sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS); estos se definen como una mezcla anhidra de fármacos con aceite, tensioactivo y (posiblemente) cotensioactivo, que espontáneamente forman una fina emulsión o microemulsión o nanoemulsión al entrar en contacto con los fluidos presentes en el tracto gastrointestinal (Pouton CW, Adv Drug Deliv Rev. 1997;25 :47-58).
Se han descrito varias ventajas de tales sistemas en comparación con las formulaciones de aceite básico, entre las que se encuentran los perfiles de plasma más consistentes en comparación con las respuestas más erráticas observadas en las formulaciones de lípidos convencionales (MacGregor et al., Adv Drug Deliv Rev. 1997;25: 33-46). En la literatura se ha estudiado una amplia gama de formulaciones de SEDDS, SMEDDS y SNEDDS, usando una variedad de aceites naturales, aceites parcialmente refinados, triglicéridos de composición definida, mezclas semisintéticas de triglicéridos, codisolventes como etanol y tensioactivos de diferentes descripciones químicas. La selección inicial de la mezcla de excipientes generalmente se basa en la capacidad relativa de la mezcla para autoemulsionarse o microemulsionarse, el tamaño de las gotas de la emulsión o microemulsión resultante y la solubilidad del fármaco dentro de los vehículos. (Thomas et al., 2012)
SEDDS, SMEDDS y SNEDDS forman micelas tras la dilución y son muy adecuados para proporcionar la solubilización sostenida in vivo y transporte rápido a través de la capa de agua no perturbada (UWL). Las ventajas de SEDDS/SMEDDS incluyen absorción rápida, dosis efectiva más baja, absorción menos variable y efectos mínimos o nulos de los alimentos. Por ejemplo, en comparación con la emulsión cruda (Sandimmune®), se demostró que una formulación SMEDDS de CyclosporinA (Neoral®) mejora la biodisponibilidad en estado de ayuno, disminuye el efecto de los alimentos, aumenta la linealidad de la dosis y reduce la variabilidad en las exposiciones. Se observó que Neoral se dispersaba en medios acuosos como partículas extremadamente finas (<150 nm) y daba la apariencia de una solución transparente o translúcida. Por el contrario, la fase de Sandimmune se separó después de la dilución con agua como una emulsión lechosa que contenía grandes glóbulos de aceite (Vonderscher et al., Neoral. Transplant Proc.
1994;26(5):2925-7; Meinzer y col., Gattefosse. 1995;88:21-6). Como resultado, Neoral proporcionó una mejor biodisponibilidad que Sandimmune. Fue demostrado por Kovarik et al. (Kovarik et al., J Pharm Sci. 1994;83:444-6) que la biodisponibilidad de la ciclosporina A de una dosis de 180 mg de Neoral fue esencialmente similar a la de una dosis de 300 mg de Sandimmune cuando ambos se administraron en forma de cápsulas de gelatina blanda.
Como beneficio adicional, la variación individual en los parámetros farmacocinéticos, como Cmax (concentración máxima), tmax (tiempo para alcanzar la concentración máxima) y AUC (área bajo la curva por sus siglas en inglés), fue mucho menor para Neoral. Cuando se administró con una comida grasosa, Neoral no alteró la farmacocinética de la ciclosporina A en humanos, demostrando prácticamente ningún efecto alimentario (Mueller et al., Pharm Res.
1994;11(1):151-5; Mueller y col., Transplant Proc. 1994;26(5):2957-8). Estas ventajas del producto reformulado se atribuyeron a su auto-microemulsión espontánea (tamaño de partículas o glóbulos <150 nm) dentro del tracto GI. Los alimentos generalmente aumentan la biodisponibilidad de fármacos poco solubles a través de una mayor secreción de bilis y un tiempo de retención gástrico prolongado. Es posible que la formación de una microemulsión maximizara la absorción del fármaco, sin dejar margen para una mayor mejora en presencia de alimentos. Esta falta de efecto alimentario en humanos también se observó para otras formulaciones basadas en lípidos autoemulsionantes (Sheen et al., J Pharm Sci. 1991;80(7):712-4).
La consistencia de la biodisponibilidad del fármaco, ya sea en ayunas o con alimentos, es una consideración importante para la eficacia clínica y el éxito comercial de los productos farmacéuticos. Es decir, la eliminación del efecto de los alimentos puede ser un objetivo alcanzable utilizando formulaciones basadas en lípidos. Para este propósito, el ingrediente farmacéutico activo primero debe disolverse en el vehículo y luego, después de la administración oral, dispersarse finamente dentro de los fluidos del tracto gastrointestinal antes de que se absorba adecuadamente.
Un estudio reciente se centró en la evaluación del impacto de la digestión gástrica en la biodisponibilidad del fármaco modelo cinarizina a partir de formulaciones basadas en lípidos compuestas de lípidos de cadena media y larga (Lee et al., Gastric processing is a Critical Determinant of the ability of lipid-based formulations to enhance the oral bioavailability of a model poorly water-soluble drug. Transacciones de la 36a Reunión Anual y Exposición de la Sociedad de Liberación Controlada, Copenhague, Dinamarca; 2009, pág. 681.). Los resultados mostraron que la biodisponibilidad del fármaco escasamente soluble en agua administrado por vía oral a ratas fue mayor que la de la misma formulación administrada por vía intraduodenal, lo que sugiere un papel fundamental desempeñado por el procesamiento gástrico. Además, los autores sugirieron que las formulaciones que contienen lípidos de cadena media están más influenciadas por dicho procesamiento que las formulaciones que contienen ácidos grasos de cadena larga, lo que a su vez indica una dependencia de la composición de la biodisponibilidad con respecto a la digestibilidad de la fase oleosa.
La testosterona es uno de los andrógenos más importantes sintetizados en el cuerpo. Se forma principalmente en los testículos y en pequeñas cantidades en las glándulas suprarrenales y en las mujeres en los ovarios. En los machos, la testosterona es responsable del desarrollo de las características masculinas durante la maduración fetal, neonatal y puberal y, finalmente, de la consecución del fenotipo masculino y de las funciones dependientes de los andrógenos (por ejemplo, la espermatogénesis). La testosterona ejerce una acción anabólica proteica (en músculos, huesos, hematopoyesis, riñones e hígado) (E. Mutschler, "Arzneimitteleffekten" [Drug Actions], 6a edición, pp. 334-337, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbh [editor], Stuttgart, 1991.).
Los productos de testosterona actualmente en el mercado utilizan vías de administración oral, parenteral, intramuscular, transdérmica, sublingual y/o bucal. La testosterona se metaboliza rápidamente en el hígado. La administración oral y transdérmica es particularmente desafiante porque la testosterona es metabolizada por la enzima 5-alfa reductasa en la piel o la capa del borde en cepillo del GI a dihidrotestosterona, lo que resulta en niveles suprafisiológicos de DHT. La vida media plasmática de la testosterona es corta, es decir, unos 10 a 30 minutos. (Auterhoff, H., et al., "Textbook of Pharmaceutical Chemistry", 12a ed., págs. 570-573, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbh [editor], Stuttgart, 1991.) La testosterona se metaboliza rápidamente en el hígado a DHT y otros metabolitos. Para alcanzar un nivel sérico fisiológico, se necesita la administración oral de 400 mg de testosterona (S. G. Johnson, et al., Therapeutic effectiveness of oral testosterone, Lancet 2:1974, 1473-1475).
Para prolongar la acción de la testosterona, se han desarrollado ésteres de testosterona con cadena de longitud variable (propionato de testosterona, enantato de testosterona, undecanoato de testosterona, etc.) para inyección intramuscular como solución o suspensión oleosa. Se sabe que en contacto con los fluidos corporales estos ésteres se hidrolizarán lentamente bajo la acción de las esterasas liberando así la testosterona farmacológicamente activa. La influencia del tipo de éster en el crecimiento de la cresta de capón después de la inyección i.m. ya se ha descrito (Meier, R. y Tschopp, E., Arch. Exptl. Pathol. Farmacol. 226: 1955, 532).
Una forma de dosificación de undecanoato de testosterona actualmente en desarrollo clínico en los Estados Unidos se conoce comercialmente como Aveed® (Nebido® fuera de los Estados Unidos) y contiene 250 mg/ml de undecanoato de testosterona en aceite de ricino y benzoato de bencilo. Administraciones de 2, 3 o 4 mL de la formulación (500, 750, 1000 mg TU) por inyección i.m. demostró irritación en el sitio de inyección, embolia pulmonar de aceite y/o reacciones anafilácticas por inyección. En el extranjero, la formulación (1000 mg TU en 4 ml; otros ingredientes: aceite de ricino y benzoato de bencilo) ha sido aprobada para su uso en varios países y el régimen de administración recomendado es una administración inicial de 1000 mg, una segunda dosis opcional de 1000 mg tan pronto como a las 6 semanas, luego 1000 mg cada 10-14 semanas subsiguientes.
Las preparaciones orales de andrógenos son raras. La patente estadounidense 8.241.664 reivindica una formulación SEDDS de undecanoato de testosterona (TU) usando aceites digeribles, tensioactivos hidrofílicos y tensioactivos hidrofóbicos. La Solicitud de Patente No. 2010/0173882 describe formulaciones de liberación retardada de undecanoato de testosterona (TU) que reducen la Cmax en un 5-15% en relación con la Cmax de una formulación de liberación inmediata de Andriol® Testocaps® a la misma dosis (Patente de EE. UU. No. 7,138,389, publicación de solicitud de patente de EE. UU. No. 2009/0075961; publicación de solicitud de patente de EE. UU. No. 2008/0305177).
La publicación de solicitud de patente estadounidense No. 2005/0287203 describe una formulación de aceite de ricino de undecanoato de testosterona en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, caracterizada porque el vehículo líquido comprende al menos un 50% en peso de aceite de ricino. La formulación también contiene un tensioactivo lipofílico como Lauroglicol™ 35%. La formulación final contiene 53 % p/p de aceite de ricino, 35 % de Lauroglicol™ y 12 % de undecanoato de testosterona. Esta formulación se comercializa actualmente en Europa y en más de 86 países como Andriol® o Andriol® Testocaps®. Una formulación anterior que contiene undecanoato de testosterona en ácido oleico se comercializa con varios nombres comerciales en diferentes países, por ejemplo, Andriol® o Restandol®. Andriol®, Restandol® o Andriol® Testocaps® se proporciona como una formulación de cápsula de gelatina blanda que contiene 40 mg de TU. El perfil PK y las proporciones DHT/T de Andriol® Testocaps® han sido informados (Merck Canada, Inc. Monografía del producto Andriol: Parte III Información al Consumidor. [Internet]. [actualizado el 15 de noviembre de 2011; citado en abril de 2012]. Actualmente disponible como documento pdf en la dirección web merckfrosst.ca/assets/en/pdf/products/ci/ANDRIOL-CI_E).
La publicación de solicitud de patente estadounidense No. 2011/0251167 describe la preparación de SEDDS de undecanoato de testosterona y compara la liberación in vitro de SEDDS con Andriol® Testocaps®. Las formulaciones de SEDDS utilizadas en esta solicitud de patente contienen ácido oleico, Cremophor RH40, aceite de menta y aceite de borraja. Cremophor RH40 es un tensioactivo hidrófilo preferido y un tensioactivo lipófilo preferido es el ácido oleico. El aceite de borraja y el aceite de menta se consideran lípidos digeribles lipofílicos. Se proporcionan detalles del estudio de dosis única, dosis repetida y efecto de los alimentos en hombres con hipogonadismo junto con los perfiles farmacocinéticos de T, DHT, TU y DHTU. Se descubrió que la formulación de SEDDS liberaba aproximadamente el 40 % de TU en los primeros 30 minutos y aproximadamente el 60 % del total de la cápsula después de 4 horas en el estado de alimentación. Sin embargo, para Andriol® Testocaps®, se libera poco o nada de fármaco (1 %) durante las 4 horas completas. La principal diferencia observada en la disolución de TU de estas dos formulaciones se puede atribuir, al menos en parte, a la presencia del tensioactivo hidrófilo, por ejemplo, Cremophor RH40, en la formulación de SEDDS. Por el contrario, Andriol Testocaps® incorpora únicamente un aceite (aceite de ricino) y un tensioactivo lipofílico (laureato de propilenglicol).
La publicación de solicitud de patente estadounidense No. 2012/0135069 describe la preparación de ésteres de testosterona nanonizados utilizando una matriz lipídica sólida (ácido esteárico). Las solicitudes de patente de EE. UU.
2012/0135074 y 2012/0148675 describen composiciones de undecanoato de testosterona en varios solubilizantes para lograr concentraciones de 14-35 % como solución, mezcla de cristalino y solución, y como sólidos.
El documento WO2012092202 describe métodos para modular uno o más efectos secundarios de la terapia con inhibidores de 5-a-reductasa, donde el método incluye administrar un inhibidor de 5-a-reductasa y undecanoato de testosterona. También se proporcionan métodos para mantener o restaurar un nivel sérico de DHT en un individuo que se somete a una terapia con un inhibidor de la 5-a-reductasa, donde el método incluye la administración de undecanoato de testosterona además del inhibidor de la 5-a-reductasa. Además, se proporcionan métodos para tratar o prevenir una afección relacionada con la DHT, como la hiperplasia prostática benigna (BPH por sus siglas en inglés) o el cáncer de próstata mediante la administración de un inhibidor de la 5-a-reductasa y undecanoato de testosterona.
WO2011/082384 divulga una formulación para la administración de fármacos, que proporciona una modulación mejorada de la solubilidad, la estabilidad, la absorción, el metabolismo y/o el perfil farmacocinético de un agente terapéutico lipofílico mediante la formulación con esteroles y/o ésteres de esteroles, lo que da como resultado una mayor biodisponibilidad de un agente terapéutico administrado a un sujeto que necesita dicho agente terapéutico. La formulación contiene un agente terapéutico y un esterol o éster de esterol y, opcionalmente, puede contener además un solubilizante y/o un agente potenciador. También se describen composiciones farmacéuticas que contienen las formulaciones y métodos de elaboración y métodos de uso de las formulaciones y composiciones farmacéuticas. Las formulaciones de la descripción pueden constituirse para minimizar la síntesis de dihidrotestosterona cuando el agente terapéutico incluye testosterona o ésteres de testosterona.
Diversos grupos de investigación (por ejemplo, NA Mazer, WE Heiber, JF Moellmer, AW Meikle, JD Stringham, SW Sanders, KG Tolman y WD Odell, Enhanced transdermal delivery of testosterone: A new physiological approach for androgen replacement in hypogonadal men, J. Controll. rel. 19:1992, 347-362) han estudiado otras rutas de administración de andrógenos (parenteral, intramuscular, transdérmica, nasal, sublingual, bucal y subcutánea)
Los inconvenientes de las terapias antes mencionadas son los siguientes: 1) las terapias pueden tener un efecto demasiado breve sobre el nivel sistémico de testosterona, con una rápida disminución del nivel poco después de un aumento resultante de la administración oral; 2) la falta de control de tiempo individual de la acción de la testosterona por parte de las terapias (en el caso de la inyección i.m. de ésteres de testosterona) debido a la incapacidad de cambiar el nivel de testosterona establecido constantemente durante un largo período de tiempo (días a semanas a meses); 3) la presencia de un efecto alimentario significativo tras la administración oral; 4) la elevación de los niveles de DHT por encima de los niveles fisiológicos normales debido al metabolismo de la testosterona y sus ésteres en órganos con alta actividad de 5-a-reductasa y 5) cuando las terapias están en forma de gel, pueden ser peligrosas para los niños u otras personas, por ejemplo, cuando un tercero entra en contacto con la piel después de la administración tópica. La FDA emitió una advertencia de caja negra en mayo de 2009 para todos los productos de gel dérmico de testosterona.
A pesar de la promesa mostrada por algunas de las formulaciones recientes de SEDDS de undecanoato de testosterona informadas en las solicitudes de patente anteriores, la FDA aún no ha aprobado ninguna terapia de reemplazo de testosterona oral. En consecuencia, la técnica continúa buscando mejoras en los métodos de administración de fármacos que logren una liberación casi completa de TU en el estómago y el intestino superior en estados de ayuno y alimentación. En particular, son muy deseables formulaciones mejoradas con liberación rápida, absorción mejorada y extendida, efecto mínimo de los alimentos y un perfil farmacocinético único para la administración oral de testosterona y/o ésteres de testosterona.
Breve descripción de la invención
La presente invención se refiere a formulaciones de sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS), sistemas de administración de fármacos automicroemulsionantes (SMEDDS) y sistemas de administración de fármacos autonanoemulsionantes (SNEDDS) con propiedades únicas de espontaneidad, homogeneidad, dispersabilidad y liberación rápida de un agente terapéutico. En un aspecto, el agente terapéutico es un fármaco lipófilo solubilizado.
En un aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: de un 10 a un 25 por ciento en peso de undecanoato de testosterona solubilizado; de un 10 a un 37,5 por ciento en peso de etoxilato de aceite de ricino hidrogenado; del 10 al 65 por ciento en peso de un tensioactivo hidrófobo; de un 2 a un 65 por ciento en peso de uno o más ésteres de fitosterol; y de aproximadamente 0 a aproximadamente 5 por ciento en peso de dl-alfa-tocoferol, donde la composición se autodispersa en un entorno acuoso y forma una emulsión, microemulsión o nanoemulsión.
Las realizaciones de dicho aspecto se exponen en las reivindicaciones dependientes.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es un diagrama de flujo del proceso utilizado para obtener formulaciones (Tabla 20), como se describe en el Ejemplo 8.
La Fig. 2 muestra las curvas de disolución de las Formulaciones 9 (Tabla 2), 51, 53 y 55 (Tabla 20) de undecanoato de testosterona en comparación con las preparaciones conocidas descritas en el Ejemplo 1 de US2010/0173882.
La Fig. 3 muestra las curvas de disolución de las Formulaciones 17 (Tabla 5), 28 (Tabla 10), 39 (Tabla 14), 56, 57 (Tabla 27) y 58 (Tabla 21) de undecanoato de testosterona
La Fig. 4 muestra las curvas de disolución del undecanoato de testosterona de las formulaciones 59, 60 y 61 (Tabla 22). La Fig. 5A es un perfil PK medio de undecanoato de testosterona resultante de los tratamientos A a F descritos en la Tabla 23 dosificados a 4 perros beagle después de comer una comida rica en grasas. La Fig. 5B es el perfil farmacocinético medio de la testosterona para los mismos tratamientos A-F.
La Fig. 6 muestra la concentración media de testosterona en perros beagle a los que se dosificó 80 mg de undecanoato de testosterona en las Formulaciones 54 y 52 (Tabla 20). Los valores son los valores medios obtenidos de un solo grupo de 4 perros. Se administraron dosis conjuntas de fitoesteroles (400 mg) en ambas ocasiones
La Fig. 7 muestra el perfil de concentración media de testosterona y DHT en 4 perros beagle a los que se les administró 80 mg de undecanoato de testosterona en la formulación 52 (Tabla 20), con y sin 5 mg de finasterida. Se administraron dosis conjuntas de fitoesteroles (400 mg) en ambas ocasiones.
La Fig. 8 muestra el perfil de concentración media de testosterona y DHT en 4 perros beagle a los que se dosificó 80 mg de undecanoato de testosterona en la formulación 52 (Tabla 20), con y sin 0,5 mg de dutasterida. Los fitoesteroles (400 mg) se codosificaron en ambas ocasiones.
La Fig. 9 muestra el perfil de concentración media de testosterona en tres grupos de perros beagle (4 por grupo) dosificados con 80 mg de undecanoato de testosterona en la formulación 52 (Tabla 20) y 400 u 800 mg de fitoesteroles. La Fig. 10 muestra las exposiciones promedio de testosterona y DHT (ng-h/mL) para un estudio de 6 tratamientos G-L, cada uno con 80 mg de TU, como se proporciona en el Ejemplo 5.
La Fig. 11 muestra las proporciones DHT/T para 4 perros beagle dosificados con tres tratamientos que contenían cada uno 80 mg TU, como se proporciona en el Ejemplo 5. Todos los tratamientos fueron co-dosificados con 400 mg de fitoesteroles.
La Fig. 12 muestra las concentraciones humanas promedio previstas de testosterona y DHT resultantes de la dosificación con los Tratamientos I, K y L como se describe en la Tabla 24.
La Fig. 13 proporciona diagramas de pseudofase para composiciones de undecanoato de testosterona (25%): Cremophor RH40: Imwitor 742: CardioAid-S disperso en agua 1:250 como se describe en los Ejemplos 10 y 11. Liberación porcentual medida a los 60 minutos. El tamaño de gota promedio Z se determinó mediante espectroscopia de correlación de fotones
La Fig. 14 proporciona diagramas de pseudofase para composiciones de undecanoato de testosterona (25%): Cremophor RH40: Imwitor 742: Aceite de ricino: CardioAid-S disperso en agua 1:250 como se describe en los Ejemplos 10 y 11. Liberación porcentual medida a los 60 minutos. El tamaño de gota medio Z se determinó mediante espectroscopia de correlación de fotones.
La Fig. 15 proporciona diagramas de pseudofase para composiciones de undecanoato de testosterona (25%): Cremophor RH40: Imwitor 742: CardioAid-S: Ácido oleico disperso en agua 1:250 como se describe en los Ejemplos 10 y 11. Liberación porcentual medida a los 60 minutos. El tamaño de gota medio Z se determinó mediante espectroscopia de correlación de fotones.
La Fig. 16 proporciona diagramas de pseudofase para composiciones de undecanoato de testosterona (25%): Cremophor RH40: Imwitor 742: CardioAid-S: Maisine 35-1 disperso en agua 1:250 como se describe en los Ejemplos 10 y 11. Liberación porcentual medida a los 60 minutos. El tamaño de gota medio Z se determinó mediante espectroscopia de correlación de fotones.
La Fig. 17 proporciona el perfil farmacocinético de la testosterona en el día 7 de 7 días de dosificación dos veces al día de la formulación E-87, cápsulas de 80 mg TU a niveles de dosis de 160 mg, 240 mg y 320 mg TU.
La Fig. 18 proporciona los perfiles farmacocinéticos de la testosterona tras la administración de una dosis única de cada una de las cinco formulaciones (cápsulas de 100 mg), a una dosis de 500 mg TU. Las formulaciones E-81 a E-85 se muestran y se etiquetan como F1 a F5, respectivamente.
La Fig. 19 proporciona el perfil farmacocinético de testosterona en el día 7 de 7 días de dosificación dos veces al día de 500 mg TU como formulación E-81, 100 mg TU por cápsula. Las barras de error son una desviación estandar.
La Fig. 20 proporciona el perfil farmacocinético de la dihidrotestosterona en el día 7 de 7 días de dosificación dos veces al día de 500 mg TU como formulación E-81, 100 mg TU por cápsula. Las barras de error son una desviación estandar. La Fig. 21 proporciona el perfil PK de TU de veinticuatro horas para la dosis dos veces al día de la formulación E-81, 500 mg TU, Día 7 de 7 días de dosificación de dos veces al día.
La Fig. 22 proporciona el perfil PK de DHTU de veinticuatro horas para la dosis dos veces al día de la formulación E-81, 500 mg TU, Día 7 de 7 días de dosificación dos veces al día.
La Fig. 23 proporciona el perfil PK de TU de doce horas para una dosis única de formulación E-82, 500 mg de TU. Descripción detallada de la invención y realizaciones preferidas de la misma.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 1 y las reivindicaciones dependientes de la misma.
Se observa que tal como se usa en este documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "y" y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
Específicamente, una formulación o composición de la invención incluye una combinación de uno o más agentes terapéuticos y un éster de fitosterol, donde la inclusión del éster de fitosterol proporciona un efecto aditivo o sinérgico con respecto a uno o más de: solubilidad, estabilidad, absorción, metabolismo y perfil farmacocinético del agente terapéutico. Mediante la inclusión de un éster de fitosterol, se requieren cantidades más pequeñas de un agente terapéutico en la formulación, para lograr un perfil farmacocinético deseado del agente terapéutico en el sujeto que sea similar al logrado con una cantidad mayor de agente terapéutico administrado sin el esterol o éster de esterol. Una formulación de la invención incluye además un solubilizante sin esteroles para modular aún más el perfil farmacocinético del agente terapéutico tras la administración de la formulación.
Específicamente, la presente invención se refiere a enfoques de formulación basados en lípidos, particularmente el sistema de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS) o el sistema de administración de fármacos automicroemulsionantes (SMEDDS) o los sistemas de administración de fármacos autonanoemulsionantes (SNEDDS). Si bien cada uno de estos sistemas de administración de fármacos puede describirse por separado en el presente documento, se entiende que SMEDDS y SNEDDS pueden incluirse dentro de la definición de SEDDS en general. Las formulaciones descritas en este documento contienen un agente terapéutico en forma sustancialmente solubilizada. Las formulaciones mejoran la biodisponibilidad y el perfil farmacocinético del agente terapéutico después de la administración oral y/o mejoran el cumplimiento del paciente a través de un régimen de dosificación fácil de seguir. Las formulaciones de la invención son formulaciones para la administración oral, parenteral, intramuscular, transdérmica, nasal, sublingual, bucal y/o subcutánea de undecanoato de testosterona.
Las composiciones de la invención, en diversas realizaciones definidas en las reivindicaciones, proporcionan formulaciones eficaces para la administración oral, parenteral, intramuscular, transdérmica, nasal, sublingual, bucal y/o subcutánea de undecanoato de testosterona como agente terapéutico.
Los andrógenos tienen diversos efectos en muchos tejidos. Estudios recientes han comenzado a dilucidar los mecanismos de sus efectos anabólicos. La comprensión mecanicista está conduciendo a un aumento de la utilidad clínica para muchos estados de enfermedad. La indicación más fuerte para el uso de andrógenos es la terapia de reemplazo en hombres hipogonadales para mantener la función sexual y la libido, la fuerza muscular y prevenir el desarrollo de osteoporosis. Otro uso es para la estimulación de la eritropoyesis en condiciones de supresión de la médula ósea tal como anemia aplásica.
A medida que los hombres envejecen, las concentraciones de testosterona se reducen y se ha desarrollado un interés considerable sobre el uso de dosis fisiológicas de testosterona para devolver las concentraciones al nivel de los hombres jóvenes. La administración de testosterona aumenta la síntesis de proteínas musculares, la fuerza muscular, mejora el estado de ánimo y la calidad de vida en hombres mayores. También existe un interés considerable en el uso de andrógenos como terapia de reemplazo en mujeres posmenopáusicas y los beneficios de mejorar la fuerza muscular, la sexualidad y la libido son convincentes en este grupo de mujeres.
Los andrógenos también han mostrado utilidad clínica en el tratamiento de los síndromes de desgaste muscular. En los hombres con síndrome de emaciación por SIDA, hubo una relación directa entre la pérdida de masa corporal magra y el grado de hipogonadismo presente en la enfermedad. El reemplazo de testosterona en hombres y mujeres con síndrome de emaciación por SIDA aumenta la ganancia de peso en esta condición debilitante. Los andrógenos también han mostrado efectos anabólicos sobre la distrofia muscular, el síndrome metabólico y la enfermedad de Alzheimer (Diab. Nutr. Metab. 12:339-343, 1999).
Por lo tanto, las formulaciones que contienen andrógenos son de interés en las preparaciones para la anticoncepción masculina y la HRT (terapia de reemplazo hormonal por sus siglas en inglés) masculina. Los andrógenos también se pueden usar en la mujer, por ejemplo, como terapia de reemplazo de andrógenos en mujeres posmenopáusicas. Los andrógenos pueden usarse particularmente como reemplazo o complemento de la testosterona endógena. Por lo tanto, por ejemplo, en la HRT masculina, se administran andrógenos para aliviar los efectos no deseados de la deficiencia (parcial) de andrógenos, incluidos, entre otros, efectos sobre la densidad mineral ósea, cambios en la composición corporal, reducción de los intereses sexuales y la disfunción erectil. En una realización, la invención proporciona formulaciones que contienen TU, útiles para la administración de TU a un sujeto que necesita dicha administración. El agente terapéutico de una formulación de la invención es undecanoato de testosterona.
Como se usa en este documento, las referencias a las cantidades de agentes terapéuticos como porcentaje en peso de una formulación pueden hacerse como equivalentes a T. Para propósitos de dichos cálculos con respecto a los ésteres de testosterona, se observa que 100 mg de T equivalen a 139 mg de enantato de testosterona, 158 mg de undecanoato de testosterona, 143 mg de cipionato de testosterona y 183 mg de palmitato de testosterona. Las cantidades de agentes terapéuticos incluidos en las formulaciones de la invención pueden ajustarse proporcionalmente, en relación con la testosterona.
El undecanoato de testosterona (TU) es un profármaco esterificado de la hormona masculina testosterona (T) que se utiliza como terapia de reemplazo hormonal para tratar condiciones de niveles bajos de testosterona en adolescentes y hombres adultos. En función de su solubilidad en condiciones de pH fisiológicas relevantes y características de absorción, la TU se clasifica en el sistema de clasificación biofarmacéutica como un excavado de clase II. Se informa que la baja solubilidad de TU en el rango de pH fisiológico y el extenso metabolismo de primer paso (intestinal y hepático) dan como resultado una exposición sistémica baja y variable. Se informa que la TU tiene una biodisponibilidad oral de alrededor del 7 % cuando se dosifica con una comida rica en grasas normales (30 % de calorías provenientes de la grasa) usando una solución de TU en ácido oleico. TU es un compuesto altamente lipofílico y tiene buena solubilidad en triglicéridos y diglicéridos. Más del 80% de la TU se absorbe a través del sistema linfático intestinal. La testosterona se absorbe por vía portal y tiene una biodisponibilidad oral del 1% cuando se dosifica como suspensión en aceite.
Los enfoques de formulación basados en lípidos, en particular los sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes SEDDS, SMEDDS y SNEDDS, son bien conocidos por su potencial como estrategias alternativas para la administración de fármacos hidrofóbicos, que se asocian con una baja solubilidad en agua y una baja biodisponibilidad oral. Las formulaciones de SEDDS/SMEDDS/SNEDDS son mezclas isotrópicas de un aceite, un tensioactivo, un cotensioactivo (o solubilizante) y un fármaco. El principio básico de este sistema es su capacidad para formar microemulsiones de aceite fino en agua (o/w) bajo agitación suave después de la dilución por fases acuosas (es decir, la motilidad digestiva del estómago y el intestino proporcionan la agitación necesaria para la autoemulsificación in vivo en la luz del intestino). Esta formación espontánea de una emulsión en un entorno fluido, como el tracto gastrointestinal, presenta el fármaco en forma solubilizada, y el pequeño tamaño de la gota formada proporciona una gran superficie interfacial para la absorción del fármaco. Además de la solubilización, la presencia de lípidos en la formulación ayuda a mejorar la biodisponibilidad al afectar la absorción del fármaco. La selección de una formulación autoemulsionante adecuada depende de la evaluación de (1) la solubilidad del fármaco en varios componentes, (2) el área de la región autoemulsionante obtenida en el diagrama de fase, (3) la distribución del tamaño de las gotas de la emulsión resultante después de la autoemulsificación, y (4) la velocidad de liberación del fármaco después de la dispersión en los fluidos intestinales.
En una realización, la presente invención se refiere a formulaciones de SEDDS, SMEDDS y SNEDDS que contienen TU con propiedades únicas de espontaneidad, homogeneidad, dispersabilidad y liberación rápida de TU cuando se diluyen con agua (1:100) o 1:250), FaSSIF (1:500) y FeSSIF (1:900). Como se demuestra aquí, se desarrollaron formulaciones que confieren perfiles farmacocinéticos sorprendentes de undecanoato de testosterona, undecanoato de dihidrotestosterona, testosterona y dihidrotestosterona.
La evaluación del rendimiento de las formulaciones lipídicas autoemulsionantes (incluidas las microemulsionantes y las nanoemulsionantes) suele evaluarse mediante cinco parámetros que incluyen la miscibilidad del excipiente, la espontaneidad, la dispersabilidad, la homogeneidad y la apariencia física. Se realizan estudios de fase de equilibrio para investigar los cambios de fase de la formulación anhidra en respuesta a la dilución acuosa. Se llevan a cabo estudios del tamaño de las gotas para evaluar la influencia de las porciones de lípidos y tensioactivos en el tamaño de las gotas resultante tras la dilución acuosa. El aumento de la polaridad de la porción lipídica en la formulación, cuando está presente, puede conducir a una capacidad de solubilización progresiva. Además, las formulaciones que contenían glicéridos mixtos de cadena media y tensioactivos hidrofílicos mostraron un tamaño de gota más bajo en comparación con sus contrapartes lipofílicas y de cadena larga. La inclusión de glicéridos mixtos en las formulaciones de lípidos en muchos casos mejora significativamente la eficacia de la formulación.
Los factores que contribuyen a la liberación casi completa del fármaco en el medio gastrointestinal no se comprenden completamente. Algunas de las propiedades in vitro que se sabe que afectan la liberación del fármaco son: 1) tamaño de partícula de SEDDS, SMEDDS y/o SNEDDS después de la dispersión; 2) nivel de tensioactivo hidrofílico; 3) nivel de tensioactivo hidrofóbico; 4) niveles de mono, -di, -triglicéridos de cadena media y larga; y 5) el destino posterior a la digestión de las porciones de ácido graso y glicéridos de la formulación.
Teniendo en cuenta lo anterior, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende undecanoato de testosterona formulada como formulación SEDDS o SMEDDS o SNEDDS, donde la composición comprende además, además del agente terapéutico, un tensioactivo hidrófobo, un tensioactivo hidrófilo, uno o más solubilizantes y, opcionalmente, uno o más aceites digeribles; donde al menos un solubilizante comprende fitoesteroles o ésteres de fitoesteroles. En una realización particular la composición se formula para administración oral.
Las composiciones de la invención, en virtud de su formulación como formulaciones SEDDS o SMEDDS o SNEDDS, logran las características deseadas tras la administración a pacientes que necesitan dicho tratamiento.
En una realización de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica oral que comprende undecanoto de testosterona formulado como composición SEDDS o SMEDDS o SNEDDS, que tras la administración oral una o dos veces al día, proporciona una concentración sérica promedio de testosterona en estado estacionario que cae en el rango de alrededor de 300 a alrededor de 1140 ng/dL. La composición farmacéutica proporciona una Cmax que, cuando se administra con una comida, no supera los 2500 ng/dl, preferiblemente no supera los 1800 ng/dl y lo más preferiblemente no supera los 1500 ng/dl.
En otra realización de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica oral que comprende undecanoato de testosterona (TU) formulado como composición SEDDS o SMEDDS o SNEDDS, que tras la administración oral una o dos veces al día, proporciona un perfil farmacocinético (PK por sus siglas en inglés) de undecanoato de testosterona que exhibe dos máximos después de una sola dosis de TU. En concreto, el primer pico puede oscilar entre el 25 % y el 300 % de la concentración máxima del segundo pico. Los dos máximos están separados por 1 a 5 horas, preferiblemente alrededor de 3 horas. Las formulaciones de la invención, que tienen propiedades de liberación inmediata por evaluación in vitro, cuando se administran, producen este perfil Pk de dos máximos que tienen las características de una formulación de liberación modificada, a saber, un nivel prolongado de testosterona durante 2 a 5 horas. Preferiblemente, la concentración de testosterona en la meseta está en el rango fisiológico normal para el paciente que recibe la composición farmacéutica. Otros perfiles farmacocinéticos publicados de TU después de la administración oral de TU no poseen esta sorprendente característica (ver Yin et al. J. of Andrology (2012) 33: 190-201; y Schnabel et al.).
En una realización adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica oral que comprende undecanoato de testosterona (TU) formulado como composición SEDDS o SMEDDS o SNEDDS, que tras la administración oral una o dos veces al día, proporciona una relación DHT/T que es sorprendentemente cerca de los valores fisiológicos. La publicación de solicitud de patente de EE. UU. No. 2011/0251167 proporciona una tabla de relaciones DHT/T para varias terapias de reemplazo de testosterona. El valor más bajo informado anteriormente para un producto farmacéutico TU oral es de 0,24 a 0,25 (publicación de solicitud de patente de EE. UU. No. 2011/0251167). Las formulaciones descritas en este documento proporcionan un valor medio durante 24 horas de aproximadamente 0,18. La relación DHT/T es importante ya que la d Ht es un metabolito importante de la testosterona, es el principal andrógeno al que responde la glándula prostática masculina humana y se considera responsable del agrandamiento de la próstata, que generalmente se observa como hiperplasia prostática benigna (BPH).
En otra realización más de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica oral que comprende undecanoato de testosterona (TU) formulado como composición SEDDS o SMEDDS o SNEDDS, que tras la administración oral una o dos veces al día a sujetos hipogonadales, las formulaciones son eficaces para obtenga un Cavg de la dosis de la tarde aproximadamente un 20% menos que el Cavg de la dosis de la mañana. En otra realización, cuando se administran dos veces al día a sujetos hipogonadales, las formulaciones son efectivas para obtener un Cavg de la dosis de la noche aproximadamente igual al Cavg de la dosis de la mañana. En otra realización más, la relación Cavg 0-24 DHT/T es 5-25% menor que la relación DHT/T de las formulaciones sin ésteres de fitoesteroles.
En otra realización de la invención, las formulaciones de SEDDS o SMEDDS o SNEDDS liberan más del 80 % de TU en <15 min cuando se dispersan en fluido gástrico simulado (SIF por sus siglas en inglés) o fluido intestinal simulado en ayunas (FaSSIF por sus siglas en inglés) o fluido intestinal simulado en estado de alimentación (FeSSIF por sus siglas en inglés). En realizaciones particulares de la invención, las formulaciones liberan más del 10 %, más del 20 %, más del 30 %, más del 40 %, más del 50 %, más del 60 %, más del 70 % %, superior al 80%, superior al 90% de undecanoato de testosterona disuelto en 60 minutos cuando se dispersa en un medio de disolución seleccionado del grupo que consiste en agua, líquido intestinal simulado en ayunas (FaSSIF) y líquido intestinal simulado en estado de alimentación (FeSSIF).
En una realización adicional de la invención, las formulaciones de SEDDS o SMEDDS o SNEDDS exhiben un porcentaje de liberación in vitro en agua, lo que indica la liberación de la composición de sustancialmente todo el éster de testosterona solubilizado en aproximadamente 1 hora. En otra realización más, las formulaciones de SEDDS o SMEDDS o SNEDDS presentan un porcentaje de liberación in vitro en agua, lo que indica una liberación de la composición de aproximadamente menos del 50 % del éster de testosterona solubilizado en aproximadamente 1 hora.
En una realización adicional de la invención, las formulaciones de SEDDS o SMEDDS o SNEDDS exhiben un perfil de disolución in vitro porcentual que indica la liberación de la composición de sustancialmente todo el éster de testosterona solubilizado en aproximadamente 30 minutos.
En una realización adicional de la invención, las formulaciones de SEDDS o SMEDDS o SNEDDS muestran un perfil de disolución in vitro porcentual en solución salina tamponada con fosfato, lo que indica la liberación de la composición de sustancialmente todo el éster de testosterona solubilizado en aproximadamente 1 hora.
En una realización preferida, el agente terapéutico de las formulaciones de la invención es TU, que cuando se administra no más de dos veces al día a hombres con hipogonadismo, proporciona niveles séricos (concentraciones) de testosterona promedio en estado estacionario en tales hombres, que se encuentran dentro de un rango "normal" o eugonadal deseado (es decir, alrededor de 300 ng/dL a alrededor de 1140 ng/dL). Además, las formulaciones de la invención están diseñadas para ser sistemas de suministro de fármacos autoemulsionantes (SEDDS) o sistemas de suministro de fármacos automicroemulsionantes (SMEDDS) o sistemas de suministro de fármacos autonanoemulsionantes (SNEDDS) de modo que una emulsión o microemulsión o la nanoemulsión se forma al mezclarse con un ambiente acuoso, como los fluidos intestinales en el tracto gastrointestinal.
En una realización de la presente invención, la testosterona y/o los ésteres en la posición C-17 de la molécula de testosterona, solos o en combinación con otros ingredientes activos, pueden administrarse por vía oral utilizando las formulaciones SEDDS/SMEDDS/SNEDDS. Por ejemplo, varias realizaciones de undecanoato de testosterona pueden combinarse con un inhibidor activo por vía oral de 5a-reductasa Tipo I o Tipo II o con una progestina sintética o con un inhibidor de PDE V, como se describe en este documento.
Una consideración importante al formular un SEDDS/SMEDDS/SNEDDS es evitar la precipitación del fármaco al diluirse en la luz intestinal in vivo. Por lo tanto, los componentes utilizados en el sistema deben tener una alta capacidad de solubilización del fármaco, asegurando la solubilización del fármaco en la dispersión resultante.
En una realización, las formulaciones SEDDS/SMEDDS/SNEDDS de la invención comprenden TU disuelto en ésteres de ácidos grasos de fitosterol y una mezcla que comprende uno o más tensioactivos hidrofóbicos y uno o más tensioactivos hidrofílicos.
Un tensioactivo lipofílico o hidrofóbico como se define en el presente documento es poco soluble en agua o insoluble en agua y tiene un valor de balance hidrofílico-lipofílico (HLB por sus siglas en inglés) de menos de 10, preferiblemente menos de 5 y más preferiblemente un HLB de 1 a 3. HLB es una expresión empírica de la relación de los grupos hidrofílicos e hidrofóbicos de una molécula anfifílica de superficie activa, como un tensioactivo. Se utiliza para indexar los tensioactivos y su valor varía de aproximadamente 1 a aproximadamente 45 e incluye tanto tensioactivos iónicos como no iónicos. Es bien sabido que cuanto mayor es el HLB, más soluble/dispersable en agua es el tensioactivo. Los tensioactivos hidrofóbicos ejemplares incluyen, entre otros, Maisine 35-1, Imwitor 742, Capmul MCM, Capmul PG 12, Lauroglicol 90, Lauroglicol FCC, Caproyl 90, Captex 250, un ácido graso seleccionado del grupo que consiste en ácido octanoico, ácido decanoico, ácido undecanoico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico y ácido linolénico. Como se usa en el presente documento, un tensioactivo lipófilo también puede denominarse tensioactivo poco soluble en agua o tensioactivo hidrófobo.
Según un aspecto de la presente invención, cada uno de los componentes de un sistema de suministro (por ejemplo, ésteres de ácidos grasos de fitoesteroles, tensioactivos hidrófobos e hidrófilos) tiene individualmente características solubilizantes y contribuye, en parte, a solubilizar el ingrediente activo. Los tensioactivos hidrófobos que contribuyen sustancialmente a disolver el fármaco pueden denominarse en la presente memoria disolventes "primarios".
Debe apreciarse, sin embargo, que la solubilidad también puede verse afectada por la temperatura del disolvente/formulación. Las formulaciones de la presente invención que comprenden, por ejemplo, aproximadamente un 35 % de undecanoato de testosterona, permanecen solubles a 30 °C o más, incluso en el rango de 37 a aproximadamente 50 °C.
Puede ser necesario un componente de tensioactivo hidrofílico para lograr la dispersabilidad deseable de la formulación de SEDDS/SMEDDS/SNEDDS en el tracto GI y la liberación del fármaco. Es decir, puede ser necesario un tensioactivo hidrófilo, además de servir como disolvente secundario, para liberar el fármaco desde el interior de la matriz portadora de lípidos de fitosterol, o disolvente primario. A este respecto, la inclusión de un tensioactivo de alto h Lb , como Cremophor RH40, es una realización preferida. Los niveles (cantidades) del tensioactivo HLB alto se pueden ajustar para proporcionar una liberación óptima del fármaco sin comprometer la solubilización del ingrediente activo. Un tensioactivo hidrofílico como se define aquí es soluble en agua y tiene un valor HLB superior a 10. Los tensioactivos hidrófilos ejemplares pueden incluir, entre otros, ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán, etoxilatos de aceite de ricino hidrogenado, mono- y diésteres de PEG de ácidos palmítico y esteárico, etoxilatos de ácidos grasos y combinaciones de los mismos. Como se usa en el presente documento, un tensioactivo hidrófilo también puede denominarse tensioactivo soluble en agua. Cabe señalar que los nombres comerciales de varios tensioactivos y otros excipientes pueden cambiar de vez en cuando. En particular, el nombre comercial 'Cremophor' ha sido reemplazado por 'Kolliphor' por el fabricante, pero los expertos en la materia entenderán fácilmente la identidad de la sustancia que se nombra.
En otra realización, las formulaciones de SEDDS/SMEDDS/SNEDDS de la invención contienen adicionalmente más de un tensioactivo hidrófobo y/o más de un tensioactivo hidrófilo.
Cada uno de los componentes de una formulación de sistema de administración de la invención, por lo tanto, individualmente tiene características de solvente y contribuye, en parte, a solubilizar el ingrediente activo. De esta forma, sin estar ligado a la teoría ni limitado a ella, la presente invención no requiere disolventes adicionales, tales como codisolventes, pero estos pueden incluirse opcionalmente en los sistemas y formulaciones de la invención.
Los codisolventes opcionales útiles en las formulaciones de SEDDS/SMEDDS/SNEDDS de la invención pueden incluir, entre otros, agua, alcoholes mono, di y polihídricos de cadena corta, como etanol, alcohol bencílico, glicerol, propilenglicol, carbonato de propileno, polietilenglicol con un peso molecular promedio de alrededor de 200 a alrededor de 10.000, éter monoetílico de dietilenglicol (por ejemplo, Transcutol HP), y combinaciones de los mismos. En una realización, los codisolventes tales como etanol u otros alcoholes monohidroxilados se excluyen preferiblemente por completo. Los tocoferoles son buenos codisolventes y también pueden desempeñar una función antioxidante para mejorar la estabilidad de SEDDS/SMEDDS/SNEDDS.
En una realización, una formulación de SEDDS/SMEDDS/SNEDDS de la invención incluye dl-alfa-tocoferol como codisolvente presente en una cantidad de aproximadamente 0% a aproximadamente 5%.
Otros ingredientes opcionales más que se pueden incluir en las composiciones de la presente invención son los que se utilizan convencionalmente en sistemas de administración de fármacos a base de aceite, por ejemplo, antioxidantes como tocoferol, acetato de tocoferol, ácido ascórbico, butilhidroxitolueno (BHT), palmitato de ascorbilo, butilhidroxianisol y galato de propilo; estabilizadores del pH tales como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido acético, glicina, arginina, lisina e hidrogenofosfato de potasio; espesantes/suspensores tales como aceites vegetales hidrogenados, cera de abejas, dióxido de silicio coloidal, manitol, gomas, celulosas, silicatos, bentonita; agentes aromatizantes tales como aromas de cereza, limón y anís; edulcorantes tales como aspartamo, acesulfane K, sucralosa, sacarina y ciclamatos; y similares.
En las formulaciones de SEDDS/SMEDDS/SNEDDS de la invención, las proporciones relativas de los ésteres de ácidos grasos de fitoesteroles, uno o más tensioactivos hidrófobos y uno o más tensioactivos hidrófilos son fundamentales para lograr los perfiles farmacocinéticos deseados de la presente invención. Más específicamente, las formulaciones de la invención poseen una proporción de tensioactivo hidrofóbico total y ésteres de ácidos grasos de fitoesteroles totales, que no solo es capaz de solubilizar una cantidad relativamente grande de T-éster (por ejemplo, más del 15%, 18%, 20%, o 25 %,) pero que también sea capaz de proporcionar una liberación óptima del éster T desde el interior de la formulación. Preferiblemente, la proporción de tensioactivos hidrófobos totales (por ejemplo, ácido oleico+Imwitor 742 o ácido oleico+Maisine 35-1, todos los cuales se consideran tensioactivos hidrófobos) a ésteres de ácidos grasos de fitoesteroles (p/p) cae en el rango de aproximadamente 1:2 a 9:1, y más preferentemente, de aproximadamente 6:1 a 1:1, y lo más preferentemente, de aproximadamente 2:1 a 1:1.
Por lo tanto, en una realización particular la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende lo siguiente, donde los porcentajes se refieren al peso total de la formulación:
de aproximadamente 10 a aproximadamente 25 por ciento en peso de undecanoato de testosterona solubilizado; de aproximadamente 10 a aproximadamente 37,5 por ciento en peso de etoxilato de aceite de ricino hidrogenado seleccionado del grupo que consiste en Cremophor RH40 y Cremophor EL-35;
de aproximadamente 10 a aproximadamente 65 por ciento en peso de Maisine 35-1, ácido oleico, Imwitor 742, Lauroglicol 90 o una combinación de los mismos;
de aproximadamente 2 a aproximadamente 65 por ciento en peso de ésteres de fitosterol; y
de aproximadamente 0 a aproximadamente 5 por ciento en peso de dl-alfa-tocoferol,
donde la composición se autodispersa en un entorno acuoso y forma una emulsión, microemulsión o nanoemulsión. Las formulaciones ejemplares de la invención se proporcionan en los Ejemplos de la presente solicitud. Tales formulaciones ejemplares incluyen, pero no se limitan a, las formulaciones denominadas E-81, E-82, E-83, E-84 y E-85. La solubilidad de TU dentro de tales formulaciones se proporciona en la Tabla 45 en el Ejemplo 9.
En otra realización la invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende lo siguiente, donde los porcentajes se basan en el peso total de la formulación:
de aproximadamente 10 a aproximadamente 25 por ciento en peso de undecanoato de testosterona solubilizado; de aproximadamente 10 a aproximadamente 15 por ciento en peso de etoxilato de aceite de ricino hidrogenado seleccionado del grupo que consiste en Cremophor RH40 y Cremophor EL-35;
de aproximadamente 15 a aproximadamente 65 por ciento en peso de Maisine 35-1, ácido oleico, Imwitor 742, Lauroglicol 90, o una combinación de los mismos;
de aproximadamente 10 a aproximadamente 25 por ciento en peso de ésteres de fitosterol; y
de aproximadamente 0 a aproximadamente 5 por ciento en peso de dl-alfa-tocoferol,
donde la composición se autodispersa en un entorno acuoso y forma una emulsión, microemulsión o nanoemulsión. En otra realización, la invención se refiere a una formulación para la administración farmacéutica de uno o más agentes terapéuticos, comprendiendo la formulación: al menos un agente terapéutico lipofílico, poco soluble en agua; un tensioactivo hidrofílico; un tensioactivo hidrófobo; y uno o más fitoesteroles y/o ésteres de ácidos grasos de fitoesteroles, donde la formulación es autoemulsionable como emulsión, microemulsión o nanoemulsión. En una realización, se incluye dl-alfa-tocoferol como un solubilizante adicional además de cualquier actividad solubilizante del fitosterol y/o ésteres de ácido graso de fitosterol.
En otra realización, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende lo siguiente, donde los porcentajes se basan en el peso total de la formulación:
Tensioactivo hidrofílico: de aproximadamente 5% a aproximadamente 37,5%, preferiblemente de aproximadamente 10% a aproximadamente 25%, más preferiblemente de aproximadamente 10% a aproximadamente 20% y lo más preferiblemente de aproximadamente 10% a aproximadamente 15%;
Tensioactivo hidrofóbico: aproximadamente 10 a 65%, preferiblemente, aproximadamente 15% a aproximadamente 65%, más preferiblemente aproximadamente 30% a aproximadamente 65%, aún más preferiblemente aproximadamente 35% a aproximadamente 65%, y lo más preferiblemente aproximadamente 35% a aproximadamente 60%;
Fitoesteroles y/o ésteres de ácidos grasos de fitoesteroles: aproximadamente 2% a aproximadamente 65%, preferiblemente aproximadamente 5% a aproximadamente 37,5%, más preferiblemente aproximadamente 10% a aproximadamente 37,5% y lo más preferiblemente aproximadamente 10% a aproximadamente 25%; y
Agente terapéutico: aproximadamente 2,5% a aproximadamente 37,5%, preferiblemente aproximadamente 10% a aproximadamente 35%, más preferiblemente aproximadamente 15% a aproximadamente 25% y lo más preferiblemente aproximadamente 18% a aproximadamente 25%.
En aún otra realización, una formulación de SEDDS/SMEDDS/SNEDDS de la invención contiene un aceite digerible. Dichos aceites se pueden seleccionar de, pero no se limitan a, monoglicéridos y diglicéridos y derivados polietoxilados de monoglicéridos y diglicéridos. En una realización, el aceite digerible se selecciona, pero no se limita a, un aceite vegetal seleccionado del grupo que consiste en aceite de soja, aceite de semilla de cártamo, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de semilla de girasol, aceite de coco, aceite de palma, aceite de colza, aceite de onagra, aceite de semilla de uva, aceite de germen de trigo, aceite de sésamo, aceite de aguacate, aceite de almendras, aceite de borraja, aceite de menta y aceite de semilla de albaricoque y otros aceites digeribles conocidos.
Una formulación de la invención que incluye aceites digeribles en una composición farmacéutica autodispersante comprende de aproximadamente 0% a aproximadamente 25%, preferiblemente de aproximadamente 10% a aproximadamente 25% en peso basado en el peso total de la formulación, cuando tales aceites digeribles están presentes.
En una realización alternativa, las formulaciones de la invención están libres de aceites digeribles y no están incluidos en la formulación.
Las características y el rendimiento de las formulaciones de SEDDS/SMEDDS/SNEDDS de la invención se pueden atribuir a la selección de los componentes y las cantidades de los mismos. En particular, la proporción de tensioactivo hidrófilo a tensioactivo hidrófobo, así como la cantidad absoluta de tensioactivo hidrófilo, funcionarán en la determinación del tamaño de partícula y la velocidad de liberación de la formulación resultante.
En otra realización, los SEDDS/SMEDDS/SNEDDS de la invención contienen aceite de ricino hidrogenado polioxil 40 (denominado en el presente documento "Cremophor RH40") como tensioactivo, un monoglicérido y diglicérido de cadena media (denominado en el presente documento "Imwitor 742") y/o un monoglicérido y diglicérido de cadena larga (en adelante, "Masine 35-1"), lauroglicol y ácido oleico como cotensioactivo, ésteres de ácidos grasos de fitosterol y/o vitamina E (dl-alfa-tocoferol) como solubilizante y TU. En una realización, la cantidad de Cremophor es de alrededor del 10 por ciento en peso a alrededor del 37,5 por ciento en peso; la cantidad de cotensioactivo es de aproximadamente 10 por ciento en peso a aproximadamente 55 por ciento en peso; la cantidad de solubilizante es de aproximadamente 0 por ciento en peso a aproximadamente 5 por ciento en peso; y la cantidad de TU es de aproximadamente 15 por ciento en peso a aproximadamente 37,5 por ciento en peso. Los SEDDS/SMEDDS/SNEDDS tienen la forma de una masa líquida o semisólida que luego se introduce en cápsulas de gelatina blanda o dura/HPMC.
En otra realización más de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica autodispersante donde la composición, tras la administración oral a un sujeto que lo necesita, es eficaz para dar como resultado una testosterona sérica en el rango normal de 300-1140 ng/dl. Cremophor RH40 es un tensioactivo hidrofílico preferido y un tensioactivo hidrofóbico preferido es Imwitor 742. Además, Cremophor RH40, Soluto1HS-15, Tween 80 y TPGS también son tensioactivos hidrofílicos útiles; y, además de Imwitor 742, laurato de propilenglicol (Lauroglicol 90 y Lauroglicol FCC), Caproyl 90, Labrafil 1944, ácido oleico, Maisine 35-1 y Capmul MCM también son tensioactivos hidrófobos útiles. Otro aspecto de la presente invención, no cubierto por las presentes reivindicaciones, se refiere a un método para tratar la deficiencia de testosterona, comprendiendo el método administrar por vía oral a un sujeto hipogonadal una cantidad eficaz de una composición farmacéutica autodispersante mediante la cual, una o dos veces al día, la administración oral da lugar a una concentración promedio (o media) de testosterona sérica en estado estacionario, Cave, que cae en el intervalo de aproximadamente 300 y aproximadamente 1140 ng/dl en el sujeto. La composición se administra con una comida cuyo contenido calórico de grasa oscila entre aproximadamente el 15 % en peso y aproximadamente el 50 % en peso o más, más preferiblemente una comida que contiene aproximadamente el 30 % de calorías del contenido de grasa de la comida.
Las formulaciones de la presente invención tienen propiedades autoemulsionantes, formando una emulsión fina, microemulsión o nanoemulsión tras la introducción en un entorno fluido acuoso, por ejemplo, dilución con medios acuosos o fluidos intestinales in vivo. En otras palabras, las formulaciones pueden tener un alto contenido de tensioactivos y lípidos diseñados para una dispersión óptima al entrar en contacto con un medio acuoso. La descripción cualitativa de la propiedad de autoemulsión de las formulaciones de la invención puede observarse visualmente durante la disolución de las mismas in vitro. Por otro lado, pueden tomarse medidas cuantitativas del tamaño de partícula de las gotitas emulsionadas usando dispersión de luz láser y/o medidas de turbidez en el medio de disolución por espectrofotómetro UV/VIS. Cualquiera de estas metodologías está disponible y es conocida por un experto en la materia.
La determinación del tamaño de partícula después de la automicroemulsificación es un factor crítico para evaluar un sistema de automicroemulsión, ya que se informa que el tamaño de las gotas tiene un efecto sobre la absorción del fármaco. Cuanto menor sea el tamaño de la gota, mayor será el área de la superficie interfacial proporcionada para la absorción del fármaco (Armand M, et al. Soy J Clin Nutr. 1999; 70:1096-106.). La optimización de SEDDS/SMEDDS/SNEDDS se basó en el dominio de microemulsión obtenido y el tamaño de partícula de SMEDDS. Las formulaciones de los Ejemplos 9-11 y las Figuras 13-16 demuestran la formación de formulaciones autoemulsionantes en varios rangos de tamaños de gotas, que incluyen menos de aproximadamente 100 nm, entre aproximadamente 100 nm y aproximadamente 200 nm, y mayores de aproximadamente 200 nm. En una realización adicional, las formulaciones tienen un tamaño de partícula de aproximadamente 250 nm a aproximadamente 4000 nm. En otra realización más, las formulaciones tienen un tamaño de partícula superior a aproximadamente 4000 nm. En una realización particular, la formulación tiene un tamaño de partícula con un promedio z dentro de este rango de tamaños de partícula, que son los límites del tamaño de gota para SNEDDS, SMEDDS y SEDDS.
Las formulaciones que contienen SEDDS/SMEDDS/SNEDDS pueden llenarse en cápsulas. Por lo tanto, sería de gran interés la incorporación de vehículos autoemulsionables a un polvo para producir formas farmacéuticas sólidas. Recientemente, se prepararon gránulos que contenían una mezcla autoemulsionante mediante extrusiónesferonización. También se preparó una microemulsión de estado sólido para el suministro de ciclosporina recubriendo la premicroemulsión con un material entérico. De manera similar, se usó un método de evaporación de solvente para preparar tabletas de nicotinato de tocoferilo usando silicatos de calcio como agente adsorbente (publicación de solicitud de patente de EE. UU. No. 2003/0147927). Dichos métodos a menudo requieren un procesamiento e instrumentación elaborados. Por otro lado, las soluciones sólidas y los liquisólidos se produjeron mezclando medicamentos líquidos con excipientes en polvo seleccionados para producir polvos fácilmente comprimibles y de flujo libre. Dichos excipientes incluyen celulosa o lactosa como vehículos y silicatos finos como material de recubrimiento. Utilizando un enfoque similar, se introdujo una forma de dosificación sólida basada en microemulsión adsorbida en dióxido de silicio coloidal y celulosa microcristalina. Sin embargo, en la mayoría de los casos, así como en el caso de los líquidos sólidos, las formulaciones a base de aceite o lípidos adsorbidos forman una película delgada de aceite en la superficie del polvo. Esta película hace que las partículas se adhieran y produce una masa que presenta características deficientes de fluidez y formación de comprimidos. Para mejorar las propiedades de fluidez y compactación, se reduce la carga de aceite o se agregan partículas finas como silicatos o materiales celulósicos (Nazzal S, et al. Pharmaceutical technology.
2002;86-98).
Las composiciones farmacéuticas según la presente invención son preferiblemente líquidas o semisólidas a temperatura ambiente. Además, estas composiciones farmacéuticas pueden transformarse en formas de dosificación sólidas mediante la adsorción en partículas portadoras sólidas, como dióxido de silicio, silicato de calcio o aluminometasilicato de magnesio para obtener polvos que fluyen libremente que pueden llenarse en cápsulas duras o comprimirse en tabletas. Véase, por ejemplo, US 2003/0072798. Por lo tanto, el término "solubilizado" en el presente documento debe interpretarse para describir un ingrediente farmacéutico activo (API por sus siglas en inglés), que se disuelve en una solución líquida o que se dispersa uniformemente en un vehículo sólido.
La presente invención comprende preferentemente un API que se solubiliza en presencia de ésteres de ácidos grasos de fitoesteroles, excipientes de tensioactivos lipídicos (por ejemplo, cualquier combinación de los tensioactivos hidrófobos e hidrófilos indicados anteriormente). En consecuencia, el punto de fusión de los tensioactivos utilizados es un factor que puede determinar si la composición resultante será líquida o semisólida a temperatura ambiente. Las composiciones particularmente preferidas de la presente invención son formas de dosificación unitarias orales líquidas, más preferiblemente rellenas en cápsulas duras o blandas, por ejemplo, cápsulas de gelatina o sin gelatina tales como las hechas de celulosa, carragenina o pollulan. La tecnología para encapsular preparaciones farmacéuticas basadas en lípidos es bien conocida por los expertos en la materia. Los sistemas de administración y las formulaciones que se describen en el presente documento no se limitan a ningún método de encapsulación.
La invención en una realización proporciona una forma de dosificación de undecanoato de testosterona que comprende undecanoto de testosterona solubilizado en un vehículo que comprende al menos un tensioactivo hidrófobo y al menos un tensioactivo hidrófilo, y al menos un solubilizante, ésteres de ácidos grasos de fitoesteroles y/o dl-alfa-tocoferol, cuya forma de dosificación, tras la administración oral una o dos veces al día a un sujeto que padece hipogonadismo o sus síntomas, proporciona una concentración sérica media de testosterona en estado estacionario que cae en el intervalo de aproximadamente 300 a aproximadamente 1140 ng/dl. La composición se administra con una comida cuyo contenido calórico de grasa oscila entre aproximadamente el 15 % en peso y aproximadamente el 50 % en peso o más, más preferiblemente una comida que contiene aproximadamente el 30 % de calorías del contenido de grasa de la comida.
La invención en otra realización proporciona una forma de dosificación de undecanoato de testosterona que comprende undecanoto de testosterona solubilizado en un vehículo que comprende al menos un tensioactivo hidrófobo y al menos un tensioactivo hidrófilo, y al menos un solubilizante, ésteres de ácidos grasos de fitosterol y/o dl-alfa-tocoferol, donde los fitoesteroles son mezclas de esteroles que se encuentran naturalmente en la materia vegetal, y donde los ésteres de ácidos grasos de fitoesteroles son los esteroles vegetales esterificados industrialmente con canola y otros aceites vegetales. Los fitoesteroles y los ésteres de ácidos grasos de fitoesteroles se adquirieron de ADM. Los ésteres de ácidos grasos de fitosterol suministrados por ADM se conocen como Cardioaid-S. Otros proveedores de fitoesteroles y/o ésteres de ácidos grasos de fitoesteroles pueden incluir, entre otros, Cargill y BASF.
Los sistemas de vehículos de fármacos y las preparaciones farmacéuticas según la presente invención se pueden preparar mediante técnicas convencionales para sistemas de vehículos de fármacos basados en lípidos. En una realización, la preparación de un sistema portador de la invención se puede realizar de la siguiente manera, se pesan los ésteres de ácidos grasos de fitoesteroles y un componente de tensioactivo hidrofóbico en un recipiente de acero inoxidable adecuado y luego se pesa un componente de tensioactivo hidrofílico y se agrega al contenedor junto con cualquier componente adicional. En un método preferido, el fármaco hidrófobo puede añadirse primero a los ésteres de ácidos grasos de fitoesteroles y disolverse completamente antes de añadir el tensioactivo hidrófobo y los componentes del tensioactivo hidrófilo. En otro método, el fármaco hidrófobo se añade después de la combinación de fitoesteroles, componentes tensioactivos y solubilizantes y/o aceites, si se utilizan. En cualquier caso, la mezcla de los componentes puede efectuarse mediante el uso de un mezclador homogeneizador u otro dispositivo de alto cizallamiento y alta temperatura, particularmente cuando se usan tensioactivos de alto punto de fusión para garantizar que todos los componentes estén en estado líquido homogéneo antes o después de la adición del fármaco.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención son útiles para la terapia con testosterona. La testosterona es el principal andrógeno endógeno en los hombres. Las células de Leydig en los testículos producen aproximadamente 7 mg de testosterona cada día, lo que da como resultado concentraciones séricas que oscilan entre 300 y 1140 ng/dL. Las mujeres también sintetizan testosterona tanto en el ovario como en la glándula suprarrenal, pero la cantidad es aproximadamente una décima parte de la observada en los hombres eugonadales. La mayoría (>98%) de la testosterona circulante se une a la globulina transportadora de hormonas sexuales y a la albúmina, y es biológicamente activa solo cuando se libera en forma libre. El término "libre", como se usa en el presente documento, se refiere a no estar unido o confinado dentro, por ejemplo, de biomoléculas, células y/o matrices lipídicas de las formulaciones inventivas descritas en el presente documento. Generalmente, los medicamentos “libres” descritos en el presente documento se refieren a medicamentos que son accesibles a las enzimas metabólicas que circulan en el suero.
Se ha encontrado que TU ofrece características químicas y físicas únicas que hacen que su uso sea preferible.
Además, los inventores han descubierto sorprendentemente que el uso de TU y ésteres grasos de fitoesteroles en las formulaciones de la presente invención está asociado con una proporción sérica de DHT a T sustancialmente más baja que la que se ha informado para otras formas, así como formulaciones orales de TU sin ésteres de ácidos grasos de fitoesteroles (US2012/0135069, Roth et al., 2012). La testosterona interactúa con los receptores de andrógenos ya sea directamente o luego de su conversión a DHT a través de la acción de la 5a-reductasa. La DHT es un andrógeno más potente que la testosterona y algunos científicos creen que sus niveles elevados aumentan el riesgo de cáncer de próstata. De esta forma, la presente invención proporciona otra ventaja inesperada sobre otros vehículos de suministro de testosterona conocidos.
Además, al variar la proporción de ésteres de ácidos grasos de fitoesteroles a tensioactivos hidrofóbicos (por ejemplo, ácido oleico, Imwitor 742, Maisine 35-1, lauroglicol y combinaciones de los mismos), como se describe más detalladamente en los Ejemplos del presente documento, el perfil de absorción de TU y DHTU y el perfil PK de T y DHT se puede modular para minimizar los picos agudos de Cmax, lo que da como resultado un perfil PK más plano en relación con las formulaciones que no contienen ésteres de ácidos grasos de fitoesteroles. Se han publicado los perfiles de absorción de TU y DHTU y los perfiles PK de T y DHT para composiciones de formulación sin ésteres de ácidos grasos de fitoesteroles (US2012/0135069, Roth et al., 2012) En una realización particular, el perfil PK se modula variando uno o más de aceites digeribles, fitoesteroles y/o ésteres de fitoesteroles, tensioactivo lipofólico, tensioactivo hidrófilo y dl-alfatocoferol en la formulación.
A continuación, se proporcionan ejemplos. Las tablas 33 y 44 proporcionan detalles de la composición de varias formulaciones SEDDS/SMEDDS/SNEDDS de TU, de acuerdo con las enseñanzas de la presente invención. A efectos de cálculo, 1 mg de T equivale a 1,58 mg de undecanoato de T.
Será evidente para un experto en la técnica que los tensioactivos dentro de una categoría (por ejemplo, hidrófobos, hidrófilos, etc.) pueden intercambiarse con otro tensioactivo de la misma categoría. Por lo tanto, mientras que la Tabla 32 enumera formulaciones que comprenden ácido oleico, Imwitor 742, Caproyl 90, Capmul MCM, Maisine 35-1, un experto en la técnica debe reconocer que otros tensioactivos hidrofóbicos (por ejemplo, los enumerados anteriormente) también pueden ser adecuados. De manera similar, mientras que la Tabla 32 enumera las formulaciones que comprenden Cremophor RH40 (HLB = 13), un experto en la técnica debe reconocer que otros tensioactivos hidrofílicos (por ejemplo, los enumerados anteriormente) pueden ser adecuados.
En otra realización más de la presente invención, no cubierta por las reivindicaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento también pueden ser adecuadas para mejorar algunos de los efectos secundarios de ciertas estrategias para la anticoncepción masculina. Por ejemplo, la anticoncepción masculina basada en progestina suprime sustancialmente la hormona luteinizante (LH por sus siglas en inglés) y la hormona estimulante del folículo (FSH por sus siglas en inglés) y, por lo tanto, suprime la espermatogénesis, lo que da como resultado azoospermia clínica (definida como menos de aproximadamente 1 millón de espermatozoides/mL de semen durante 2 meses consecutivos). Sin embargo, la administración de progestágenos también tiene el efecto secundario indeseable de reducir significativamente los niveles de testosterona sérica en estado estacionario.
En tales situaciones, por ejemplo, puede ser preferible proporcionar preparaciones de progestina junto con testosterona o un derivado de testosterona (por ejemplo, TU). Más preferiblemente, se proporciona una preparación farmacéutica según la invención, que comprende progestina, en una cantidad suficiente para suprimir sustancialmente la producción de LH y FSH, en combinación con testosterona. En algunas realizaciones, la preparación farmacéutica es para administración oral una vez al día.
En otra realización adicional de la presente invención, no reivindicada, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento también pueden ser adecuadas para mejorar algunos de los efectos secundarios de la administración de testosterona tales como, entre otros, minimizar el efecto de reducción de HDL-C observado con testosterona disponible y/o productos de éster de testosterona administrados a través de las vías de administración oral, parenteral, intramuscular, transdérmica, nasal, sublingual, bucal y/o subcutánea.
Las formulaciones de la presente invención pueden proporcionar formulaciones de liberación prolongada que pueden liberar testosterona en el suero durante varias horas. De hecho, la vida media de la testosterona sérica según la invención está entre 3 y 7 horas, preferentemente superior a 4, 5 ó 6 horas. La vida media sérica de la testosterona en los hombres, por el contrario, se considera en el rango de 10 a 100 minutos.
Sin estar ligado o limitado a la teoría, se cree que las formulaciones presentadas aquí logran estos resultados, en un aspecto, mejorando la absorción de un medicamento por el sistema linfático intestinal en lugar de por medio de la circulación portal. En otro aspecto, nuevamente sin estar ligado o limitado por la teoría, se cree que, usando un éster de testosterona, el tiempo requerido para que ocurra la desesterificación contribuye a una vida media T más prolongada. Las dosis orales de la presente invención pueden ser tomadas por un paciente que necesite terapia con testosterona una vez cada aproximadamente doce horas para mantener los niveles deseables de testosterona en suero. En una realización más preferida, las dosis orales son tomadas por un paciente que necesita terapia con testosterona una vez cada aproximadamente veinticuatro horas. En general, los niveles de testosterona "deseables" son aquellos niveles que se encuentran en un sujeto humano caracterizado por no tener deficiencia de testosterona. En una realización, el paciente que necesita una terapia con testosterona se selecciona de un hombre adulto, una mujer adulta y un ser humano adolescente.
La invención aborda el problema de proporcionar una formulación de andrógenos activa por vía oral que se absorba bien en el cuerpo humano. Ha sido bien establecida por estudios en perro (Shackleford J. Pharmacol. and Exp. Ther., 925-933, 2003) y en humanos de que el undecanoato de testosterona se absorbe casi exclusivamente a través de los linfáticos intestinales (Coert et al., Acta Endocrinol (Copenh), 789-800, 1975; Nieschlag et al., Acta Endocrinol (Copenh), 366-374, 1975; Horst et al., Klin Wochenschr, 875-879, 1976), evitando así el metabolismo hepático.
En particular, la invención proporciona formulaciones SEDDS, SMEDDS y/o SNEDDS de undecanoato de testosterona que contienen fitoesteroles que mejoran la absorción linfática de TU en aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 300 % con respecto a los productos comerciales actuales, Andriol® Testocaps® y formulaciones SEDDS conocidas (Solicitud de Patente EE. UU. No. 2008/0317844; Solicitud de Patente de EE.UU. No. 2010/0173882). La invención también proporciona una formulación de TU y/o testosterona que tiene una fuerza mayor que las formulaciones de TU actualmente conocidas. Una realización de la presente invención también contempla una formulación que libera el agente terapéutico en el sistema del paciente a niveles fisiológicamente efectivos, durante un período de hasta 12 horas. Preferiblemente, la formulación libera el agente terapéutico en el sistema del paciente a niveles fisiológicamente efectivos durante un período de hasta 24 horas.
La invención proporciona realizaciones donde la formulación es eficaz para cualquier liberación inmediata del agente terapéutico, liberación sostenida del agente terapéutico, liberación retardada del agente terapéutico y/o cualquier otra liberación modificada del agente terapéutico. En una realización, la invención proporciona una composición formulada para una combinación de liberación inmediata y modificada de testosterona y/o ésteres de testosterona.
La administración oral de hormonas como la testosterona o el estrógeno ha demostrado ser un desafío. La testosterona generalmente se administra por ingestión oral en forma ligada como undecanoato de testosterona, metiltestosterona o complejo de ciclodextrina de testosterona, para evitar el efecto de primer paso. Cuando se administra en un régimen de terapia de reemplazo hormonal, se desea que tenga propiedades de liberación sostenida, pero estas formas de testosterona deben tomarse varias veces al día.
Era una creencia general que la testosterona en sí misma no podía administrarse por ingestión oral. De acuerdo con The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10a ed., de Goodman y Gilman, la administración oral de testosterona conduce a la absorción en la circulación hepática, pero da como resultado un metabolismo rápido por parte del hígado. Por lo tanto, se pensó que la ingestión oral era ineficaz para administrar testosterona sistémicamente. Sin embargo, algunos investigadores han investigado más a fondo la administración oral de testosterona.
Svend Johnsen et al., en la publicación titulada "Efectividad terapéutica de la testosterona oral" (Johnsen et al., Lancet, 1974, 21;2(7895):1473-5) describieron una administración oral de 200 mg de testosterona micronizada, con un tamaño de partícula en el rango de 2 a 5 mieras, a cuatro pacientes sin función testicular. Se encontró que, durante un período de aproximadamente 5 a 7 horas, la testosterona sérica total del paciente estaba en el intervalo de aproximadamente 300 a 900 ng/dL. Johnsen et al. recomienda 200 mg de testosterona administrados dos veces al día. Sin embargo, Johnsen et al. no abordó la mejora de las propiedades farmacocinéticas de la testosterona para administrar la dosis solo una vez al día.
Marie Fogh et al., en la publicación titulada "Testosterona sérica durante la administración oral de testosterona en hombres con hipogonadismo y mujeres transexuales" (Fogh et al., Acta. Endocrinol. (Copenhagen), 1978, 87(3):643-9) describió una administración oral de 200 mg de testosterona micronizada dos veces al día. Las dos dosis proporcionaron testosterona sérica total dentro del rango normal durante más de 12 horas. Una dosis única de 200 mg de testosterona administrada por vía oral con un tamaño de partícula en el rango de aproximadamente 125-400 micrones proporcionó una testosterona sérica total en el rango normal durante aproximadamente 5 a 7 horas. En vista de las grandes dosis requeridas para mantener los niveles séricos deseados de testosterona y los posibles efectos secundarios de tales dosis, Fogh et al. recomienda no administrar testosterona por vía oral.
PR Daggett et al., en el artículo titulado "Oral Testosterone, a Reappraisal" (Daggett, et al., Horm Res. 1978, 9(3):121 -9) describieron una administración oral de 200 mg de testosterona micronizada dos veces al día. La dosis proporcionó un efecto de doble pico, con un nivel deseado de testosterona sérica durante aproximadamente 4 horas para cada pico. Daggett et al. encontró que la administración de testosterona oral era "inadecuada para el uso rutinario".
Nieschlag et al., en la publicación titulada "Influencia del sexo, el desarrollo testicular y la función hepática en la biodisponibilidad de la testosterona oral" (Nieschlag et al., Eur. J. Clin. Invertir. 1977, 7(2):145-7) describieron la administración oral de 63 mg de testosterona en aceite de cacahuete a hombres con hipogonadismo. El nivel sérico de testosterona aumentó al nivel deseado durante un período de aproximadamente 1 a 2 horas. Nieschlag et al. declaró que la testosterona oral "debe considerarse con precaución, ya que se necesitarían dosis más altas de testosterona para exceder la capacidad en desarrollo del hígado para metabolizar la testosterona".
En el contexto de un consenso general de que la testosterona no puede administrarse oralmente de manera eficaz, ninguna de las referencias anteriores discute la posibilidad de proporcionar propiedades de liberación sostenida o combinar testosterona con un éster de testosterona para modular el perfil de liberación.
"Liberación modificada", como se usa en el presente documento, generalmente se refiere a la liberación de un fármaco que difiere de la liberación inmediata del fármaco en las mismas condiciones a través de la misma vía de administración. La liberación modificada puede incluir cualquier liberación inmediata, liberación sostenida y/o liberación retardada. "Liberación sostenida", tal como se usa en el presente documento, generalmente se refiere a la liberación de un fármaco mediante la cual el nivel de fármaco disponible para el paciente se mantiene en algún nivel durante un período de tiempo deseado. Se utilizan una variedad de métodos y formulaciones para proporcionar una liberación sostenida de fármacos. Patente de E.E.U.U. No. 5.567.439.
En un ejemplo, el nivel resultante deseado de testosterona sérica total en un sujeto está en el rango de alrededor de 300 a alrededor de 1100 ng/dL en un sujeto masculino y en el rango de alrededor de 30 a alrededor de 110 ng/dL en un sujeto feminino. Una formulación de la presente invención, con TU como agente terapéutico, proporciona el nivel deseado de testosterona en suero durante un período de tiempo mínimo de aproximadamente 8 a aproximadamente 12 horas. Después de la administración de una formulación de la invención con testosterona o TU como agente terapéutico, el nivel deseado de testosterona sérica puede mantenerse durante más de 12 horas. En otra realización, el nivel deseado de testosterona en suero se puede mantener durante aproximadamente 24 horas.
En formulaciones ejemplares de la invención, la formulación está diseñada para la administración tres veces al día (tid), dos veces al día (bid) o una vez al día (qd). La administración de una formulación de la invención puede realizarse mediante cualquier régimen que logre el nivel resultante deseado de testosterona sérica total en el sujeto objetivo. La formulación y los métodos de la presente invención proporcionan la capacidad de administrar testosterona y/o éster de testosterona en combinación con esteroles y/o ésteres de esteroles para lograr propiedades mejoradas de liberación sostenida, como se describe más detalladamente en este documento. En una realización, la administración es por vía oral. En otras realizaciones, la administración es parenteral, transdérmica, nasal, sublingual, bucal o subcutánea.
Si bien varias realizaciones en este documento describen la administración oral de formulaciones y composiciones farmacéuticas que contienen el agente terapéutico, se prevé además que la administración del fármaco se realice mediante cualquier mecanismo de administración adecuado que proporcione niveles terapéuticamente efectivos del agente terapéutico. Dentro de la invención también se contemplan otras vías de administración que son compatibles con el agente terapéutico seleccionado y los esteroles o ésteres de esteroles. En consecuencia, los métodos de administración de formulaciones o composiciones farmacéuticas descritos en el presente documento incluyen, entre otros, administración sublingual, administración bucal, administración parenteral, administración intraperitoneal (ip), administración intravenosa (iv), administración intraarterial (ia), administración tópica, administración transdérmica, administración intradérmica (id), administración intramuscular (im), administración subcutánea (sc) y administración nasal.
En otra realización, la invención proporciona una formulación que incluye más de un agente terapéutico. Cuando se incluye un segundo agente terapéutico en una formulación de la invención, la proporción en peso del agente terapéutico principal al agente terapéutico secundario puede variar y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. Cada agente terapéutico contenido en la composición o forma de dosificación estará presente en una cantidad terapéuticamente eficaz.
Como se describió en detalle anteriormente, la baja biodisponibilidad de un agente terapéutico provocada por el alto efecto de primer paso en el hígado puede reducirse optimizando la absorción linfática del agente terapéutico. La presente invención permite mejorar la absorción linfática de ésteres de testosterona y/o una combinación de testosterona con ésteres de testosterona, mediante formulaciones que incluyen esteroles. En una realización, los esteroles son fitoesteroles. Se muestra aquí que los esteroles, fitoesteroles y/o ésteres de fitoesteroles modulan la solubilidad, estabilidad, absorción, metabolismo y perfil farmacocinético de agentes terapéuticos que son lipofílicos. En otra realización, la invención proporciona una formulación de SEDDS, SMEDDS y/o SNEDDS para la administración de un agente terapéutico donde la formulación contiene un esterol además del agente terapéutico, para proporcionar las propiedades deseadas de solubilidad, estabilidad, absorción, metabolismo y/o perfil farmacocinético del agente terapéutico. En una realización particular, el agente terapéutico se selecciona de testosterona y undecanoato de testosterona.
Como se usa en el presente documento, "estabilidad" incluye la estabilidad tanto de la formulación como del agente terapéutico, tanto antes de la administración como después de la administración a un individuo. Una estabilidad mejorada antes de la administración permite una vida útil más prolongada, un empaque menos protector o almacenamiento en entornos más agresivos. Una estabilidad mejorada después de la administración permite propiedades farmacocinéticas mejoradas, como una mayor exposición o una mayor duración de la acción.
"Esteroles", como se usa en este documento, incluye todos los esteroles vegetales, animales y fúngicos. Los esteroles pueden ser puros o pueden ser una mezcla de esteroles. En una realización, el esterol es colesterol. En otra realización, el esterol es un "fitosterol", un esterol o estanol vegetal, usado aquí para referirse generalmente a esteroles derivados de plantas o estanoles derivados de plantas, fitoquímicos que se agregan a los alimentos o suplementos. El uso del término esteroles también incluye ésteres de esteroles, de cualquiera de los esteroles derivados de plantas, derivados de animales o derivados de hongos. "Ésteres de esterol", como se usa aquí, se refiere a esteroles o estanoles vegetales que han sido esterificados creando un enlace de éster entre un ácido graso y el esterol o estanol. Los ácidos grasos utilizados en la esterificación son derivados de plantas, animales o hongos. La esterificación se produce en las células intestinales y también es un proceso industrial. La esterificación puede hacer que los esteroles y estanoles vegetales sean más liposolubles para que se incorporen fácilmente a los alimentos que contienen grasas, incluidas las margarinas y los aderezos para ensaladas. Los esteroles ejemplares útiles en la invención pueden incluir, entre otros, fitoesteroles, colesterol, beta-sitosterol y/o sitostanol. En una realización particular, una formulación de la invención comprende un fitosterol, éster de fitosterol y/o éster de ácido graso de fitosterol. Tales pueden comprender una mezcla de cualquiera de fitosterol, éster de fitosterol y/o éster de ácido graso de fitosterol. En otra realización, una formulación de la invención comprende una mezcla de dos o más fitoesteroles, ésteres de fitoesteroles y/o ésteres de ácidos grasos de fitoesteroles.
Antes de la presente invención, era bien conocido que un estado de alimentación o un estado de ayuno del sujeto podría interferir gravemente con la administración de un agente terapéutico a ese sujeto. Como se describió anteriormente, las interacciones entre alimentos y medicamentos deben evaluarse individualmente.
El trabajo pionero de Borgstrom et al. (J. Clin Invest; 36:1521-1529, 1957) y Carey et al. (Am J Med; 49:590-598, 1970), así como muchos otros, contribuyeron al hallazgo de que la micela mixta de ácidos biliares (BAMM por sus siglas en inglés) en el estado posprandial y la micela de ácidos biliares (BA por sus siglas en inglés) en ayunas constituyen el sistema de tensioactivo endógeno que es responsable de la entrega o presentación de fármacos extremadamente lipofílicos a la región del borde en cepillo de los enterocitos.
El colesterol con un ClogP (logP calculado) de 12 y una solubilidad en agua de ~10 ng/mL se absorbe eficientemente del intestino mediante la presentación del colesterol disuelto en las gotitas de BAMM a la mucosa del borde en cepillo de los enterocitos con la posterior transferencia por colisión al glicocálix. Muchos otros compuestos extremadamente insolubles y lipofílicos se absorben de manera más eficiente en el estado de alimentación donde está presente el BAMM. El sistema BAMM es más eficaz que el sistema BA debido a la mayor concentración de micelas en el alimento en comparación con el estado de ayuno. Los fitoesteroles vegetales que están presentes en los alimentos tienen un ClogP y una solubilidad similares, pero son ligeramente diferentes en la estructura de la cadena lateral y desplazan un porcentaje significativo del colesterol del BAMM y reducen la absorción de colesterol.
En consecuencia, los presentes inventores seleccionaron esteroles para investigación por proporcionar un efecto modulador sobre la solubilidad, estabilidad, absorción, metabolismo y/o perfil PK de varios fármacos lipófilos. El efecto modulador proporcionado por los esteroles en las formulaciones y métodos de la invención depende de la concentración de los esteroles. En una realización particular, los esteroles son fitoesteroles disueltos en una formulación y/o co­ dosificados como un sólido con una formulación. Dado que los fitoesteroles son de naturaleza muy lipofílica (logP = 12), la alta concentración de fitoesteroles suspendidos en formulaciones basadas en lípidos se une fuertemente a los fármacos lipofílicos, lo que hace que el fármaco sea insoluble y no esté disponible para la absorción. Sin embargo, los fitoesteroles disueltos en la formulación basada en lípidos hasta la saturación (alrededor de 1% a alrededor de 20%) aumentan la solubilidad del fármaco lipófilo y aumentan la biodisponibilidad. (Tablas 1-20 y Figuras 5 y 6).
En los estudios sobre el efecto de los alimentos realizados hasta la fecha y en las orientaciones emitidas por las agencias reguladoras, se ha enfatizado el contenido de grasa de la dieta y su influencia en la absorción del fármaco. No se ha prestado atención a los tipos de grasas (saturadas, monoinsaturadas, poliinsaturadas, etc.) y la cantidad de colesterol o esteroles vegetales presentes en cada comida. Los aceites vegetales contienen una serie de esteroles que se diferencian del colesterol por tener grupos etilo o metilo o insaturación en la cadena lateral. Los predominantes, el sitosterol, el estigmasterol y el campesterol, pueden estar presentes en las dietas occidentales en cantidades casi iguales al colesterol de la dieta (Miettinen TA, Tilvis RS, Kesaniemi YA. Am J Epidemiol. 1990; 131:20-31). El más destacado es el p-sitosterol, que se diferencia del colesterol en que tiene un grupo etilo en el carbono 24 de la cadena lateral. A principios de la década de 1950 se observó que la adición de sitosterol a la dieta de pollos o conejos alimentados con colesterol reducía los niveles de colesterol en ambas especies e inhibía la aterogénesis en el último (Pollak OJ, Kritchevsky D. Monogr Atherosclerosis, 1981; 10:1- 219). El sitosterol o las mezclas de esteroles de soya se estudiaron extensamente como agentes reductores del colesterol entre 1950 y 1960 (Lees AM, Mok HYI, Lees RS, McCluskey MA, Grundy SM. Aterosclerosis, 1977; 28:325-338). Los preparados consiguieron una reducción del colesterol de aproximadamente un 10% (Vahouny GV, Kritchevsky D. In: Spiller GA, ed. Nutritional Pharmacology Nueva York, n Y : Alan R Liss Inc; 1981:31-72.). El modo de acción parece implicar la inhibición de la absorción del colesterol, aunque los esteroles vegetales en sí se absorben muy poco (Tilvis RS, Miettinen TA. Am J Clin Nutr., 1986; 43:92-97). Se cree que el mecanismo de inhibición de la absorción de colesterol es a través de la cristalización y la coprecipitación. La ingestión de 1 g de p-sitosterol redujo la absorción de colesterol en un 42 % en una comida que contenía 500 mg de colesterol (Mattson FH, Grundy SM, Crouse JR. Am J Clin Nutr., 1982; 35:697-700). La disminución del colesterol plasmático probablemente se deba a un aumento en la actividad del receptor de LDL. Sin embargo, la disminución del colesterol plasmático es relativamente menor que la disminución de la absorción, presumiblemente debido a un aumento compensatorio en la síntesis de colesterol.
En la década de 1980 se demostró que el sitostanol, un derivado del sitosterol saturado en 5-a, reducía la absorción intestinal de colesterol y del colesterol sérico de forma más eficaz que el sitosterol y en dosis inferiores a las del sitosterol. (Heinemann T, Leiss O, von Bergmann K., Atherosclerosis, 1986; 61:219-223). En un estudio reciente (Miettinen T a , Puska P, Gylling H, Vanhanen H, Vartiainen E., New. Ing. J. Med., 1995; 333:1308-1312) se interesterificó sitostanol con margarina, y el producto resultante (1,9 a 2,6 g de sitosterol al día) mostró un efecto hipocolesterolémico en una población con hipercolesterolemia leve. La reducción media de 1 año en el colesterol plasmático fue del 10,2%. El sitostanol no se absorbió y no pareció interferir con la absorción de vitaminas liposolubles.
Los fitoesteroles tienen una larga historia de uso seguro en humanos. El fármaco Cytellin® se comercializó en los Estados Unidos entre 1954 y 1982. La dosis fue de 6 a 18 g/día, y se recomendaron dosis más altas para aquellos pacientes que no respondieron a la dosis estándar. Se informó que dosis tan altas como 45 g/d se toleraron bien sin efectos secundarios graves (Eli Lilly Prospecto M100 Suspensión Cytellin® (Beta y dihidrobeta sitoesteroles). Un medicamento indicado para la reducción de la hipercolesterolemia. Fechado en 1954). En la era moderna, los fitoesteroles se han utilizado como aditivos de margarina desde aproximadamente 1995, con la introducción de los ésteres de estanol en el mercado finlandés, y en 2000 con la introducción de los ésteres de esterol bajo las regulaciones de Novel Foods en la UE. Como requisito para la aprobación del mercado, se realizó un seguimiento posterior al lanzamiento en la UE, sin que se hayan informado efectos secundarios imprevistos (Lea LJ, Hepburn PA. Evaluación de la seguridad de los ésteres de fitosterol. Parte 9: Resultados de un programa europeo de seguimiento posterior al lanzamiento. Food Chem Toxicol., 2006; 44:1213-22.). Las dosis recomendadas de esteroles/estanoles vegetales para la margarina y otros alimentos son relativamente bajas en comparación con las de Cytellin®. Ahora se recomiendan niveles de consumo de 400 mg dos veces al día de fitoesteroles. (Comunicado de prensa del 24 de febrero de 2003 en la dirección de la World Wide Web: npicenter.com/anm/templates/newsATemp.aspx?articleid=4011&zoneid=3).
Los principales (n-3) ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (LCPUFA por sus siglas en inglés) en aceites marinos, ácido eicosapentaneoico (EPA; 22:5(n-3)) y ácido docosahexaenoico (DHA; 22:6(n-3)), se ha demostrado que poseen una amplia gama de efectos fisiológicos, desde alteraciones en los lípidos plasmáticos circulantes hasta la producción de eicosanoides y citoquinas. Existe evidencia considerable que apoya las reducciones en los triglicéridos y la mejora en el colesterol HDL circulante en respuesta a dosis altas (1-5 gm/d) (n-3) de suplementos de aceite LCPUFA.
En un estudio clínico reciente, se encontró que la suplementación combinada de (n-3) LCPUFA (1,4 g/d) como aceites con fitoesteroles (2 g/d) tiene efectos reductores de lípidos tanto sinérgicos como complementarios en hombres y mujeres hiperlipidémicos. Se ha demostrado que la combinación de fitoesteroles y L C P U F a (n-3) reduce el colesterol total en plasma en un 13,3 % y el colesterol LDL en un 12,5 %. La concentración de colestero1HDL aumentó con los LCPUFA (n-3) (7,1 %) solos y en combinación con fitoesteroles (8,6 %), mientras que el tratamiento con fitoesteroles solo no tuvo efecto. La concentración de triglicéridos en plasma se redujo con los LCPUFA (n-3) (22,3 %) solos y en combinación con fitoesteroles (25,9 %), mientras que el tratamiento con fitoesteroles solo no tuvo efecto. (Michelle A. Micallef y otros, J. Nutr. 138: 1086-90, 2008)
La testosterona está implicada como uno de los factores de riesgo relacionados con el género para la enfermedad de las arterias coronarias en los hombres debido a su efecto reductor del HDL-C. La administración semanal de 200 mg de TE a levantadores de pesas masculinos redujo significativamente el HDL-C y la apolipoproteína A, pero no se alteraron los niveles de colesterol total, LDL-C o triglicéridos (Zmuda et al, Metabolism 42: 446-450, 1993).
En una realización adicional, no cubierta por las reivindicaciones, las formulaciones de testosterona y/o éster de testosterona de la presente invención que contienen LCPUFA y fitoesteroles pueden usarse para minimizar el efecto reductor de HDL-C observado con los productos de testosterona y/o éster de testosterona actualmente disponibles administrados a través de vías de administración oral, parenteral, intramuscular, transdérmica, nasal, sublingual, bucal y/o subcutánea.
En una realización, la invención proporciona una formulación de SEDDS, SMEDDS y/o SNEDDS para la administración oral de un agente terapéutico que contiene undecanoato de testosterona en combinación con un fitosterol, donde el fitosterol proporciona modulación de uno o más de: solubilidad, estabilidad, absorción, metabolismo y perfil farmacocinético de la testosterona o éster de testosterona. La concentración de los fitoesteroles y/o ésteres de fitoesteroles disueltos oscila entre aproximadamente el 1 % y aproximadamente el 38 % de la formulación, preferiblemente entre aproximadamente el 5 % y aproximadamente el 37,5 %, más preferiblemente entre aproximadamente el 10 % y aproximadamente el 25 % solubilizados en la formulación para exhibir el efecto deseado. efecto modulador.
En otra realización, la invención proporciona una formulación de SEDDS, SMEDDS y/o SNEDDS para la administración oral de un agente terapéutico que contiene undecanoato de testosterona en combinación con un fitosterol, éster de fitosterol y/o éster de ácido graso de fitosterol, y además comprende un tensioactivo hidrófobo, un tensioactivo hidrófilo. En una realización adicional, la formulación contiene además independientemente un aceite digerible y/o un solubilizante distinto del fitosterol, éster de fitosterol y/o éster de ácido graso de fitosterol.
En otra realización, la formulación comprende además LCPUFA, aceites de LCPUFA, ésteres de LCPUFA y mezclas de los mismos además del fitosterol y el agente terapéutico.
En otra realización más, la formulación comprende además solubilizantes (lípidos, tensioactivos, etc.) y LCP-UFA, aceites LCPUFA, ésteres de LCPUFA y mezclas de los mismos, además del fitosterol y el agente terapéutico.
En una realización, la cantidad de fitosterol, ésteres de fitosterol y/o ésteres de ácido graso de fitosterol en la formulación SEDDS, SMEDDS o SNEDDS es una cantidad efectiva para modular la solubilidad, estabilidad, metabolismo y/o biodisponibilidad para entregar el perfil PK deseado para un mínimo de unas 8 a unas 12 horas. En otra realización, la modulación durará más de 12 horas, preferiblemente alrededor de 24 horas. Este efecto modulador es importante para las terapias de reemplazo hormonal, por ejemplo, en hombres de edad avanzada con deficiencia parcial de andrógenos (pacientes PADAM), ya que se puede corregir adecuadamente un nivel plasmático deficiente de testosterona.
Otra realización de un régimen de dosificación, no cubierto por las reivindicaciones, para la terapia de reemplazo hormonal (HRT) implica la administración oral de una formulación de testosterona y/o éster de testosterona a hombres con hipogonadismo durante un período específico (de 1 semana a 6 meses) para lograr niveles fisiológicos normales de testosterona (300 ng/dL - 1100 ng/dL en un sujeto masculino), seguido de la administración parenteral de un producto intramuscular de acción prolongada de la presente invención cada (6-12 semanas) como terapia de mantenimiento. Como se describió en detalle anteriormente, la solubilización sostenida es una característica deseable en formulaciones para mejorar la biodisponibilidad de fármacos lipófilos insolubles en agua. La invención incluye formulaciones que incluyen un agente terapéutico, un esterol y un agente solubilizante no esterol para la solubilización del agente terapéutico, donde el agente terapéutico es undecanoato de testosterona y el esterol es un fitoesterol.
Un "solubilizador" como se hace referencia en este documento, también puede denominarse "agente solubilizante". Los términos se usan indistintamente.
Los solubilizantes incluidos en las formulaciones de la invención son cualquier material farmacéuticamente aceptable que tenga una solubilidad para TU de al menos aproximadamente 1 mg por gramo de solubilizante, más preferiblemente al menos aproximadamente 40 mg por gramo de solubilizante, y más preferiblemente al menos aproximadamente 100 mg por gramo del solubilizante. El solubilizante está preferiblemente presente en una cantidad tal que una fracción significativa del agente terapéutico se solubiliza en la composición y es capaz de proporcionar una cantidad inmediata y terapéuticamente eficaz del agente terapéutico a un paciente en una forma fácilmente absorbible tras la administración. En una realización, el agente terapéutico es undecanoato de testosterona, que proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de testosterona a un paciente. Preferiblemente, los solubilizantes de la presente invención también pueden aumentar la solubilización de TU o cualquier otro agente terapéutico cuando la composición entra en contacto con un medio acuoso, y particularmente fluidos gastrointestinales tras la administración de la forma de dosificación que contiene la composición. Por lo tanto, los solubilizantes que se proporcionan aquí mejoran el perfil de disolución de TU o cualquier otro agente terapéutico y, por lo tanto, la biodisponibilidad de TU o cualquier otro agente terapéutico. En varias realizaciones, el solubilizante es un solubilizante sin esteroles.
En una realización, los solubilizantes se seleccionan de triglicéridos, diglicéridos, monoglicéridos, ácidos grasos libres y ésteres de ácidos grasos y derivados de los mismos, individualmente o en combinación. Los ejemplos de solubilizantes incluyen, pero no se limitan a, dicaprilato/caprato de propilenglicol, triglicérido caprílico/cáprico, triglicérido caprílico/cáprico/linoleico, por ejemplo triglicéridos sintéticos de cadena media que tienen cadenas de ácidos grasos C8-12 u otros triglicéridos derivatizados (sintéticos) del tipo conocido y comercialmente disponible bajo Miglyol 810, 812, 818, 829 y 840, ácido linoleico, éster etílico del ácido linoleico, aceites de pescado como ácidos grasos libres, sus productos de esterificación y transesterificación, por ejemplo, del tipo conocido y disponible comercialmente bajo EPAX 6000 FA, EPAX 4510 TG, individualmente o en combinación. Ejemplos adicionales incluyen aceites vegetales y mono-, di- y triglicéridos de ácidos grasos C12-18 preparados mezclando individualmente o como productos de transesterificación de aceites vegetales (tales como aceite de soja, aceite de almendras, aceite de girasol, aceite de oliva o aceite de maíz) con glicerol. Los ésteres de ácidos grasos de alcoholes inferiores particularmente preferidos incluyen oleato de etilo, linoleato de etilo, caprilato de etilo, caprato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo y mezclas de los mismos.
En la técnica de la formulación farmacéutica, las sustancias de vitamina E se conocen por su potencial reductor y se usan típicamente como antioxidantes en composiciones farmacéuticas. El inventor ha descubierto, sin embargo, que las sustancias de vitamina E tienen un poder de solubilización inesperado frente al undecanoato de testosterona y otros agentes terapéuticos hidrófobos. Por lo tanto, en una realización, la formulación incluye un solubilizante de vitamina E tal como, entre otros, d-a-tocoferol, dl-a-tocoferol, p-tocoferol, y-tocoferol y ó-tocoferol.
El inventor también ha descubierto sorprendentemente que los disolventes que contienen nitrógeno tienen un poder de solubilización inesperado frente al undecanoato de testosterona y otros agentes terapéuticos hidrófobos en comparación con otros disolventes que no contienen nitrógeno usados comúnmente tales como glicerol, propilenglicol y polietilenglicoles. El disolvente solubilizante que contiene nitrógeno se puede seleccionar entre, pero no se limita a: dimetilformamida, dimetilacetamida, N-alquilpirrolidona, N-hidroxialquilpirrolidona, N-alquilpiperidona, N-alquilcaprolactama y mezclas de los mismos donde el alquilo es una cadena lineal o ramificada de alquilo C1-12. Los disolventes que contienen nitrógeno particularmente preferidos incluyen N-metil 2-pirrolidona, N-etil 2-pirrolidona o una mezcla de los mismos. Alternativamente, el solvente que contiene nitrógeno puede estar en forma de un polímero tal como polivinilpirrolidona. En otra realización, la formulación incluye un solubilizante seleccionado de solventes que contienen nitrógeno,
En investigaciones adicionales, el inventor ha encontrado sorprendentemente que reemplazar uno o más de los grupos hidroxilo de glicerol y propilenglicol con, por ejemplo, un éster de alquilo C2-C24, da como resultado un éster de ácido graso de propilenglicol o glicerol con una inesperadamente alta poder solubilizante del undecanoato de testosterona. En otra realización, la formulación incluye un solubilizante seleccionado entre disolventes que no contienen nitrógeno, esterificados y deshidroxilados, donde el grupo hidroxilo se ha sustituido por un éster.
De manera similar, investigaciones adicionales han producido otros solubilizantes inesperadamente efectivos para el undecanoato de testosterona, incluidos los ésteres de alcoholes monohídricos como el etanol y los glicoles de etileno como los glicoles de polietileno, con un ácido orgánico como el ácido acético, los ácidos grasos y los ácidos cítricos.
Otro grupo de solubilizantes para uso en formulaciones de la invención incluye fosfolípidos. Los fosfolípidos solubilizantes incluyen, pero no se limitan a, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, lecitinas, lisolecitinas, lisofosfatidilcolina, fosfolípidos/lisofosfolípidos polietilenglicolados, lecitinas/lisolecitinas y mezclas de los mismos.
En aún otra realización, una formulación de la invención contiene un solubilizante que es un tensioactivo hidrofóbico o hidrofílico que mejoraría las propiedades galénicas del agente terapéutico dentro de la formulación. Los ejemplos de tensioactivos adecuados incluyen, pero no se limitan a: ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán; por ejemplo, ésteres mono y trilaurílicos, palmitílicos, estearílicos y oleílicos; por ejemplo, productos del tipo conocido como polisorbatos y disponibles comercialmente bajo el nombre comercial Tween®; ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, por ejemplo, ésteres de ácido polioxietilenesteárico del tipo conocido y disponible comercialmente con el nombre comercial Myrj®; derivados del aceite de ricino de polioxietileno, por ejemplo, productos del tipo conocido y disponible comercialmente como Cremophors®. Particularmente adecuados son el aceite de ricino polioxil 35 (Cremophor®EL) y el aceite de ricino hidrogenado polioxil 40 (Cremophor® RH40); a-tocoferol, succinato de a-tocoferilo polietilenglicol (vitamina E TPGS), palmitato de a -tocoferol y acetato de a -tocoferol; Ésteres de ácidos grasos de glicerilo PEG tales como caprilato/caprato de glicerilo PEG-8 (conocido comercialmente como Labrasol®), caprilato/caprato de glicerilo p E g - 4 (Labrafac® Hydro WL 1219), laurato de glicerilo PEG-32 (Gelucire® 44/14), monooleato de glicerilo PEG-6 (Labrafil® M 1944 c S ) , linoleato de glicerilo PEG-6 (Labrafil® M 2125 CS); mono- y diésteres de ácidos grasos de propilenglicol, tales como laurato de propilenglicol, caprilato/caprato de propilenglicol; también dietilenglicol-monoetiléter (DGME), conocido comercialmente como Transcutol® (Gattefosse, Westwood, NJ); ésteres de ácidos grasos de sorbitán, tales como el tipo conocido y comercialmente disponible bajo el nombre Span® (por ejemplo, Span 85); copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, por ejemplo, productos del tipo conocido y disponible comercialmente como Pluronic® o Poloxamer®; triacetato de glicerol; y monoglicéridos y monoglicéridos acetilados, por ejemplo, monodicocoato de glicerol (Imwitor® 928), monocaprilato de glicerol (Imwitor® 308) y monoglicéridos monoacetilados y diacetilados.
Como se describió en detalle anteriormente, un enfoque ampliamente utilizado para lograr una solubilización sostenida es utilizar formulaciones dentro de un vehículo lipídico que contengan tensioactivos que constituyan un SEDDS, SMEDDS o SNEDDS para efectuar la emulsificación espontánea tras el contacto del lípido con un entorno fluido acuoso, como fluidos en el tracto GI.
Equilibrio hidrofílico-lipófilo (HLB) es un término utilizado para describir una escala arbitraria de 0 a 40 que representa el equilibrio hidrofílico/lipófilo de un tensioactivo. Los productos con bajo HLB son más solubles en aceite. Alto HLB representa buena solubilidad en agua. HLB es un número calculado numéricamente basado en la estructura molecular de los tensioactivos. No es un parámetro medido.
Se encontró que un equilibrio hidrofílico lipofílico (HLB) de tensioactivo óptimo para la emulsificación era de alrededor de 10 (Shah, NH et. al., Int. J. of Pharmaceutics, 106 (1994) 15-23), que se puede lograr usando una combinación de Tensioactivos polares y no polares. Se han utilizado tensioactivos polares con alto HLB para permitir la formación de microemulsiones, mientras que la inclusión de un tensioactivo no polar (HLB<8) como los mono/diglicéridos de cadena media también puede mejorar la miscibilidad con los aceites. Estas formulaciones se pueden administrar en cápsulas blandas, cápsulas duras o adsorbidas en polímeros inorgánicos u orgánicos inertes para generar polvos que fluyen libremente. El polvo puede comprimirse en tabletas, llenarse en cápsulas de gelatina dura o formularse en otras formas de dosificación oral conocidas en la técnica. Alternativamente, las formulaciones se pueden formular para administración parenteral, intramuscular, transdérmica, nasal, sublingual, bucal y subcutánea.
Como se describe en este documento, las formulaciones que contienen solubilizantes mejoran la biodisponibilidad del agente terapéutico por su acción de solubilización. En condiciones de ayuno, una especie solubilizante presente en el contenido intestinal comprende bajas concentraciones de sales biliares, fosfolípidos y colesterol derivados de la producción biliar en ayunas. En ausencia de lípidos exógenos, la capacidad de solubilización del intestino delgado en ayunas permanece baja y se correlaciona con las concentraciones totales de sales biliares en lugar de reflejar la estructura de las especies coloidales individuales (Pendersen et al., Pharm Res. 17, 891-894, 2000; Kaukonen y col., Pharm Res. 21, 245-253, 2004). Después de la adición de lípidos que son representativos de los productos de digestión de lípidos derivados exógenamente (de fórmulas basadas en lípidos o de alimentos), la capacidad de solubilización del fármaco aumenta significativamente y depende de la naturaleza de los productos de digestión (en términos de la longitud de la cadena de ácidos grasos) y las características de las estructuras coloidales que forman. Por ejemplo, los productos de la digestión de los triglicéridos de cadena media (ácidos grasos C8-C12 y monoglicéridos) son anfifílicos y se combinan fácilmente con sales biliares, foslipidos y colesterol endógenos para proporcionar dispersiones ópticamente claras y altamente dispersas (incluso a cargas altas (~150 mM) de lípidos). La capacidad de solubilización de fármacos de estas especies coloidales compuestas puede ser hasta 50 veces mayor que la de las especies endógenas de sales biliares, fosfolípidos y colesterol (Kosenna et al., J. Pharm Sci. 93, 332-348, 2004).
Sin embargo, la capacidad de solubilización depende de la concentración de lípidos, y se ha demostrado que la solubilidad de una variedad de fármacos poco solubles en agua aumenta menos del triple a niveles de lípidos exógenos más bajos (<25 mM) (Kosenna et al., J. Pharm Sci. 93, 332-348, 2004; Kosenna y col., J. Pharm Sci. 94, 481-492, 2005). Por el contrario, el comportamiento de fase y las características de solubilización de las especies formadas en las intercalaciones de los productos de digestión de los triglicéridos de cadena larga (que comprenden principalmente lípidos C18, por ejemplo aceite de palma, aceite de maíz, aceite de canola, aceite de soja, aceite de oliva, aceite de maní, aceite de sésamo, aceites vegetales hidrogenados, aceite de soja hidrogenado, etc.) varían significativamente en comparación con los triglicéridos de cadena media (Kosenna et al., J. Pharm Sci. 94, 481-492, 2005). Los ácidos grasos C18 y los monoglicéridos son considerablemente menos polares que sus equivalentes C8 o C12 y los sistemas turbios que contienen especies vesiculares más grandes (~100 nm) son evidentes incluso a concentraciones bajas de lípidos (>2,5 mM). Es importante destacar que estas especies vesiculares proporcionan capacidades de solubilización de fármacos significativamente mejoradas. Por ejemplo, en presencia de 8,75 mM de ácidos grasos de cadena larga y 4,4 mM de monoglicéridos de cadena larga (aproximadamente la misma masa por masa de lípidos que llevó a una mejora de menos del triple en la capacidad de solubilización de los lípidos de cadena media) la solubilización son evidentes mejoras de hasta 20 veces (Kosenna et al., J. Pharm Sci. 93, 332-348, 2004; Kosenna y col., J. Pharm Sci. 94, 481-492, 2005). Estas diferencias de solubilización, que se basan en el contenido de lípidos, son particularmente significativas en el contexto de la probable concentración luminal de lípidos obtenida después de la administración oral de una formulación basada en lípidos. Por ejemplo, suponiendo una dosis de lípidos de 750 mg de triglicéridos de cadena larga y una digestión completa, las concentraciones luminales máximas de ácidos grasos y monoglicéridos (solubilizados en micelas) después de la digestión son aproximadamente 8,5 mM y 4,2 mM, respectivamente.
A diferencia de las composiciones de testosterona micronizada, las presentes formulaciones no requieren un paso in vivo separado para la disolución de undecanoato de testosterona cristalino ya que una fracción significativa de TU ya está solubilizada en las composiciones por el solubilizante incluido.
Las formulaciones de la invención aprovechan las ventajas de la administración oral de andrógenos, especialmente del undecanoato de testosterona, aprovechando las diferentes farmacocinéticas de los diversos ásteres de testosterona en combinación con fitoesteroles y/o ásteres de fitoesteroles, para poder, por selección cuidadosa de dosis y ásteres apropiados, para lograr un perfil de fármaco deseado. Particularmente, la invención es ventajosa para la administración de andrógenos que tienen un alto efecto de primer paso y una baja biodisponibilidad. Las formulaciones de la invención pueden incluir aditivos adicionales para lograr un efecto terapéutico acumulativo o adicional.
Los ejemplos de dichos aditivos adicionales pueden incluir, entre otros, lípidos, sales biliares, inhibidores de la 5-areductasa y cualquier otro aditivo eficaz para aumentar la biodisponibilidad del agente terapéutico, maximizar la absorción del agente terapéutico, tratar afecciones adicionales y/o o reducir los efectos secundarios de la administración del fármaco, por ejemplo, la inflamación. Las clases de aditivos que pueden estar presentes en las composiciones incluyen, entre otros, absorbentes, ácidos, adyuvantes, agentes antiaglomerantes, deslizantes, agentes antiadherentes, antiespumantes, anticoagulantes, antimicrobianos, antioxidantes, antiflogísticos, astringentes, antisépticos, bases, aglutinantes, agentes quelantes, secuestrantes, coagulantes, agentes de recubrimiento, colorantes, tintes, pigmentos, compatibilizadores, agentes complejantes, suavizantes, reguladores del crecimiento de cristales, desnaturalizantes, desecantes, agentes secantes, agentes deshidratantes, diluyentes, dispersantes, emolientes, emulsionantes, encapsulantes, enzimas, rellenos, extensores, agentes de enmascaramiento del sabor, saborizantes, fragancias, agentes gelificantes, endurecedores, agentes endurecedores, humectantes, lubricantes, humectantes, tampones, agentes de control del pH, plastificantes, agentes calmantes, demulcentes, agentes retardantes, agentes esparcidores, estabilizadores, agentes de suspensión edulcorantes, desintegrantes, espesantes, reguladores de consistencia, tensioactivos, opacificantes, polímeros, conservantes, antigelantes, agentes de control de la reología, absorbentes de UV, tónicos y viscomoduladores. La formulación puede incluir uno o más aditivos.
Los ejemplos de lípidos que se pueden incluir como aditivos en una formulación básica de la invención incluyen, pero no se limitan a, ácidos grasos esenciales. Los ácidos grasos esenciales (EFA por sus siglas en inglés) son grasas necesarias que los humanos no pueden sintetizar y deben obtenerse a través de la dieta. Los EFA son ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga derivados de los ácidos linolénico, linoleico y oleico. Hay dos familias de ácidos grasos esenciales: omega-3 y omega-6. Omega-9 es necesario, pero "no esencial" porque el cuerpo puede fabricar una cantidad modesta por sí mismo, siempre que estén presentes los EFA esenciales. El número que sigue al prefijo "omega-" representa la posición del primer doble enlace, contando desde el grupo metilo terminal en la molécula. Los ácidos grasos omega-3 se derivan del ácido linolénico, los omega-6 del ácido linoleico y los omega-9 del ácido oleico.
El ácido alfa linolénico (ALA por sus siglas en inglés) es el principal ácido graso omega-3, que un ser humano saludable convertirá en ácido eicosapentaenoico (EPA por sus siglas en inglés), y luego en ácido docosahexaenoico (DHA por sus siglas en inglés). El EPA y el ácido gamma linolénico (GLA por sus siglas en inglés) sintetizados a partir del ácido linoleico (omega-6) se convierten posteriormente en compuestos similares a hormonas conocidos como eicosanoides, que ayudan en muchas funciones corporales, incluida la función de órganos vitales y la actividad intracelular. El ácido linoleico es el principal ácido graso omega-6. Un ser humano sano con una buena nutrición convertirá el ácido linoleico en GLA.
Por lo tanto, en otra realización, no cubierta por las reivindicaciones, la formulación incluye además uno o más triglicéridos que contienen ácidos grasos, incluidos, entre otros, omega-3, omega-6 y omega-9.
Se sabe que el tratamiento con TU oral eleva la dihidrotestosterona (DHT), lo que puede estar asociado con un mayor riesgo de acné, calvicie de patrón masculino e hiperplasia prostática. Se ha demostrado que la administración conjunta de un inhibidor de la 5-a-reductasa, como Finasteride o Dutasteride, previene la reducción de testosterona a DHT. Se conocen preparaciones comerciales de Finasteride y Dutasteride, por ejemplo, Proscar®, Propecia® y Avodart®.
El presente inventor observó que cuando los inhibidores de la 5-a-reductasa Finasteride y Dutasteride se dosifican por primera vez durante 3 días en perros para inhibir completamente la enzima 5- a -reductasa conocida por reducir la testosterona a DHT, seguido de la co-dosificación con TU y Finasteride o Dutasteride, no hubo cambios significativos en los niveles de testosterona o DHT. Esto es contrario a los informes publicados y las patentes emitidas que afirman que Finasteride y Dutasteride inhiben la conversión de testosterona o ésteres de testosterona en DHT (Amory & Bremner, J Clin Endocrinol Metab, 2610-2617,2005; Amory et al., J Androl, 72-78, 2006; patente de EE. UU. No. 7.138.389; solicitud de patente de EE. UU. No.2008/0317844). La TU se absorbe casi exclusivamente a través de los linfáticos intestinales (Coert et al., Acta Endocrinol (Copenh), 789-800, 1975; Nieschlag et al., Acta Endocrinol (Copenh), 366-374, 1975; Horst et al., Klin Wochenschr, 875-879, 1976, Shackleford J. Pharmacol. and Exp. Ther., 925-933, 2003), evitando así el metabolismo hepático. Debido a la dependencia de la absorción linfática, la TU oral debe ingerirse con una comida que contenga algo de grasa para permitir su absorción óptima y la consecución de concentraciones séricas de testosterona dentro del rango normal de los hombres adultos (Houwing et al., Pharmacotherapy, 1257- 1265, 2003; Schnabel et al., Clin Endocrinol, 579-585, 2007). Una vez que la TU se absorbe en los vasos linfáticos intestinales, la 5-a-reductasa actúa sobre una parte de la TU para formar undecanoato de dihidrotestosterona (DHTU) (Horst et al., Klin Wochenschr, 875-879, 1976). Después de que TU y DHTU se liberan a la circulación, las esterasas plasmáticas inespecíficas escinden enzimáticamente el éster de undecanoato, lo que da como resultado la liberación de testosterona y DHT en el suero (Figuras 7 y 8). El estudio con perros demuestra que la farmacocinética de TU administrado por vía oral no mejora con la administración concomitante del inhibidor de la 5-a-reductasa Finasteride o Dutasteride. Este hallazgo contrasta fuertemente con el trabajo publicado que demuestra que la administración concomitante de Finasteride o Dutasteride aumentó significativamente las concentraciones séricas de testosterona y suprimió significativamente las concentraciones séricas de DHT cuando se usa en combinación con testosterona oral en aceite (Amory & Bremner, J Clin Endocrinol Metab, 2610-2617, 2005; Amory et al., J Androl, 72-78, 2006).
Por tanto, parece que la TU oral se absorbe a través de los linfáticos intestinales (Coert et al., Acta Endocrinol (Copenh), 789-800, 1975; Nieschlag et al., Acta Endocrinol (Copenh), 366-374, 1975), mientras que las formulaciones orales de testosterona no esterificada se absorben a través de la circulación portal (Amory & Bremner, J Clin Endocrinol Metab, 2610-2617, 2005). Finasteride y Dutesteride también se absorben a través de la circulación portal (Carlin et al., Drug Metabol Dispos, 148-155, 1992; Branson et al., J. pharmacol & Exp Ther, 1496-1502, 1997), y su absorción no es se cree que se ve afectado por los alimentos (Steiner et al., Clin Pharmacokinet, 16-27, 1996). Por lo tanto, Finasteride y Dutasteride pueden no ser capaces de prevenir la reducción 5-a de la TU oral debido a las diferentes vías de absorción y aparición en la circulación sistémica. De acuerdo con esta hipótesis es el trabajo de Horst et al., Klin Wochenschr, 875-879 (1976), que demostró la presencia de cantidades significativas de DHTU en los conductos torácicos de hombres dosificados con TU por vía oral mientras se canulaban sus conductos torácicos durante la cirugía de cuello. En relación con esta hipótesis, el inventor teorizó que los inhibidores de la 5-a-reductasa con absorción comprobada a través de los linfáticos intestinales, como MK-386 (Gloria et al., Int. J. of Pharmaceutics, 37-44, 1998), pueden tener éxito en la supresión de las elevaciones de DHT sérica observadas con la dosificación de TU oral.
Como reconocerán los expertos en la técnica, la cantidad o el porcentaje del agente terapéutico presente en la formulación y las formas de dosificación variarán. Así, por ejemplo, la cantidad de agente terapéutico se basa, en parte, en la necesidad real del paciente y puede ser determinada por el médico tratante. En todos los casos, sin embargo, la cantidad del agente terapéutico presente en la composición y las formas de dosificación es una cantidad tal que el agente terapéutico se solubiliza significativamente en el solubilizante o solubilizantes seleccionados apropiadamente para lograr las ventajas antes mencionadas de la presente invención. En una realización particular, la cantidad o el porcentaje de todos los elementos de una formulación de la invención se optimizan para lograr un nivel deseado de testosterona sérica total en un sujeto en el rango de aproximadamente 300 a aproximadamente 1100 ng/dL en un sujeto masculino, y de aproximadamente 30 a aproximadamente 110 ng/dl en un sujeto femenino, durante un período de tiempo de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 24 horas.
Los términos "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se utilizan aquí, se refieren a una cantidad no tóxica pero suficiente del agente terapéutico para proporcionar el efecto terapéutico deseado en un sujeto. La cantidad exacta que es "efectiva" variará de un sujeto a otro, dependiendo de la edad, el peso y el estado general del sujeto, la gravedad del estado que se está tratando, el juicio del médico y similares. Sin embargo, una "cantidad efectiva" apropiada en cualquier caso individual puede ser determinada por un experto en la técnica usando solo experimentación de rutina, en base a la descripción del presente documento.
Preferiblemente, las formulaciones se preparan de modo que contengan una cantidad suficiente, es decir, dosis de TU dentro de una unidad de dosificación, por ejemplo, una capsula. Se prefiere que la cantidad de testosterona esté presente en la formulación para proporcionar a cada forma de dosificación una dosificación unitaria de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg, y preferiblemente de aproximadamente 40 a aproximadamente 400 mg de undecanoato de testosterona para administración oral, y preferiblemente de 200 a 1000 mg por vía parenteral. En una realización, se prefiere particularmente que la cantidad total de TU se solubilice en la composición. Sin embargo, a veces es necesario agregar TU adicionales en forma no solubilizada cuando se excede la capacidad de solubilidad de TU de una composición dada. Por lo tanto, también es una característica importante de la presente invención que la TU presente en la composición se solubilice significativamente. Típicamente, al menos alrededor del 20 % de la TU se solubiliza en la composición y preferiblemente al menos alrededor del 50 % de la TU se solubiliza en la composición de la forma de dosificación. La forma de dosificación contiene TU solubilizado en la composición en una cantidad de al menos 1 mg, preferiblemente en una cantidad de al menos 40 mg, y más preferiblemente en una cantidad de al menos 100 mg.
Aunque la formulación se puede administrar a un sujeto en cualquier forma de dosificación adecuada, la forma de dosificación es preferiblemente una cápsula u otra forma de dosificación oral (por ejemplo, una tableta, una pastilla, etc.) que contiene la formulación con una cantidad terapéuticamente eficaz de testosterona y/o undecanoato de testosterona contenido en el mismo. En una realización adicional, la forma de dosificación es preferiblemente una formulación adecuada para administración parenteral, por ejemplo, una inyección intramuscular.
La cantidad de solubilizante que se puede incluir en una formulación de la presente invención no está particularmente limitada. Sin embargo, cuando la formulación se administra a un sujeto, la cantidad de cualquier solubilizante dado se limita a una cantidad bioaceptable. Las cantidades bioaceptables de solubilizantes y otros componentes son fácilmente determinadas por un experto en la técnica usando experimentación de rutina o buscando en la bibliografía. En algunas circunstancias, puede ser ventajoso incluir cantidades de solubilizantes muy por encima de las cantidades bioaceptables, por ejemplo, para maximizar la concentración de la TU, eliminando el exceso de solubilizante antes de proporcionar la composición a un paciente. El exceso de solubilizante se puede eliminar usando técnicas convencionales tales como destilación, secado por aspersión, liofilización o evaporación. Generalmente, la cantidad de solubilizante en la composición será del 10% al 90%, preferiblemente entre el 12,5% y el 85% en peso. En varias otras realizaciones, el solubilizante puede estar en un rango que tenga un valor inferior de cualquiera de 0,01, 9,05, 9,1, 9,15, 9,2, 9,5 y 10%, y que tenga un valor superior de cualquiera de 80,5, 81,0, 81,25, 81,5, 81,75, 82,0, 83,0, 84,0, 85,0, 87,5, 89,0, 89,5, 89,75, 89,9, 89,95 y 90,0%. En otra realización, se incluye más de un solubilizante en la composición. La formulación también contiene de 2% a 65% en peso de uno o más ésteres de fitosterol. En otra realización de la invención, se pueden añadir fitoesteroles o ésteres de fitoesteroles con el agente terapéutico en forma solubilizada, en forma suspendida, como un aditivo, como una co-dosis que acompaña a la dosificación de una formulación de la invención, o cualquier combinación de los mismos.
La cantidad de componentes adicionales en una formulación de la invención puede ser determinada por un experto en la materia, según la propiedad o propiedades deseadas que se impartirán a la composición. Por ejemplo, la cantidad de un agente de suspensión puede determinarse añadiendo cantidades graduales del agente hasta que se consiga la homogeneidad deseada de partículas de fármaco no disueltas en la composición. Para un colorante, la cantidad de colorante se puede determinar agregando pequeñas cantidades del colorante hasta que se logre el color deseado de la composición. Para un tensioactivo, la cantidad de un tensioactivo puede determinarse añadiendo cantidades graduales del tensioactivo hasta que se consiga el efecto humectante o la dispersabilidad de la composición deseados. La cantidad de tensioactivo, cuando está presente, en la composición será generalmente de hasta aproximadamente el 80% en peso, preferiblemente entre aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 50% en peso, más preferiblemente entre 1 % en peso a aproximadamente 35 % en peso.
En otra realización, se puede proporcionar una formulación de la invención como una composición farmacéutica. Como tal, la formulación se proporciona en una forma de dosificación, para la administración a un sujeto que necesite tal formulación.
La administración de una formulación de la invención puede ser como una sola composición o como múltiples composiciones. Las formulaciones y composiciones de las mismas pueden administrarse al mismo tiempo o pueden administrarse en diferentes momentos. La administración se puede realizar por cualquier método que dé como resultado la concentración sérica deseada del agente terapéutico.
En una modalidad preferida, la composición farmacéutica está presente en una sola forma de dosificación. La(s) forma(s) de dosificación no están limitadas con respecto al tamaño, la forma o la configuración general, y pueden comprender, por ejemplo, una cápsula, una tableta o un caplet, o una pluralidad de gránulos, perlas, polvos o píldoras que pueden o pueden no ser encapsulados. Una forma de dosificación preferida es una cápsula que contiene una composición como se describe en este documento (FIG. 1). El material de la cápsula puede ser duro o blando y generalmente está hecho de un compuesto adecuado como gelatina, almidón o un material celulósico. Como se sabe en la técnica, el uso de cápsulas de gelatina blanda impone una serie de limitaciones a las composiciones que se pueden encapsular. Véase, por ejemplo, Ebert (1978), "Cápsulas de gelatina elástica blanda: Una forma de dosificación única", Tecnología farmacéutica 1(5). Las cápsulas de gelatina dura de dos piezas se sellan preferiblemente, como con bandas de gelatina o similares. Véase, por ejemplo, Remington: La ciencia y la práctica de la farmacia, vigésima primera edición. (2006) citado anteriormente, que describe materiales y métodos para preparar productos farmacéuticos encapsulados. En esta realización, la composición encapsulada puede ser líquida o semisólida (por ejemplo, un gel). La formulación puede incluir opcionalmente un vehículo, además del agente terapéutico, esterol y solubilizante. En una realización, el vehículo contiene el solubilizante. En una realización, el vehículo incluye uno o más solubilizantes y, opcionalmente, incluye además uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables además del solubilizante.
“Transportador” o “vehículo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a materiales transportadores adecuados para la administración de fármacos. Los transportadores y vehículos útiles aquí incluyen cualquier material conocido en la técnica, por ejemplo, cualquier líquido, gel, disolvente, diluyente líquido, solubilizante, tensioactivo o similar, que no sea tóxico y que no interactúe con otros componentes de la composición de manera perjudicial.
En una realización de la invención, la formulación se proporciona en una suspensión lipídica como composición farmacéutica.
Los lípidos pueden ser de origen animal, vegetal o mineral, que son grasas y aceites de hidrocarburos sustancialmente insolubles en agua, inertes, no tóxicos y derivados de los mismos, y pueden comprender cualquiera de las grasas o aceites comúnmente disponibles comercialmente aprobados por la Food & Drug Administración. El lípido puede ser un líquido o un sólido a temperatura ambiente. Preferiblemente, el lípido tiene un punto de fusión en el intervalo de aproximadamente 90 a 160 °F (32 a 71 °C). El lípido puede comprender una base de aceite vegetal comúnmente conocida como mantequilla dura. Las mantequillas duras son aceites hidrogenados, fraccionados a presión u otros aceites procesados que se procesan o recombinan para tener un índice de grasa sólida (porcentaje de grasa sólida frente a la temperatura) similar al de la manteca de cacao. Sin embargo, se pueden usar otros lípidos que son relativamente duros o sólidos a temperatura ambiente, pero se derriten rápidamente en la boca a una temperatura de aproximadamente 92° a 98° F (29 a 32° C). El lípido se emplea en cantidades dentro del intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 50%. Los ejemplos de lípidos adecuados incluyen sebo, sebo hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite de almendras, aceite de coco, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de pescado, vaselina líquida ligera, vaselina líquida pesada, oleína, aceite de oliva, aceite de palma, aceite de cacahuete, aceite de pérsico, aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de ricino o aceite de cártamo.
Además, las estearinas se pueden usar como lípidos en la presente invención. La adición de estearinas al producto proporciona la propiedad favorable de desmoldeo.
Además, una composición farmacéutica de la invención puede comprender un relleno. Los rellenos de la presente invención son farmacológicamente inertes y opcionalmente nutricionalmente beneficiosos para humanos y animales. Dichos rellenos incluyen celulosa como celulosa microcristalina, almidones de cereales como almidón de maíz, tapioca, dextrina, azúcares y alcoholes de azúcar como sacarosa, sorbitol, xilitol, manitol y similares. Los rellenos preferidos incluyen leche en polvo sin grasa, suero de leche, salvados de cereales tales como salvado de avena y pulpas de frutas y verduras. Los rellenos preferidos están finamente divididos y tienen un tamaño de partícula promedio preferido en el rango de alrededor de 0,10 a alrededor de 500 micras. Los rellenos están presentes en el dispositivo de administración de fármacos en una concentración de aproximadamente 50 a 80%. Opcionalmente, las partículas farmacéuticas también pueden servir como relleno en el sistema de administración. Opcionalmente, la carga puede incluir esteroles, particularmente fitoesteroles. (Ver Ejemplo 9 para el uso de celulosa microcristalina para preparar una forma de dosificación sólida de la presente invención).
En una realización de la invención, el agente terapéutico está microencapsulado. Tal microencapsulación incluye la encapsulación de liberación sostenida. Cualquier método conocido de encapsulación es adecuado en la presente invención. Dichos métodos incluyen, pero no se limitan a, recubrimiento por aire, erosión química, coacervación, recubrimiento por lecho fluido, macroencapsulación, microencapsulación, ósmosis, recubrimiento por aspersión, erosión física, sistemas conjugados de proteínas poliméricas y microesferas poliméricas. Un método preferido consiste en mezclar lentamente el fármaco con una solución de agente formador de películas para formar partículas granuladas. Las partículas granuladas se dejan secar en una bandeja y se tamizan al tamaño deseado, típicamente en el rango de alrededor de 200 a alrededor de 500 micras. Los materiales de revestimiento incluyen, entre otros, polímeros y copolímeros acrílicos, alginatos, estearato de calcio, celulosa, incluidas metilcelulosa, etilcelulosa e hidroxipropilcelulosa, gelatinas, behenato de glicerilo, ácido glicólico y sus diversas formas, resinas de intercambio iónico, ácido láctico y sus diversas formas, lípidos, monómeros metacrílicos, polímeros y copolímeros metacrílicos, polímeros de polietilenglicol, goma laca (glaseado farmacéutico), ácido esteárico, ésteres de glicerol de ácidos grasos y ceras. Se contempla en la presente invención que la testosterona microencapsulada y/o el éster de testosterona se pueden usar solos o en la suspensión lipídica. Además, la testosterona microencapsulada y/o el éster de testosterona pueden usarse en cualquier otro sistema, como comprimidos, bolos, encerrados en una cápsula de gelatina o en un sistema líquido o de jarabe.
En otra realización de la presente invención, el agente terapéutico no está microencapsulado, sino suspendido en el lípido como partículas secas. Cuando el agente terapéutico es testosterona y/o éster de testosterona, normalmente la testosterona y/o el éster de testosterona están presentes en el dispositivo de suministro en una concentración del 50% o menos. Sin embargo, la testosterona puede comprender todas las partículas secas, para proporcionar la dosis necesaria.
Opcionalmente, las partículas secas incluyen saborizantes que hacen que el dispositivo tenga un sabor y un olor atractivos para humanos o animales. Los aromatizantes pueden ser naturales o sintéticos, y pueden incluir aromas de frutas, cítricos, carne, chocolate, vainilla, pescado, mantequilla, leche, nata, huevo o queso. Los aromatizantes están típicamente presentes en el dispositivo en el rango de alrededor de 0,05 a alrededor de 1,0%.
El dispositivo de administración también puede incluir otros agentes farmacéuticamente aceptables, como agentes edulcorantes, incluidos hidrolizados de almidón hidrogenado, edulcorantes sintéticos como sorbitol, xilitol, sales de sacarina, éster metílico de L-aspartil-L-fenilalanina, así como agentes colorantes, otros agentes aglutinantes, lubricantes, tales como estearato de calcio, ácido esteárico, estearato de magnesio, antioxidantes tales como hidroxitolueno butilado, antiflatulantes tales como simeticona y similares.
Opcionalmente, se utilizan agentes de ruptura para administrar rápidamente la testosterona y/o el éster de testosterona en el sistema del receptor. Un agente de ruptura típico es un almidón que se hincha en presencia de agua. Varios almidones modificados, como el carboximetilalmidón, actualmente comercializado bajo el nombre comercial Explotab o Primojel, se utilizan como agentes de ruptura. Un agente de ruptura preferido es el glicolato de almidón sódico. Cuando se ingiere, la cápsula o gránulo se hincha en presencia de jugos gástricos y se rompe.
En una realización de la presente invención, el agente de ruptura está presente con el agente terapéutico dentro de la microcápsula. A medida que el agua penetra en la microcápsula, hincha el almidón y rompe la cápsula, liberando rápidamente el undecanoato de testosterona al sistema. Se describen agentes de ruptura adicionales en la patente de EE.UU. No. 5.567.439.
En otra realización, el agente de ruptura está presente en la suspensión de lípidos, que rompe el gránulo, pero deja intactas las microcápsulas. Esto permite retrasar la entrega del fármaco más adelante en el sistema digestivo o en los intestinos. La presente invención es particularmente eficaz en esta realización, ya que el gránulo ingerido puede ser masticable, donde el gránulo se escinde en la suspensión de lípidos cuando se mastica, pero deja las microcápsulas intactas. Las tabletas o cápsulas de gel, cuando se mastican, normalmente dan como resultado daños o roturas de las microcápsulas, lo que anula la eficacia de las microcápsulas.
En aún otra realización, múltiples fármacos tienen múltiples encapsulaciones, cada una de las cuales contiene un agente de ruptura. Los agentes de formación de película utilizados para la encapsulación se seleccionan para desintegrarse en condiciones de pH seleccionadas, que se rompen y liberan cada fármaco en los lugares deseados del sistema digestivo.
Las formulaciones de la presente invención se preparan mediante métodos convencionales bien conocidos por los expertos en la materia. La formulación se puede preparar mezclando el agente activo, el solubilizante y el aditivo opcional según métodos bien conocidos en la técnica. El exceso de solvente o solubilizante, agregado para facilitar la solubilización del agente activo y/o la mezcla de los componentes de la formulación, puede eliminarse antes de la administración de la forma de dosificación farmacéutica. Las composiciones pueden procesarse adicionalmente de acuerdo con procesos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, tales como liofilización, encapsulación, compresión, fusión, extrusión, formación de bolas, secado, enfriamiento, moldeado, pulverización, congelación por pulverización, revestimiento, trituración, mezcla, homogeneización, sonicación, criopeletización, esferonización y granulación para producir la forma de dosificación deseada.
Para formas de dosificación sustancialmente libres de agua, es decir, cuando la composición se proporciona en forma preconcentrada para su administración o para su posterior dispersión en un sistema acuoso u otra exposición a un entorno fluido, la composición se prepara por simple mezcla de los componentes. Tal puede denominarse un preconcentrado de emulsión porque la mezcla no se autoemulsiona hasta que se expone a un entorno acuoso. Las composiciones que comprenden TU solubilizado pueden formularse adicionalmente en formas de dosificación deseables utilizando técnicas bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, las composiciones en forma líquida o semisólida pueden llenarse en cápsulas de gelatina blanda usando máquinas de llenado apropiadas. Alternativamente, la composición también se puede rociar, granular o recubrir sobre un sustrato para convertirse en un polvo, gránulo o perla que se puede encapsular, formar tabletas o moldear adicionalmente si las composiciones se solidifican a temperatura ambiente con o sin la adición de agentes solidificantes o aglutinantes apropiados. Este enfoque permite la creación de una "mezcla fusionada", una "solución sólida", una "mezcla no eutéctica" o una "mezcla eutéctica".
Por ejemplo, el undecanoato de testosterona y los fitoesteroles forman una mezcla eutéctica cuando la proporción de TU:fitoesteroles es de 80:20. El punto de fusión del eutéctico es 54°C mientras que los puntos de fusión de TU y fitoesteroles son 60°C y 137°C, respectivamente. El perfil de disolución del eutéctico se muestra en la FIG. 2.
La Fig. 2 proporciona los perfiles de disolución de cada una de las Formulaciones 9, 51, 53 y 55, como se establece en las Tablas 2 y 20 del presente documento y las Cápsulas 2 y 4 del Ejemplo 1 del documento US2010/0173882. Los datos se obtuvieron en un medio de disolución que incorporaba TritonX-100 al 2% como tensioactivo en el aparato USP 2 de acuerdo con la presente invención. Los perfiles de disolución de las formulaciones de la presente invención son claramente diferentes de los del documento US2010/0173882. Las formulaciones 51, 53 y 55 se usaron en el estudio clínico humano descrito en el Ejemplo 8.
No identificado previamente es un efecto observado en la FIG. 4 que representa el perfil de disolución de una formulación saturada con fitoesteroles (Formulación 59) y una donde se han agregado fitoesteroles en exceso para formar un sólido ceroso (Formulación 61) que la concentración de fitoesteroles puede usarse para modular el perfil de disolución de las formulaciones que contienen fitoesteroles. Los perfiles de disolución de las Figuras 2 y 4 ilustran que, en concentraciones más altas, los fitoesteroles funcionan para retardar la disolución del agente terapéutico (FIG. 4).
La Fig. 4 proporciona curvas de disolución de TU de las formulaciones 59, 60 y 61 (Tabla 22). La disolución se midió en 900 ml de tampón de fosfato 25 mM a pH 7,0 que contenía SLS al 0,1 %, obtenido a 200 rpm utilizando un aparato USP 2. La formulación 59 ilustra la disolución de una formulación con las propiedades de permanecer líquida a temperatura ambiente, mientras que la formulación 60 es una formulación adecuada que es sólida a temperatura ambiente. Se pueden añadir a la composición fitoesteroles en exceso de la cantidad soluble a 70°C para modular la tasa de liberación, como se ilustra mediante el perfil de disolución de la Formulación 61 en la FIG. 4. La formulación 61 tiene además la propiedad deseable de ser un material suficientemente duro que puede reducirse a un polvo, que se puede llenar en una cápsula por medios ordinarios.
Como se indicó anteriormente, las composiciones pueden incluir cantidades adicionales de T o TU sobre la cantidad que se solubiliza en la composición. En tal caso, TU puede suspenderse parcialmente en la composición. Tales composiciones de TU parcialmente solubilizadas y parcialmente suspendidas se pueden preparar añadiendo sólidos de T o TU de forma y tamaño de partícula deseados. Por ejemplo, se puede añadir a la composición T o TU cristalino micronizado que tiene un tamaño medio de partícula inferior a 30 micrómetros, T o TU cristalino nanométrico que tiene un tamaño medio de partícula inferior a 1 micrómetro o T o TU amorfo. Tales partículas de T y TU micronizadas o nanométricas pueden obtenerse mediante técnicas de precipitación o reducción de tamaño bien conocidas en la técnica. Además, las composiciones de T y/o TU parcialmente suspendidas pueden obtenerse a partir de una solución sobresaturada de T o TU o por coprecipitación con un aditivo a partir de una solución de T y/o TU.
Se prefiere particularmente que un sistema de administración de fármacos administrado por vía oral se prepare incorporando primero el(los) agente(s) terapéutico(s) en fitoesteroles y/o ésteres de fitoesteroles y un polímero orgánico, por separado o juntos, en un estado sólido obtenido por suspensión o uso de un proceso de secado por atomización. Se prefiere especialmente mezclar los productos de testosterona con otros agentes auxiliares, aglutinantes, rellenos, lubricantes, tensioactivos o aceleradores de desintegración y comprimir o moldear la mezcla en comprimidos o llenar una cápsula.
Cuando se emplean testosterona y ésteres de testosterona junto con fitoesteroles y/o ésteres de fitoesteroles, el uso de la técnica de incrustación de secado por aspersión en polímeros orgánicos (polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y sus derivados, polietilenglicoles sólidos), la solubilidad de la testosterona y ésteres de testosterona en los fluidos intestinales se mejora.
En una realización, una formulación de la invención se prepara disolviendo testosterona y/o el éster de testosterona particular, fitoesteroles y/o ésteres de fitoesteroles junto con el polímero (por ejemplo, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa y sus derivados) en etanol y procesando adicionalmente las mezclas en una unidad de secado por aspersión para formar una formulación amorfa, incrustada, secada por aspersión. Es posible en este caso 1) incorporar dichos ingredientes activos por separado o 2) incorporarlos juntos en un solo paso de procesamiento, para obtener una mezcla amorfa.
En otra realización, una formulación de la invención se prepara suspendiendo testosterona cristalina o amorfa y/o el éster de testosterona particular, fitoesteroles y/o ésteres de fitoesteroles en una formulación basada en lípidos que contiene uno o más tensioactivos que dan como resultado SEDDS o SMEDDS.
El material secado por aspersión incrustado en partículas finas o el SEDDS o el SMEDDS se somete luego a una mezcla en seco con otros agentes auxiliares para fabricar comprimidos o cápsulas. Luego, la mezcla se comprime en tabletas o se llena en cápsulas.
Para obtener una formulación con los patrones de liberación deseados, es ventajoso considerar individualmente las características de los componentes individuales de la formulación, como la dosificación del ingrediente activo, la proporción de testosterona a ésteres de testosterona, la selección del éster o de la longitud de la cadena en la posición C-17 del resto andrógeno, nivel de fitoesteroles y/o ésteres de fitoesteroles, longitud de la cadena de ácidos grasos y nivel de insaturación de lípidos, nivel de tensioactivos y nivel de polímero de liberación sostenida.
Una formulación optimizada ejemplar es una testosterona de acción corta con undecanoato de testosterona (cadena de once carbonos) que tiene una vida media más prolongada.
Mediante una hábil combinación de testosterona con ésteres de testosterona, en una formulación de liberación inmediata y liberación sostenida, es posible lograr patrones de niveles en sangre que son capaces de recrear o simular el ritmo propio del cuerpo de los niveles de testosterona endógena.
El presente inventor ha demostrado que mediante la administración de testosterona y/o undecanoato de testosterona y fitosterol y/o ésteres de fitosterol, es posible aumentar la absorción linfática de undecanoato de testosterona y modular los niveles de T y DHT (FIG. 10). Al seleccionar el éster de testosterona, la elección se puede hacer específicamente de tres grupos: 1) ésteres de cadena más corta (por ejemplo, acetato o propionato de testosterona), 2) ésteres de cadena media (por ejemplo, enantato, cipionato o ciclohexanocarboxilato de testosterona) y 3) ésteres de cadena más larga (por ejemplo, undecanoato, buciclato o palmitato).
En otra realización, no cubierta por las reivindicaciones, el proceso para preparar la composición que incluye la formulación en un sistema de administración que contiene un lípido comprende fundir el lípido, los fitoesteroles y/o los ésteres de fitoesteroles y mezclarlos con el tensioactivo. Las partículas secas de la sustancia activa se mezclan con la mezcla de lípidos/fitoesteroles fundidos para formar una suspensión que exhibe propiedades de fluidez pseudoplásticas y/o tixotrópicas, y se vierten o moldean para proporcionar formas de dosificación sólidas (FIG. 1).
Las partículas secas, que incluyen testosterona y/o éster de testosterona, relleno y saborizantes y aditivos opcionales, se mezclan previamente y típicamente tienen un tamaño de partícula en el rango de aproximadamente 50 micras a aproximadamente 250 micras. Las partículas premezcladas se agregan gradualmente a la base lipídica calentada que contiene fitoesteroles y/o ésteres de fitoesteroles hasta que se obtiene una suspensión con alto contenido de sólidos, típicamente en el rango de aproximadamente 50 % a aproximadamente 80 % de partículas y de aproximadamente 50 % a aproximadamente 20 % de lípido.
La adición lenta de partículas secas es crítica en la producción del dispositivo, para garantizar que las partículas se suspendan en su estado micronizado y no como grumos aglomerados. Además, la adición rápida puede hacer que el proceso de mezcla falle porque la suspensión fundida no tendrá las propiedades de fluidez deseadas, sino que será una masa oleosa granular (un signo de falla del producto). El paso de mezcla se logra en un dispositivo de mezcla calentado que asegura una mezcla completa de todos los materiales con un cizallamiento mínimo, como una mezcladora planetaria o una mezcladora de superficie raspadora. Una vez formada la suspensión, el producto se vierte en moldes y se deja enfriar. A continuación, se realiza el desmoldeo y el envasado. Alternativamente, la suspensión se puede sobreenfriar y revestir en un formato semiblando. La hoja se procesa a través de rodillos formadores que contienen un diseño o configuración que graba en relieve y forma la forma final.
Las formulaciones y composiciones farmacéuticas de la invención son útiles en métodos de tratamiento de sujetos que necesitan dicho tratamiento. Por ejemplo, las formulaciones que contienen testosterona y las composiciones farmacéuticas descritas en este documento pueden administrarse a pacientes que se beneficiarían de una terapia de reemplazo de testosterona. Los pacientes que padecen cualquier afección, enfermedad o trastorno que pueda tratarse eficazmente con testosterona pueden beneficiarse de la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de las composiciones que contienen testosterona descritas en el presente documento. En particular, sin embargo, las composiciones que contienen testosterona son efectivas en el tratamiento de individuos que sufren de deficiencia de andrógenos (por ejemplo, mujeres posmenopáusicas, mujeres menopáusicas, mujeres sexualmente disfuncionales, hombres andropáusicos, hombres con hipogonadismo, hombres con disfunción eréctil, muchachos adolescentes con hipogonadismo y similares).
Para caracterizar la absorción y biodisponibilidad de las formulaciones de la presente invención se pueden utilizar modelos animales. Como se señaló anteriormente, Shackleford y colaboradores estudiaron la exposición a la testosterona en perros que recibieron dosis de undecanoato de testosterona (Shackleford et al., J. Pharmacol. y exp. Terapéutica, 2003, vol. 306, núm. 3, pp. 925-933.) y demostró que TU se absorbe casi exclusivamente a través de los vasos linfáticos intestinales sin pasar por el hígado. Los modelos caninos se aceptan generalmente en la técnica como predictivos de la eficacia humana con respecto a la administración oral de testosterona y sus ésteres.
Las formulaciones de la presente invención se probaron en modelos caninos, como se describe en los Ejemplos 4 y 5 a continuación, lo que demuestra una mejor absorción de TU cuando se dosifica conjuntamente con fitoesteroles, en comparación con la dosificación de TU de una composición de formulación de referencia similar a la de Testocaps® de Andriol®. (Tabla 23 y 24).
El inventor ha descubierto que los fitoesteroles han mejorado inesperadamente la solubilidad de la testosterona y/o los ésteres de testosterona en una variedad de formulaciones basadas en lípidos, desde un componente solubilizador de lípidos simple hasta formulaciones complejas de solubilizadores de lípidos 3-5 y tensioactivos SEDDS, SMEDDS y/o SNEDDS de alrededor del 1% a alrededor del 40% (Tablas 1-20). Las formulaciones se han dividido en varias clases I a VII dependiendo de la complejidad de la formulación. Estas tablas también proporcionan las composiciones de formulaciones representativas de la invención junto con el método para prepararlas. Se midió la solubilidad del undecanoato de testosterona en ácidos grasos, triglicéridos, mono y diglicéridos, tensioactivos, emulsionantes, antioxidantes y codisolventes para seleccionar excipientes para preparar ejemplos representativos de formulación para cada clase (Tabla 1). La formulación clínica también se preparó con diferentes esteroles: Fitoesteroles, Colesterol, Betasitosterol, Sitostanol (Tabla 19). Se descubrió inesperadamente que la testosterona y el undecanoato de testosterona mejoran la solubilidad del otro cuando están saturados con fitoesteroles (Tablas 16-18).
Los regímenes de dosificación y las dosis diarias de testosterona pueden variar, ya que intervienen varios factores, como la edad y el estado general del paciente.
Las ventajas y características de la invención se ilustran adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos, que no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención sino como ilustrativos de varias realizaciones de la invención en aplicaciones específicas de la misma.
Ejemplo 1
Evaluación de la solubilidad de tu con y sin esteroles en formulaciones de complejidad variable
La solubilidad de TU en varios solubilizantes se determinó usando técnicas convencionales tales como la adición incremental de TU hasta que el solubilizante ya no pudo solubilizar material adicional. La Tabla 1 a continuación enumera las solubilidades medidas experimentalmente de undecanoato de testosterona (TU) en varios excipientes de interés. A continuación, se prepararon las formulaciones 1-50 que comienzan con un componente simple hasta 4-6 componentes complejos (clases I a VII) que representan diferentes categorías de solubilizantes. La solubilidad de TU y/o T aumentó con los esteroles (fitoesteroles, colesterol, sitostanol y beta-sitosterol) en un 1-40%. El alcance de la mejora se rige por las propiedades de los solubilizantes, emulsionantes y tensioactivos seleccionados para formar la formulación.
Las formulaciones enumeradas en las Tablas 1 a 20 se prepararon combinando los excipientes, excepto los fitoesteroles, en las proporciones dadas. Luego se completó la formulación saturando con fitoesteroles y agregando el agente activo al nivel deseado.
Tabla 1: Solubilidad del undecanoato de testosterona TU en varios solubilizantes
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Tabla 2:
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Tabla 3:
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Tabla 5
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Tabla 6
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Tabla 7
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Tabla 8
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Tabla 9
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Tabla 10
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Tabla 11
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Tabla 12
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Tabla 13
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Tabla 14
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Tabla 15
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Clase VI: Formulaciones de T y TU con y sin saturación de fitoesteroles
Las formulaciones 42-45 se prepararon primero sin fitoesteroles y luego se saturaron con fitoesteroles. Primero, la T agregada se usó para estimar la cantidad de sólido requerida para producir la saturación. Estas muestras se utilizaron para determinar la solubilidad de T en los vehículos. Tan pronto como se conoció la carga de T (por ejemplo, 1 día), se prepararon los mismos vehículos con T y TU por encima de la saturación.
Tabla 16
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Tabla 17
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Tabla 18
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Tabla 19
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Tabla 20
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Para aquellas formulaciones donde el nivel de fitoesteroles se logró por saturación, el nivel de fitoesteroles es de aproximadamente 2% a aproximadamente 20%. El nivel de solubilizantes oscila entre aproximadamente el 10 % y aproximadamente el 90 %. El nivel de tensioactivos oscila entre aproximadamente el 1 % y aproximadamente el 35 %. Este ejemplo muestra que las formulaciones que contienen TU y/o T pueden prepararse a partir de las composiciones de la Tabla 1-20 para contener el agente activo en cualquier concentración hasta la solubilidad mostrada. Además, la formulación puede modificarse adicionalmente mediante la adición de testosterona y/o éster de testosterona más allá de la solubilidad mostrada, mientras conserva la disolución útil y otras propiedades farmacéuticas. La Fig. 4 del Ejemplo 3 ilustra esta modulación de propiedades.
Ejemplo 2
Preparación de composiciones que comprenden undecanoato de testosterona.
Se prepararon composiciones que comprendían T, TU y fitoesteroles pesando los componentes en la cantidad descrita, colocando los componentes en un recipiente apropiado, mezclando los componentes de manera apropiada y, si era necesario, calentando para facilitar la solubilización de T, TU, y Fitoesteroles en la formulación. Las formulaciones se pueden preparar añadiendo los componentes en cualquier orden. Por ejemplo, T, TU y fitoesteroles se pueden agregar a un componente individual o en mezclas de dos o más componentes. La composición puede prepararse a temperatura ambiente o calentarse suavemente a 40-60 °C. La composición también puede prepararse fundiendo TU o fitosterol y/o ésteres de fitosterol a una temperatura por encima del punto de fusión, es decir, 64-66°C, seguido de su mezcla con otros componentes. Se pueden usar técnicas de mezcla tradicionales, que incluyen, por ejemplo, agitación mecánica, agitación y sonicación de los componentes. Las formulaciones clínicas 51, 53 y 55 se prepararon utilizando un equipo semiautomático. En la figura 1 se muestra un diagrama de flujo de un proceso de fabricación a pequeña escala para la preparación de productos farmacéuticos adecuados para uso clínico. Este proceso es adecuado para la fabricación a pequeña escala de cápsulas de HPMC, y es sencillo adaptar el proceso a las cápsulas de gelatina reemplazando la solución de bandas de HPMC por una solución de bandas de gelatina. También hay disponibles otros medios para sellar las cápsulas, como el sistema LEMS™ que se usa con LiCaps™. Se prepararon formulaciones que contenían únicamente TU y fitoesteroles fundiendo la mezcla y enfriándola a temperatura ambiente. El sólido se molió hasta obtener un polvo y se cargó en cápsulas de gelatina o HPMC.
Las formulaciones que son líquidas a temperatura ambiente se pueden convertir en polvo que fluye libremente o en un sólido ceroso mediante la adición de vehículos o rociando la formulación sobre un vehículo inerte. Un ejemplo de preparación de un polvo sólido se da a continuación en la Tabla 21. La formulación líquida se preparó calentando TU, exceso de fitoesteroles y todos los demás excipientes a 70°C durante un día y enfriado a temperatura ambiente. Se añadió celulosa microcristalina para absorber la formulación y producir un sólido que se molió hasta obtener un polvo y se cargó en una cápsula de HPMC. El perfil de disolución de la formulación se muestra en la FIG. 3.
Los perfiles de disolución de formulaciones seleccionadas preparadas de la manera anterior y elegidas de la Tabla 2-21 se muestran en las Figuras 2 y 3.
En la FIG. 2, se proporcionan perfiles de disolución para todas las formulaciones TU 51, 53 y 55 (Tabla 20); Formulación 9 (Tabla 2) y Cápsulas 2 y 4 del Ejemplo 1 del documento US2010/0173882. Los datos se obtuvieron en un medio de disolución que incorporaba TritonX-100 al 2% como tensioactivo en el aparato USP 2 de acuerdo con la presente invención.
En la Fig. 3, se proporcionan perfiles de disolución para todas las Formulaciones TU 17 (Tabla 5), 28 (Tabla 10), 39 (Tabla 14), 56, 57 (Tabla 27) y 58 (Tabla 21). Los datos se obtuvieron en un medio de disolución que incorporaba TritonX-100 al 2% como tensioactivo en el aparato USP 2 de acuerdo con la presente invención.
Tabla 21
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Ejemplo 3
Preparación de composiciones que comprenden undecanoato de testosterona y fitoesteroles.
El porcentaje de fitosterol en las formulaciones saturadas de fitosterol oscila entre el 2 % y el 20 %. En la Tabla 22 se describen tres formulaciones que contienen entre 5,8% y 44,6% de fitoesteroles. La Fig. 4 describe los perfiles de disolución de estas tres formulaciones. La disolución se midió en 900 ml de tampón de fosfato 25 mM a pH 7,0 que contenía SLS al 0,1 %, obtenido a 200 rpm utilizando un aparato USP 2. La formulación 59 ilustra la disolución de una formulación con las propiedades de permanecer líquida a temperatura ambiente, mientras que la formulación 60 es una formulación adecuada que es sólida a temperatura ambiente. Se pueden añadir a la composición fitoesteroles en exceso de la cantidad soluble a 70°C para modular la tasa de liberación, como se ilustra mediante el perfil de disolución de la Formulación 61 en la FIG. 4. La formulación 61 tiene además la propiedad deseable de ser un material lo suficientemente duro como para que pueda reducirse a un polvo, que puede llenarse en una cápsula por medios ordinarios. Como puede verse en la fig. 4, los fitoesteroles se comportan como agentes de liberación retardada debido a su alto log P (~12) y propiedades hidrofóbicas.
Las formulaciones de la Tabla 22 varían en composición de fitoesteroles desde aproximadamente 6% a 45% en peso. Las mismas formulaciones varían en la composición de TU desde alrededor del 20% hasta alrededor del 72% en peso.
Tabla 22 Com osiciones de formulación con fitoesteroles
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Ejemplo 4
Dosificación in vivo y perfil PK de undecanoato de testosterona en formulaciones de lípidos
Se realizó una prueba de formulaciones de lípidos que contenían TU para aumentar la absorción de acuerdo con los métodos de Shackleford et al., J. Pharmacol. And Exptl. Therap., 2003, vol. 306, núm. 3, págs. 925-933.
Las formulaciones de prueba se administraron a cuatro perros beagle (peso corporal 8-10 kg) con comida. Las dosis se entregaron como formulaciones que constaban de dos o tres cápsulas. Hubo seis formulaciones diferentes en este estudio y se identificaron con letras de la A a la F.
El tratamiento A fue una formulación de referencia de undecanoato de testosterona (40 mg TU en un vehículo de aceite de ricino:lauroglicol 60:40, que es la formulación del producto comercial Andriol Testocap®). Todos los tratamientos B a F contenían TU en base de aceite de ricino (Formulación 52 en la Tabla 20) y se describen en la Tabla 23. Todos los tratamientos, incluida la formulación de referencia, contenían una dosis de 80 mg por perro de TU, y un tratamiento también contenía 100 mg de testosterona (T).
Se recogieron muestras de sangre venosa completa de aproximadamente 2,0 ml de una vena periférica de todos los animales para la determinación de las concentraciones séricas del artículo de referencia o de prueba. Se recogieron muestras en los siguientes puntos de tiempo objetivo en cada dosis: antes de la dosis, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 y 12 horas después de la administración.
Los gráficos de los resultados de los análisis de concentración sérica para TU y T se proporcionan en la FIG. 5. Se puede observar en la FIG. 5 que se observó una absorción significativa de TU con la Formulación C (TU aceite de ricino fitoesteroles solubilizados fitoesteroles sólidos), la Formulación B (TU aceite de ricino fitoesteroles solubilizados) y la Formulación D (TU aceite de ricino fitoesteroles solubilizados ésteres de fitoesteroles), en comparación con la Formulación A de referencia, que carece de fitoesteroles.
Los resultados de TU y T del área bajo la curva (AUC) y la biodisponibilidad relativa fueron los siguientes:
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Este ejemplo demuestra que las formulaciones de la presente invención aumentan la absorción de TU hasta 2 veces, en comparación con una formulación comercial. Las exposiciones T resultantes también aumentan.
Ejemplo 5
Dosificación in vivo y perfil PK de undecanoato de testosterona en formulaciones de lípidos
Este estudio constó de dos partes: Parte 1 y Parte 2. La Parte 1 del estudio examinó los efectos de los inhibidores metabólicos dutasteride y finasteride, y la Parte 2 examinó el efecto de 800 mg de fitoesteroles en T y DHT.
La parte 1 constaba de dos brazos: un brazo de dutasteride y un brazo de finasteride. En el grupo de dutasterida, cuatro perros Beagle hembra recibieron 80 mg de undecanoato de testosterona (#52) y 400 mg de polvo de fitosterol durante tres días (días 3 a 5), seguidos de 2,5 mg de dutasterida (una dosis de carga de un día; día 6) y dutasteride a 0,5 mg durante tres días más (Días 7-9). Luego, estos perros recibieron 80 mg de undecanoato de testosterona (#52), 400 mg de polvo de fitosterol y 0,5 mg de dutasterida durante tres días (días 10-12). El grupo de finasterida (cuatro perras Beagle) recibió una dosificación idéntica al grupo de dutasterida, excepto que se administró finasterida a 5,0 mg en lugar de dutasterida, y el estudio duró tres días adicionales (Días 13-15), durante los cuales solo se administraron 400 mg de fitosterol los dos primeros días (Días 13, 14), y el Día 15 se dosificaron 80 mg de TU en una formulación de ácido oleico (#54) más 400 mg de fitoesteroles. Todas las dosis de undecanoato de testosterona se administraron a animales alimentados.
La parte 2 consistió en un brazo y cuatro perros Beagle hembra recibieron dosis de 80 mg de undecanoato de testosterona y 800 mg de fitosterol en polvo durante un día. Todas las dosis de undecanoato de testosterona se administraron a animales alimentados.
Se recogieron muestras de sangre venosa completa de aproximadamente 2,0 ml de una vena periférica de todos los animales para la determinación de las concentraciones séricas de T y DHT mediante LCMS. Se recogieron muestras en los siguientes puntos de tiempo objetivo en cada dosis: antes de la dosis, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 y 12 horas después de la administración.
Los gráficos de los resultados de los análisis de concentración sérica de testosterona se proporcionan en la FIG. 6. Se puede observar en la fig. 6 que se observó una exposición sistémica significativa a T con la formulación de ácido oleico (#54) en relación con la formulación de aceite de ricino (#52). Los niveles de DHT con la formulación de ácido oleico también fueron significativamente más bajos en relación con la formulación de aceite de ricino (#52) como se muestra en la FIG. 10
En las FIGs. 7 y 8, respectivamente se proveen graficas de los resultados de análisis de concentración de suero para T y DHT para el brazo de finasterida y dutasterida. Puede verse en las Figuras 7 y 8 que los inhibidores de la 5-alfareductasa no tuvieron un efecto significativo sobre las exposiciones a T y DHT.
En la FIG. 9 se proveen graficas de los resultados de análisis de concentración de suero para testosterona para Parte 2 evaluando el efecto de 800 mg de fitosterol contra 400 mg en Parte 1 usando la formulación de aceite de ricino (#52). Se puede observar en la fig. 9 que no hubo diferencia en los niveles de T con niveles elevados de fitoesteroles.
En la FIG. 10 se muestran graficas de barras de exposiciones promedio T y DHT (ng-h/ml) para todos los seis tratamientos de formulaciones TU en perros Beagle en este estudio. Todos los tratamientos fueron co-dosificados con 400 mg de fitoesteroles excepto el tratamiento L que fue co-dosificado con 800 mg de fitoesteroles. Las barras de error representan más y menos una desviación estándar.
Se puede observar en la fig. 10 que la formulación de ácido oleico da el nivel más alto de T y el nivel más bajo de DHT de todos los tratamientos probados. La relación DHT/T para esta formulación se acerca al valor normal de DHT/T de 0,17 a 0,26 (FIG. 11). Los datos numéricos para la exposición a TU y T y las biodisponibilidades relativas para este estudio se proporcionan en la Tabla 24 a continuación.
T l 24 P r m r PK n i f rm l i n n rr l
Figure imgf000042_0001
Este ejemplo demuestra que las formulaciones de la presente invención mejoran la absorción de TU en relación con la formulación de referencia (Tratamiento A de la Tabla 23) hasta 3 veces. Este ejemplo también demuestra que las exposiciones de T resultantes aumentan hasta 3 veces en relación con la misma formulación de referencia. También se observa que las relaciones DHT/T para el Tratamiento K y L se acercan a los valores fisiológicos normales en humanos, frente a otras formulaciones.
Ejemplo 6
Estudios de dispersión de lípidos
La prueba de dispersión de lípidos se puede utilizar para seleccionar formulaciones que maximicen la cantidad de TU en la fase acuosa.
Se prepara solución tampón (100 ml). Cada prueba requiere 36 mL con la siguiente composición: Maleato de TRIS 50 mM/NaCl 150 mM/CaCl2-2H2Ü 5 mM/taurodesoxicolato de Na 5 mM/lecitina 1,25 mM.
Se disuelven juntos TRIS, ácido maleico, NaCl y CaCb-2H2O. El tampón se puede preparar hasta aproximadamente el 90 % del volumen final, ajustando el pH a 6,8 con NaOH o HCl. El taurodesoxicolato sódico se disuelve en la solución. Lipoid E PC S debe sacarse del congelador y dejarse descongelar a temperatura ambiente en su bolsa con desecante antes de sacarlo de la bolsa. La lecitina se disuelve, lo que requiere agitación durante varias horas para que la solución se aclare. La solución se vuelve a transferir cuantitativamente a un matraz volumétrico y se diluye al volumen con agua purificada. Se comprueba el pH final y se registra en el matraz. Una vez hecha la solución, se guarda en el frigorífico.
Tabla 25: Medios de dispersión
Componente peso Molaridad (M) Peso (g) para hacer Peso (g) para hacer 500 molecular 100 mL mL
(g/mol)
TRIS (base) 121,14 0,05 0,6057 3,0285
ácido maleico 116,08 0,05 0,5804 2,902
NaCl 58,44 0,15 0,8766 4,383
CaCl2-2H20 147,02 0,005 0,07351 0,36755 Taurodesoxicolato de Na (hidrato) 521,7 0,005 0,26085 1,30425
Lecitina (Lipoide E PC S) 775 0,00125 0,096875 0,484375
Experimento de dispersión
Procedimiento: A los 36 ml del tampón de dispersión, agregue 0,2 ml de formulación (la prueba inicial usará el vehículo en blanco) cuantitativamente. Tenga en cuenta que 0,2 ml por 40 ml equivalen a aproximadamente 1 ml en 200 ml, por lo que es una cantidad biorrelevante. Extraiga muestras cada 15 minutos para evaluar la disolución durante 60 minutos; analizar para TU.
Los resultados se presentan en la Tabla 26 a continuación. Las propiedades de dispersión mejoradas de la invención son evidentes en el porcentaje de TU solubilizado. La formulación de aceite de ricino:lauroglicol tiene la misma composición que Andriol® Testo-caps®.
Tabla 26: Resultados de la prueba de dispersión de 60 mg de TU en la Formulación 52 y aceite de ricino: lauroglicol
60:40
Figure imgf000043_0001
Ejemplo 7
Estabilidad de las composiciones que comprenden undecanoato de testosterona.
Las siguientes formulaciones se almacenaron a 60 °C durante un máximo de 2 semanas. Los valores de yodo para las formulaciones 56 y 57 se midieron a las 0, 1 y 2 semanas para evaluar la estabilidad de los excipientes insaturados en la formulación, en presencia y ausencia de fitoesteroles.
Tabla 27
Figure imgf000044_0002
El valor de yodo I es el número que expresa en gramos la cantidad de halógeno, calculado en yodo, que puede fijarse en las condiciones prescritas por 100 g de la sustancia. La prueba del índice de yodo según USP <401> Grasas y aceites fijos (Método 1) se utiliza para determinar el índice de yodo. El método sigue.
Procedimiento: Introducir la cantidad prescrita de la sustancia a examinar (mg) en un matraz de 250 ml con tapón de vidrio esmerilado y previamente secado o enjuagado con ácido acético glacial, y disolverlo en 15 ml de cloroformo a menos que se prescriba otra cosa. Añadir muy lentamente 25,0 ml de solución de bromuro de yodo. Cerrar el matraz y mantenerlo en la oscuridad durante 30 min a menos que se indique lo contrario, agitando con frecuencia. Añadir 10 ml de una solución de 100 g/l de yoduro potásico y 100 ml de agua. Titular con tiosulfato de sodio 0,1 M, agitando vigorosamente hasta que casi desaparezca el color amarillo. Añadir 5 ml de solución de almidón y continuar la titulación añadiendo gota a gota el tiosulfato de sodio 0,1 M hasta que desaparezca el color (rn ml de tiosulfato de sodio 0,1 M). Realice una prueba en blanco en las mismas condiciones (n 2 ml de tiosulfato de sodio 0,1 M).
Figure imgf000044_0001
Los valores del número de yodo después de 1 y 2 semanas se dan en la Tabla 28. Puede verse en la Tabla 28 que los fitoesteroles minimizan la degradación de la oxidación de los dobles enlaces en las formulaciones basadas en lípidos. Este descubrimiento permite lograr una vida útil más larga para las formulaciones basadas en lípidos propensas a la oxidación.
Tabla 28: Resultados de estabilidad Prueba de odo
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Las formulaciones clínicas 51, 53 y 55, cuyas composiciones se enumeran en la Tabla 20, se almacenaron a 25 °C/60HR durante 4 semanas. El contenido de TU y las impurezas se midieron a las 0 y 4 semanas. Los resultados a las 0 y 4 semanas se dan en la Tabla 29.
Tabla 29: Resultados de estabilidad
Figure imgf000044_0003
Los resultados de la Tabla 28 demuestran que los fitoesteroles mejoran la estabilidad de las formulaciones que contienen ácidos grasos insaturados o glicéridos. La Tabla 29 demuestra la estabilidad aceptable de las formulaciones clínicas 51, 53 y 55 (Tabla 20).
Ejemplo 8
Dosificación in vivo y predicción de parámetros PK humanos de composiciones que comprenden undecanoato de testosterona
Las formulaciones 51, 53 y 55 se seleccionaron para evaluar el perfil farmacocinético en hombres hipogonadales. Estas cápsulas se fabricaron según el Ejemplo 2, cada cápsula contenía 40 mg de TU. Utilizando principios aceptados de escala alométrica y la comparación directa de los resultados in vivo obtenidos con Andriol® Testocaps®, las exposiciones clínicas humanas se pronostican como en las Tablas 30 y 31.
Se realizó un estudio aleatorizado, de dosis única, abierto, cruzado de 5 períodos para evaluar la biodisponibilidad, seguridad y tolerabilidad de cuatro tratamientos diferentes con undecanoato de testosterona frente a una formulación de referencia (Andriol® Testocaps®) que es la formulación actual comercializada de TU. Tres formulaciones de investigación 51, 53 y 55 comprendían tres de los tratamientos; el cuarto tratamiento fue una combinación de los dos (Formulaciones 53 y 55) de las formulaciones en investigación. El estudio inscribió a hombres con hipogonadismo que tienen niveles bajos de testosterona sistémica pero que no muestran síntomas clínicos en dichos niveles (es decir, los sujetos son asintomáticos).
Se inscribió un total de 8 sujetos para recibir una dosis única de cada uno de los cuatro tratamientos de prueba (80 mg TU por dosis) y la formulación de referencia (80 mg TU como Andriol® Testocaps®) en condiciones de alimentación en forma cruzada. Los sujetos fueron aleatorizados a la secuencia de tratamiento con un período de lavado de 24 horas (período 1 a 3 para Andriol® Testo-caps®, formulación 51 y 53) o 48 horas (período 4 y 5 para las formulaciones 55 y 53 55) entre cada administración ciega del fármaco del estudio. Cada dosis del fármaco del estudio fue inmediatamente precedida por una comida estándar para permitir la dosificación en el estado de alimentación.
Se recogieron muestras de sangre en serie para el análisis farmacocinético sérico de los niveles de testosterona y dihidrotestosterona (DHT) a las 0 (antes de la dosis), 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 24 y adicionalmente 16 y 48 (período 4 y 5) horas después de la dosificación de cada una de las formulaciones de TU de prueba y de referencia para caracterizar la biodisponibilidad y farmacocinética de dosis única. Los signos vitales, los eventos adversos, los laboratorios clínicos, los ECG y los análisis de orina se evaluaron antes de la dosis y en varios momentos hasta el alta. Basado en los datos farmacocinéticos para perros de Andriol® Testocaps® y las formulaciones 52 y 54 y los datos humanos disponibles sobre Andriol® Testocaps®, el Cavg humano previsto para las formulaciones 51 y 53 se proporciona en las Tablas 30 y 31. Obsérvese que las Formulaciones 51 y 53 se derivan de las Formulaciones 52 y 54 mediante la adición de cantidades menores de antioxidantes. A modo de comparación, el Cavg de testosterona en estado estacionario de una formulación SEDDS de Clarus Therapeutics con una dosis de 316 mg de TU (200 mg de T equivalente) es de 514 ng/dL (Roth et al, International Journal of Andrology, edición en línea de octubre de 2010). El escalado alométrico se llevó a cabo utilizando el método publicado contenido en la guía publicada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA por sus siglas en inglés), en Guía para la Industria: Estimación de la dosis inicial máxima segura en ensayos clínicos iniciales para tratamientos en voluntarios adultos sanos, publicado en julio de 2005. El factor de 0,54 se usa para convertir la dosis de mg/kg en perros a la dosis equivalente aproximada en humanos. En el estudio in vivo en perros beagle, la dosis de TU fue de 80 mg, el peso medio del animal de 9,4 kg y la dosis/kg de peso corporal de 8,5 mg/kg. La dosis humana equivalente es 8,5 mg/kg X 0,54 = 4,6 mg/kg. Para una dosis humana propuesta de 80 mg y un peso masculino adulto promedio de 60 kg, la dosis por kg de peso corporal sería de 1,3 mg/kg. Suponiendo una farmacocinética lineal para la exposición a T que resulta de la dosificación de TU, el factor de exposición humano previsto resultante para la dosis humana de 80 mg es (1,3/4,6) = 0,28.
Tabla 30 Parámetros farmacocinéticos humanos previstos para la testosterona para las Formulaciones 52 y 54 mediante escalado alométrico
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También es posible realizar una comparación directa de la exposición T (Cmax y AUC) entre perros y humanos según los datos publicados para Andriol® Testocaps® (Bagchus et al). Los valores pronosticados resultantes de la exposición AUC (0-12 horas) son algo más altos que el enfoque alométrico.
Tabla 31: Parámetros PK humanos previstos para una dosis de 80 mg de TU para las Formulaciones 52 y 54 mediante el método de com aración directa
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La Fig. 12 muestra las concentraciones humanas promedio pronosticadas de T y DHT resultantes de la dosificación con las Formulaciones 51 y 53. El tratamiento I es la Formulación 51 codosificada con 400 mg de fitoesteroles. El tratamiento K es la Formulación 53 codosificada con 400 mg de fitoesteroles. El tratamiento L es la Formulación 51 codosificada con 800 mg de fitoesteroles. Las predicciones de la exposición humana se basan en la extrapolación de resultados in vivo en perros beagle, usando los parámetros PK de perros beagle y humanos para una formulación de referencia de TU en 60 % de aceite de ricino y 40 % de lauroglicol.
Ejemplo 9
Estudios de solubilidad de formulaciones de testosterona/undecanoato de testosterona
Se añadió una cantidad en exceso de fármaco a cada vial de vidrio con tapón de rosca que contenía 2 ml de vehículo en un baño de agua con agitación constante usando una mezcla de vortex para facilitar la solubilización del fármaco. La mezcla se mantuvo a 37°C y 50°C de temperatura durante 72 h. para alcanzar el equilibrio. Las muestras se centrifugaron y luego se tomó el sobrenadante. Las alícuotas de sobrenadante se diluyeron y se realizó el ensayo de fármacos.
La Tabla 32 da las composiciones de cinco formulaciones y la Tabla 33 las solubilidades resultantes de testosterona y undecanoato de testosterona en las formulaciones. Sorprendentemente, la solubilidad de T y TU mejoró cuando ambos estaban presentes.
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T l E i l ili T T T T n in f rm l in l T l 2 m m rm
Figure imgf000048_0004
Las composiciones de las Tablas 34 a 14 se construyeron de la siguiente manera: las fracciones de excipientes suman un 75 por ciento en peso, y se añadió un exceso de TU para determinar la solubilidad de equilibrio en una composición dada.
Tabla 34: Solubilidades de TU en Comosiciones Cremohor: Laurolicol 90: Cardioaid S
Figure imgf000048_0001
Tabla 35: Solubilidades de TU en comosiciones Cremohor: Imwitor 742: Aceite de ricino: Cardioaid S
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Tabla 36: Solubilidades de TU en Com osiciones Cremohor: Imwitor 742: Maisine 35-1: Cardioaid S
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Tabla 37: Solubilidades^ de TU en Com osiciones Cremo hor: Imwitor 742: Cardioaid S
Figure imgf000049_0001
Tabla 38: Solubilidades de TU en com osiciones de Cremo hor: Imwitor 742: Cardioaid S: Ácido oleico: dl-alfa tocoferol
Figure imgf000049_0002
Tabla 39: Solubilidades de TU en Com osiciones Cremo hor: Cardioaid S: ácido oleico
Figure imgf000049_0003
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Tabla 42: Solubilidades de TU en Composiciones de Cremophor:Maisine-35-1: Imwitor 742: Lauroglicol 90: Cardioaid S:
ácido oleico
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Tabla 43: Solubilidades de TU en com osiciones Cremo hor RH40: Cardioaid S
Figure imgf000052_0002
La Tabla 44 da las composiciones de cinco formulaciones y la Tabla 45 las solubilidades resultantes del undecanoato de testosterona en las formulaciones.
Tabla 44: Com osiciones de Fórmulas E-81 a E-85
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Ejemplo 10
Preparación de formulaciones SEDDS/SMEDDS
Se prepararon una serie de formulaciones de SEDDS/SMEDDS utilizando Cremophor RH40 e Imwitor 742, lauroglicol 90, ácido oleico, Labrafil 1944 CS y Maisine 35-1 o mezclas de los mismos como la mezcla S/CoS y aceite de ricino y ésteres de fitosterol o sus mezclas. como aceite En todas las formulaciones, el nivel de TU se mantuvo constante. Brevemente, se colocó TU pesado con precisión en un vial de vidrio y se añadieron aceite, tensioactivo y cotensioactivo. Luego, los componentes se mezclaron mediante agitación suave y agitación vortex y se calentaron a 50 °C en un agitador magnético, hasta que TU se disolvió perfectamente. La mezcla se almacenó a 50°C, 37°C y 25°C y se evaluó la fluidez y la dispersabilidad. Las formulaciones de SEDDS/SMEDDS/SNEDDS mostraron una liberación completa en 60 minutos, donde la liberación completa se considera superior al 90 %. Así, el estudio confirmó que la formulación SMEDDS se puede utilizar como alternativa a las formulaciones orales tradicionales de TU (Andriol o Andriol Testocaps) para mejorar su biodisponibilidad. Las formulaciones de las Figuras 13 a 16 son ilustrativas de las composiciones preparadas de esta manera y demuestran una alta liberación en las composiciones óptimas.
Ejemplo 11
Diagramas de fase pseudoternarios
Los sistemas auto-microemulsionantes forman emulsiones finas de aceite y agua con solo una agitación suave, al introducirlos en medios acuosos. El tensioactivo y el cotensioactivo (S/CoS) se adsorben preferentemente en la interfase, lo que reduce la energía interfacial y proporciona una barrera mecánica a la coalescencia. La disminución de la energía libre requerida para la formación de la emulsión mejora en consecuencia la estabilidad termodinámica de la formulación de microemulsión. Por lo tanto, la selección de aceite y tensioactivo, y la proporción de mezcla de aceite a S/CoS, juegan un papel importante en la formación de la microemulsión. En una serie de formulaciones, Cremophore RH 40 se probó para estudios de comportamiento de fase con Imwitor 742, lauroglicol 90, ácido oleico y Maisine 35-1 o mezclas de los mismos como la mezcla S/CoS y aceite de ricino, y ésteres de fitosterol o sus mezclas como fase lipídica. Como se ve en el gráfico ternario (Figuras 13-16), Cremophore RH40 proporcionó una región más amplia en todas las relaciones S/CoS. El área de la microemulsión aumentó a medida que aumentaron las relaciones S/Cos. Sin embargo, se observó que al aumentar el nivel de tensioactivo se producía una pérdida de fluidez a 25°C y 37°C. Las composiciones se seleccionaron para probar el comportamiento dentro del espacio del diagrama de fase; el comportamiento de las formulaciones no probadas puede predecirse mediante la extrapolación o interpolación de las coordenadas de la formulación probadas.
Ejemplo 12
Estudio de liberación in vitro
Se comprobó la liberación in vitro de TU para las formulaciones E-81 a E-85 de SEDDS/SMEDDS/SNEDDS mediante el uso de medios de fluido intestinal simulado en estado de alimentación (FeSSIF). Las formulaciones se almacenaron a 37 °C y se dosificaron como 80 microlitros en 7,92 ml de medio FeSSIF en un vial de 15 ml mantenido a 37 °C, para una dilución de 1:100. Las muestras se filtraron con un filtro de 0,22 micras y se analizó el contenido de TU mediante HPLC. Las medidas de dispersión de luz se tomaron a los 60 minutos.
T l 4 T li r i n m ñ r í l r l f rm l i n E- 1 E-
Figure imgf000054_0001
Ejemplo 13
Perfil de PK de 24 horas de tu formulación E-87
La formulación E-87 que se muestra a continuación se administró a 16 hombres con hipogonadismo. Se recolectaron perfiles PK de veinticuatro horas utilizando un método bioanalítico basado en plasma para la determinación de DHT y T. Las muestras se recolectaron el día 7 de un estudio de dosis repetida de 7 días. Se utilizaron tres dosis: 160 mg TU, 240 mg TU y 320 mg TU, todos administrados dos veces al día con comidas grasas normales (30% de las calorías de la grasa). La Figura 17 muestra el perfil de PK obtenido y los datos de resumen de PK se proporcionan en la Tabla 48.
Tabla 47: Formulación E-87 utilizada en un estudio clínico de dosis re etidas de 7 días estudio de aumento de dosis
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Tabla 48: Datos farmacocinéticos para 160 mg, 240 mg y 320 mg TU BID, día 7 de un estudio de 7 días con la formulación E-87
AUC0-12 AUC12-24 AUC0-24 Cmax ss Cmin ss Cav 0-24 Cav 0-12 (pg^h/mL) (pg^h/mL) (pg^h/mL) (pg/mL) (pg/mL) (pg/mL)
160 mg
bid promedio 29582,6 22704,4 52287,0 5331,9 1028,1 2178,6 2465,217
CV% 27,7% 26,5% 23,2% 30,7% 34,5% 23,2% 0,023077
min 18161,5 13356,7 32888,5 3122,8 554,2 1370,4 1513,456 máx 49027,2 33733,3 72979,0 9431,1 1759,7 3040,8 4085,597 mediana 30799,7 22606,3 48279,9 5233,7 1004,8 2011,7 2566,64
media geo 28553,5 21954,5 51022,9 5117,9 974,2 2126,0 2379,459 240 mg
bid promedio 37478,4 27477,6 64956,0 6826,0 1204,8 2706,5 3123,201
CV% 23,8% 23,8% 20,0% 33,8% 37,6% 20,0% 0,019794
min 26179,3 17986,2 44372,9 3820,0 692,3 1848,9 2181,604 máx 54214,6 41376,2 95590,8 11021,2 2373,7 3983,0 4517,885 mediana 37645,7 26960,4 61111,0 6604,6 1140,4 2546,3 3137,139
media geo 36503,0 26766,2 63839,3 6462,9 1132,7 2660,0 3041,919 320 mg
bid promedio 41516,2 34576,0 76092,1 8187,3 1205,8 3170,5 3459,683
CV% 29,4% 27,3% 21,3% 27,4% 34,8% 21,3% 0,024485
min 25001,2 22242,2 55888,4 4832,2 714,2 2328,7 2083,43
máx 75809,2 50578,0 121526,7 14019,0 1994,5 5063,6 6317,432 mediana 41417,1 32902,2 72117,6 8383,1 1086,0 3004,9 3451,422
media geo 39996,9 33411,3 74652,6 7907,9 1142,0 3110,5 3333,071
Ejemplo 14
Perfil PK de 24 horas de formulaciones de TU
Las formulaciones E-81, E-82, E-83, E-84 y E-85 se dosificaron en un estudio de dosis única a 12 sujetos con hipogonadismo en un diseño cruzado aleatorizado y se obtuvieron perfiles farmacocinéticos de 24 horas mediante un método bioanalítico de plasma validado.
La Figura 18 muestra el perfil farmacocinético de las cinco formulaciones. La Tabla 49 contiene los resultados PK resumidos para estas formulaciones.
Tabla 49 Resumen de datos PK para las formulaciones E-81 a E-85, dosis única de 500 mg TU como 5 cápsulas de 100 mg.
Media ± DE Testosterona corregida de línea base de plasma
(CV%) Undecanoato de testosterona Undecanoato de testosterona Undecanoato de testosterona (Prueba 1) (Prueba 2) (Prueba 3)
N 12 12 12
AUC0-t 55942.29 ± 19738.61 (35.28) 55131.82 ± 13731.24 (24.91) 58974.23 ± 18084.29 (30.66) (pg^h/mL)
AUCü-inf 58630.91 ± 24323.56 57242.27 ± 14298.15 (24.98) 61784.90 ± 18647.62 (pg^h/mL) (41.49)b (30.18)C Área 1,80 ± 1,77 (97,98)b 3,53 ± 2,82 (79,93) 2,54 2,50 (98,47)C Residual (%)
Cmáx (pg/ml) 7828,89 ± 2319,94 (29,63) 9893,38 ± 2316,12 (23,41) 9366,35 ± 2261,25 (24,14)
Tmáxa (h) 7,00 (4,00 - 8,12) 4,00 (3,00 - 5,02) 7,00 (3,00 - 8,00)
Kel (1/h) 0,2571 ± 0,0811 (31,53)b 0,2467 ± 0,1157 (46,90) 0,3073 ± 0,1278 (41,60)C
T 1/2el (h) 3,03 ± 1,26 (41,66)b 3,32 ± 1,27 (38,28) 3,01 ± 2,31 (76,78)C a Mediana
(Min - Max)
b n=8, Sujeto 1,4, 5, 12 no incluidos en el cálculo de las estadísticas de resumen
c n=11, Sujeto 9 no incluido en el cálculo de las estadísticas de resumen
d n=9, Sujeto 4, 5, 10, 12 no incluidos en el cálculo de las estadísticas de resumen
Tabla 49 (continuación)
Media ± SD (CV%) Testosterona corregida de referencia plasmática Undecanoato de testosterona (Prueba Undecanoato de testosterona (Prueba 4) 5)
N 12 12
AUC0-t (pgh/mL) 71923,98 ± 32789,71 (45,59) 65833,27 ± 35167,80 (53,42) AUC0-inf (pg^h/mL) 77317,75 ± 37667,73 (48,72)d 78962,77 ± 35328,69 (44,74) d Área Residual (%) 2,64 ± 2,33 (88,28) d 3,03 ± 2,56 (84,37) d Cmáx (pg/mL) 13660,17 ± 6920,82 (50,66) 11748,80 ± 6725,91 (57,25) Tmáxa (h) 8,00 (6,00 - 8,05) 8,00 (6,00 - 8,02)
Kel (1/h) 0,2539 ± 0,0810 (31,89)d 0,2258 ± 0,0838 (37,11) d T 1/2el (hora) 3,08 ± 1,28 (41,47) d 3,57 ± 1,60 (44,94) d aMediana
(Min - Max)
b n=8, Sujeto 1,4, 5, 12 no incluidos en el cálculo de las estadísticas de resumen
c n=11, Sujeto 9 no incluido en el cálculo de las estadísticas de resumen
d n=9, Sujeto 4, 5, 10, 12 no incluidos en el cálculo de las estadísticas de resumen
Ejemplo 15
Perfiles PK de las formulaciones de TU E-81 y E-82
La formulación E-81 se dosificó a 16 sujetos hipogonadales. Se obtuvieron perfiles farmacocinéticos de veinticuatro horas el día 7 después de 7 días de dosificación dos veces al día a 500 mg TU por dosis. Durante el estudio se proporcionó grasa normal (30 % de calorías de grasa). Las muestras de sangre se analizaron mediante un método bioanalítico validado para los analistas T y DHT. Se obtuvieron perfiles de veinticuatro horas para los analitos TU y DHTU. Las Figuras 19 a 22 muestran los perfiles PK de 24 horas para T, DHT, TU y DHTU para la formulación E-81. El perfil de 12 horas para TU de la formulación E-82 también se muestra en la Figura 23.
Las Tablas 50 y 51 proporcionan datos farmacocinéticos resumidos para los analitos T y DHT. Cabe destacar que en la Figura 19, el perfil de testosterona tiene una forma similar a la esperada de un perfil de liberación modificado. Además, los dos máximos observados para TU y DHTU para las formulaciones E-81 y E-82 en las Figuras 21 y 22 después de la dosis de la mañana fueron sorprendentes y ventajosos para crear el perfil de concentración de testosterona extendido. La Tabla 52 proporciona la relación DHT a T para la formulación E-81 que muestra que la relación media es 0,18.
Tabla 50: AUC 0-24 y Cavg para testosterona para dosis de 500 mg TU dos veces al día de la formulación E-81 en el día
7
AUC0-24 (pg^h/mL) Cavg (pg/mL)
N 16 16
Media 140275,19 5844,80
SD 43733,67 1822,24
CV% 31,18 31,18
Min 71844,75 2993,53
Mediana 134664,80 5611,03
Máx. 236371,83 9848,83
Media geométrica 134159,56 5589,98
Tabla 51: AUC 0-24 y Cavg para dihidrotestosterona para una dosificación de 500 mg TU dos veces al día de la formulación E-81 el día 7
AUC0-24 (pg^h/mL) Cavg (pg/mL)
N 16 16
Media 24995,24 1041,47
SD 9876,53 411,52
CV% 39,51 39,51
Min 13808,30 575,35
Mediana 21757,59 906,57
Máx 41490,15 1728,76
Media geométrica 23357,05 973,21
Tabla 52: Proporción de DHT a T para AUC 0-24 para una dosificación de 500 mg TU dos veces al día de la formulación E-81 el día 7
Relación de DHT a T para AUC0-24
N 16
Media 0,18
SD 0,03
CV% 19,06
Min 0,12
Mediana 0,18
Máx 0,23
Media geométrica 0,17

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende:
(a) 10-25 por ciento en peso de undecanoato de testosterona solubilizado;
(b) 10-37,5 por ciento en peso de etoxilato de aceite de ricino hidrogenado;
(c) 10-65 por ciento en peso de un tensioactivo hidrofóbico;
(d) 2-65 por ciento en peso de uno o más ésteres de fitosterol; y
(e) 0-5 por ciento en peso de dl-alfa-tocoferol,
donde la composición se autodispersa en un entorno acuoso y forma una emulsión, microemulsión o nanoemulsión.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, donde el tensioactivo hidrofóbico es un ácido graso seleccionado del grupo que consiste en ácido octanoico, ácido decanoico, ácido undecanoico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico y ácido linolénico.
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende 10-15 por ciento en peso de etoxilato de aceite de ricino hidrogenado.
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende del 15 al 55 por ciento en peso de un tensioactivo hidrofóbico seleccionado entre Maisine 35-1, ácido oleico, Imwitor 742, Lauroglicol 90 o una combinación de los mismos.
5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende 10-25 por ciento en peso de uno o más ésteres de fitoesteroles.
6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende 2-5 por ciento en peso de dl-alfa-tocoferol.
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende además un aceite digerible.
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, donde el aceite digerible es un aceite vegetal seleccionado del grupo que consiste en aceite de soja, aceite de semilla de cártamo, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de semilla de girasol, aceite de coco, aceite de palma, aceite de colza, aceite de onagra, aceite de semilla de uva, aceite de germen de trigo, aceite de sésamo, aceite de aguacate, aceite de almendras, aceite de borraja, aceite de menta y aceite de semilla de albaricoque.
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