KR102051808B1 - 테스토스테론 운데카노에이트를 포함하는 안정한 약제학적 조성물 - Google Patents

테스토스테론 운데카노에이트를 포함하는 안정한 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 테스토스테론 결핍의 치료를 위한 테스토스테론 에스테르의 주사용 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 낮은 점도 및 주입력으로 주사시 사용 편의성을 증가시킬 수 있으며, 안정성이 향상된 테스토스테론 운데카노에이트를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

테스토스테론 운데카노에이트를 포함하는 안정한 약제학적 조성물 {Stable pharmaceutical composition comprising testosterone undecanoate}
본 발명은 테스토스테론 결핍의 치료를 위한 테스토스테론 에스테르 주사용 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 낮은 점도 및 주입력으로 주사시 사용 편의성을 증가시키고, 안정성이 향상된 테스토스테론 운데카노에이트를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
테스토스테론(testosterone)은 고환의 간질 세포들에서 생산되는 주요 안드로겐 호르몬이며, 남성 성기관의 정상적인 성장, 발달, 유지 및 2차 성징을 담당한다.
혈청에서 낮은 테스토스테론 농도를 특징으로 하는 테스토스테론의 불충분한 분비로 인한, 테스토스테론 결핍은 남성에게 질병을 일으킬 수 있으며, 그 중 하나는 성선기능저하증(hypogonadism)이다. 남성 성선기능저하증과 관련된 징후는 발기부전, 감소된 성욕, 피로 및 정력상실, 우울증, 2차 성징의 퇴화, 감소된 근육량, 및 증가된 지방량을 포함하고, 골다공증, 대사 증후군, 제2형 당뇨병 및 심혈관 질환 등의 위험인자이다.
남성 성선기능저하증의 치료를 위해 다양한 테스토스테론 대체 요법이 시행되고 있으며, 이들 약제는 근육내 주사, 임플란트, 알킬화된 테스토스테론(예를 들어, 메틸테스토스테론)의 경구 정제, 국소 겔, 또는 국소 패치 형태의 테스토스테론 및 테스토스테론 유도체들을 포함한다.
테스토스테론은 간에서 대사되어 흡수가 낮으며, 간에서의 대사를 막기 위하여 주성분을 알킬화한 메틸테스토스테론 (미국 FDA 승인, 국내 유통 제품 없음)은 간독성으로 인하여 장기 투여에 제한적이다.
테스토스테론의 지방산 에스테르는 테스토스테론의 프로드럭(prodrug)으로 작용한다. 이와 관련하여, Nebido® (testosterone undecanoate), Delatestryl® (testosterone enanthate), Depo® (testosterone cypionate) 등의 제품이 개발되어 있다. Testosterone enanthate 및 testosterone cypioate가 주사제로 많이 사용되고 있다.
테스토스테론 보충 요법으로 테스토스테론 외용제가 있으나, 패치제는 피부 접착면의 가려움, 발적 등 피부 부작용이 많이 발생하며, 외용액은 매일 일정량을 도포하여야 하고 다른 사람과 접촉시 약제 성분이 다른 사람에게 전달될 수 있어 주의가 필요하다.
최근, 더 긴 지방족 사슬 및 높은 소수성을 갖는 테스토스테론 에스테르, 예를 들어 하기 화학식 1로 나타나는 테스토스테론 운데카노에이트(testosterone undecanoate)의 사용은 주사간격이 보다 길다는 측면에서 관심의 대상이 되고 있다.
[화학식 1]
Figure 112019053628862-pat00001
문헌 [Zhang et al., 1998]은 2 ml 다유(tea seed oil; 茶油) 중 250 mg의 테스토스테론 운데카노에이트를 포함하는 조성물을 제조하여, 테스토스테론 운데카노에이트를 500 mg 또는 1000 mg의 투여량으로 주사하는 것에 대하여 개시하고 있다(Zhang et al., A pharmacokinetic study of injectable testosterone undecanoate in hypogonadal men. J Androl, 1998, 19(6), p.761-768).
문헌 [Behre et al., 1999]은 테스토스테론 대체 요법을 위한 테스토스테론 운데카노에이트 제제, 예를 들어 다유 중 테스토스테론 운데카노에이트를 포함하는 조성물(125 mg/ml), 및 캐스터 오일 중 테스토스테론 운데카노에이트를 포함하는 조성물(250 mg/ml)에 관한 것을 개시한다(Behre et al., Intramuscular injection of testosterone undecanoate for the treatment of male hypogonadism: phase I studies. Eur J Endocrinol, 1999, 140(5), p.414-419).
미국등록특허 제7718640호 및 한국등록특허 제0882378호는 테스토스테론 운데카노에이트 및 캐스터오일을 포함하는 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 테스토스테론 대체 요법에 사용되는 장기간 적용가능한 테스토스테론 에스테르를 포함하는 주사용 조성물을 개시하고 있다.
그러나, 상기 캐스터오일은 점도 및 주입력이 높아 주사시 사용상 불편하며, 안정성이 낮은 단점을 갖는다.
이에 본 발명자들은 테스토스테론 운데카노에이트를 포함하는 테스토스테론 대체 요법을 제공하기 위하여, 주사시 사용상 편의성을 갖추고 장기 보관 및 운반시 안정한 주사용 조성물을 제공하기 위하여 다양한 실험을 실시한 결과, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 테스토스테론 운데카노에이트를 포함하는 주사용 조성물에 있어, 주사시 사용상 편의성을 갖고 장기 보관 및 운반시 안정한 약제학적 조성물을 제공하고자 한다.
구체적으로, 본 발명은 낮은 점도 및 주입력을 가짐으로써 주사시 사용상 편의성이 증가하고 향상된 안정성을 갖는 테스토스테론 운데카노에이트를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 테스토스테론 운데카노에이트, 및 세서미 오일(sesame oil) 또는 사플라워 오일(safflower oil)을 포함하는 지연방출 주사용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 “지연방출”은 유효성분인 테스토스테론 운데카노에이트를 장시간에 걸쳐 서서히 방출되도록 하는 것을 의미한다. 1회 투여로도 장기간 동안 혈중 테스토스테론을 정상 농도 범위로 일정하게 유지할 수 있어, 투여 횟수를 줄일 수 있으며 환자의 순응도를 높일 수 있다.
본 발명의 테스토스테론 운데카노에이트는 하기 화학식 1의 구조를 갖는다.
[화학식 1]
Figure 112019053628862-pat00002
본 발명의 세서미 오일(sesame oil)은 참깨 오일이라고도 하며, 참깨로부터 얻은 오일을 의미하며, 압착에 의해 정제된 오일을 포함한다.
또한, 본 발명의 사플라워 오일(safflower oil)은 홍화 오일이라고도 하며, 홍화씨로부터 얻은 오일을 의미하며, 압착에 의해 정제된 오일을 포함한다.
또한, 본 발명은 테스토스테론 운데카노에이트, 오일, 및 용매를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 용매는 한정되지 않으나, 용매로 벤질벤조에이트(benzyl benzoate)가 바람직하며, 벤질벤조에이트는 점도 및 주입력을 감소시키는 역할을 한다.
본 발명의 조성물에서 점도는 USP 회전 점도계법으로 측정 시 4 내지 30℃에서 300 mPas 이하일 수 있으며, 바람직하게는 200 mPas 이하일 수 있고, 더욱 바람직하게는 10 내지 110 mPas일 수 있다. 본 발명의 조성물의 점도가 낮을수록 주사제의 주입력이 낮아서 주사시 편의성을 증대시킬 수 있다.
본 발명의 상기 조성물은, 길이 0.5인치의 27G 또는 29G 주사 바늘을 갖춘, 내경 0.47인치인 5 mL 주사기를 이용하여 12 mm/min의 주입 속도로 주입력 측정시, 주입력은 27G 주사 바늘 사용시 15N 이하이고, 29G 주사 바늘 사용시 40N 이하일 수 있다.
본 발명의 상기 조성물에서 테스토스테론 운데카노에이트 및 벤질벤조에이트의 중량비는 1:0.5 내지 1:5일 수 있으며, 바람직하게는 1:1 내지 1:3일 수 있다.
본 발명의 상기 조성물에서 테스토스테론 운데카노에이트 및 오일의 중량비는 1:0.5 내지 1:5일 수 있으며, 바람직하게는 1:1 내지 1:3일 수 있다.
본 발명의 상기 조성물은 0.15M 내지 0.25M 염산 용액의 산 조건에서, 바람직하게는 0.16M 염산 용액의 산 조건에서, 12시간 후, 유효성분을 50% 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 상기 조성물은 비경구 투여용, 예를 들어 주사용 제제로 제형화 될 수 있으며, 바람직하게 근육내 주사용 제제로 제형화 될 수 있다.
본 발명의 상기 조성물은 4 내지 16주마다 투여하는 것이 바람직하며, 10 내지 14주마다 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명의 상기 조성물은 성선기능저하증의 예방 또는 치료를 위해 투여될 수 있다.
본 발명의 테스토스테론 운데카노에이트를 포함하는 약제학적 조성물은 낮은 점도 및 주입력으로 주사시 사용 편의성을 증가시킬 수 있으며, 산, 염기, 산화 및 열 조건에서 모두 우수한 안정성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 조성물은 테스토스테론 결핍 환자의 치료를 위한 우수한 주사 제형으로 제공될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 예시의 목적으로 제공된 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1 내지 9의 조성물 제조
하기 표 1의 조성에 따라, 테스토스테론 운데카노에이트(testosterone undecanoate, 이하 ‘TU’), 캐스터 오일(castor oil), 세서미 오일(sesame oil), 사플라워 오일(safflower oil), 또는 벤질벤조에이트(benzyl benzoate, 이하 ‘BB’)를 첨가하고, 상온에서 0.5 ~ 24시간 동안 교반하여 실시예 1 내지 9의 조성물을 제조하였다.
Figure 112019053628862-pat00003
[실험예 1]
점도 측정 실험
실시예 1 내지 9의 조성물의 점도를 하기의 방법으로 측정하였다.
1) 점도 측정법 : 미국약전(USP)42 <912> 회전 점도계법(Rotational rheometer methods) - Method IV. Parallel plate (또는 parallel disk) rheometers
2) 점도계 원판의 지름 : 25 mm
3) 상 원판과의 간격 : 1 mm
4) 전단 속도(sheer rate) : 1-50 (1/s),
5) 온도 : 4, 15, 25, 30℃
6) 샘플 채취량 : 0.65 mL
상기의 방법으로 측정한, 오일만을 포함하는 실시예 1 내지 3의 점도를 하기 표 2에 나타내었다.
Figure 112019053628862-pat00004
상기 표 2에서 보는 바와 같이, 실시예 2(세서미 오일) 및 실시예 3(사플라워 오일)의 점도는 각각 154 및 129 mPas 값을 나타내었으나, 실시예 1(캐스터 오일)의 점도는 3,791 mPas 값을 나타내어, 실시예 2 및 3과 비교하여 20배 이상의 현저하게 높은 점도를 나타내는 것을 확인하였다.
상기의 방법으로 측정한, 테스토스테론 운데카노에이트 및 오일을 포함하는 실시예 4 내지 6의 점도를 하기 표 3에 나타내었다.
Figure 112019053628862-pat00005
상기 표 3에서 보는 바와 같이, 실시예 5(TU+세서미 오일) 및 실시예 6(TU+사플라워 오일)의 점도는 각각 220 및 149 mPas 값을 나타내었으며, 오일만을 포함하는 실시예 2 및 3과 비교하여 점도가 상승한 것을 알 수 있다.
또한, 실시예 4(TU+캐스터 오일)의 점도는 3,822 mPas 값을 나타내어, 실시예 5 및 6과 비교하여 현저하게 높은 점도를 나타내는 것을 확인하였다.
상기의 방법으로 측정한, 테스토스테론 운데카노에이트(TU), 오일 및 벤질 벤조에이트(BB)를 포함하는 실시예 7 내지 9의 점도를 하기 표 4 내지 6에 나타내었다.
Figure 112019053628862-pat00006
Figure 112019053628862-pat00007
Figure 112019053628862-pat00008
상기 표 5 및 6에서 보는 바와 같이, 실시예 8(TU+세서미 오일+BB) 및 9(TU+사플라워 오일+BB)는 오일만 포함하는 실시예 2 및 3, 또는 테스토스테론 운데카노에이트 및 오일만을 포함하는 실시예 5 및 6과 비교하여 낮은 점도를 나타내는 것을 확인하였다.
또한, 상기 표 4에서 보는 바와 같이, 실시예 7(TU+캐스터 오일+BB)은 오일만 포함하는 실시예 1, 또는 테스토스테론 운데카노에이트 및 오일만을 포함하는 실시예 4와 비교하여 낮은 점도를 나타내지만, 4℃에서 216mPas 이상의 높은 점도를 나타내는 것을 확인하였다.
또한, 실시예 8 및 9는 실시예 7과 비교하여, 넓은 범위의 온도 조건에서도 낮은 점도를 유지하여 주사 제형으로 적용 및 사용이 용이함을 확인하였다.
[실험예 2]
주입력 측정 실험
실시예 7 내지 9의 조성물을 내경 0.47인치인 5 mL 주사기에 2.5 cm 충진하고 길이 0.5인치의 27G 또는 29G 바늘을 끼운 후, Mecmesin의 MutiTest-dV 기기에 장착하고 Mecmesin의 Basic Force Gage 200을 이용하여 12 mm/min의 속도로 조성물을 밀면서 5~15 mm 구간에서 주입력(뉴턴, N)을 측정하였으며, 그 결과를 하기 표7에 나타내었다.
Figure 112019053628862-pat00009
상기 표 7에서 보는 바와 같이, 세서미 오일을 포함하는 실시예 8 및 사플라워 오일을 포함하는 실시예 9의 경우, 캐스터 오일을 포함하는 실시예 7 보다 낮은 주입력을 나타내었다.
따라서, 세서미 오일 및 사플라워 오일을 포함하는 조성물은 낮은 주입력으로 주사할 수 있어, 얇은 주사 바늘로 주사하기 용이하며, 주사시 사용 편의성을 증가시킬 수 있는 것을 알 수 있다.
[실험예 3]
실시예 4 내지 6의 조성물에 대한 강제분해시험을 통한 안정성 실험
하기 실험 방법을 이용하여 테스토스테론 운데카노에이트 및 오일의 조성물인 실시예 4 내지 6에 대하여, 산, 염기, 산화 또는 열 조건에서 하기의 방법으로 안정성 시험을 실시하였다.
1) 20 mL 플라스크에 실시예 4 내지 6을 각각 0.1 mL를 넣고, 메탄올 3 mL을 첨가하여 혼화한다.
2) 1)의 용액에 0.05M 염산 수용액(산 조건), 0.05M 수산화나트륨 수용액(염기 조건), 또는 0.5% 과산화수소 수용액(산화 조건)을 6 mL씩 넣고 혼화한 후 상온에서 12시간 보관하였다.
3) 1)의 용액에 0.5% 과산화수소 수용액을 6 mL 넣고 80℃에서 30분간 보관한 후, 상온에서 12시간 보관하였다(산화 및 열 조건).
4) 2), 3)의 용액을 각각 취하여 HPLC를 이용해 테스토스테론 운데카노에이트의 함량을 분석하였다.
HPLC 실험조건은 하기와 같다.
- 검출기 : 자외가시부 흡광광도계 (측정파장 : 240 nm)
- 칼럼 : Kromasil C-18 (4.6 mm x 250 mm, 5 um)
- 유속 : 1.5 mL/분
- 주입량 : 20 uL
- 이동상 : 아세토니트릴/증류수 (95/5, v/v)
상기 분석결과를 하기 표 8에 나타내었다.
Figure 112019053628862-pat00010
상기 표 8에서 보는 바와 같이, 실시예 5(TU+세서미 오일), 및 실시예 6(TU+사플라워 오일)은 산 조건에서 테스토스테론 운데카노에이트가 각각 61% 및 59% 함유된 것을 확인하였다. 반면 실시예 4(TU+캐스터 오일)은 산 조건에서 테스토스테론 운데카노에이트가 33% 함유된 것을 확인하였다. 따라서, 캐스터 오일을 포함하는 실시예 4는 세서미 오일 또는 사플라워 오일을 포함하는 실시예 5 또는 6에 비해 산 조건에서 매우 불안정한 조성임을 알 수 있다.
또한, 실시예 5(TU+세서미 오일), 및 실시예 6(TU+사플라워 오일)은 산화 조건 및 산화/열 조건에서 50% 이상의 테스토스테론 운데카노에이트가 함유된 것을 확인하였다. 반면 실시예 4(TU+캐스터 오일)은 산화 조건 및 산화/열 조건에서 테스토스테론 운데카노에이트가 41% 함유된 것을 확인하였다. 결국, 캐스터 오일을 포함하는 실시예 4는 세서미 오일 또는 사플라워 오일을 포함하는 실시예 5 또는 6에 비해 산화조건 및 산화/열 조건에서 테스토스테론 운데카노에이트가 불안정한 조성임을 알 수 있다.
결국, 실시예 5(TU+세서미 오일), 및 실시예 6(TU+사플라워 오일)은 산, 산화, 및 열 조건에서 모두 안정한 것을 알 수 있다.
[실험예 4]
실시예 7 내지 9의 조성물에 대한 강제분해시험을 통한 안정성 실험
하기 실험 방법을 이용하여 테스토스테론 운데카노에이트, 오일 및 벤질 벤조에이트(용매)의 조성물인 실시예 7 내지 9에 대하여, 산, 염기, 산화 또는 열 조건에서 하기의 방법으로 안정성 시험을 실시하였다.
1) 20 mL 플라스크에 실시예 7 내지 9을 각각 0.1 mL를 넣고, 메탄올 3 mL을 첨가하여 혼화한다.
2) 1)의 용액에 0.25M 염산 수용액 6 mL를 넣고 혼화한 후 상온에서 12시간 보관하였다(산 조건).
3) 1)의 용액에 0.25M 수산화나트륨 수용액 6 mL를 넣고 혼화한 후 상온에서 12시간 보관하였다(염기 조건).
4) 1)의 용액에 2.5% 과산화수소 수용액 6 mL를 넣고 혼화한 후 상온에서 12시간 보관하였다(산화 조건).
5) 1)의 용액에 2.5% 과산화수소 수용액을 6 mL 넣고 80℃에서 30분간 보관한 후, 상온에서 12시간 보관하였다(산화 및 열 조건).
6) 2) 내지 5)의 용액을 각각 취하여 HPLC를 이용해 테스토스테론 운데카노에이트의 함량을 분석하였다.
HPLC 실험조건은 하기와 같다.
- 검출기 : 자외가시부 흡광광도계 (측정파장 : 240 nm)
- 칼럼 : Kromasil C-18 (4.6 mm x 250 mm, 5 um)
- 유속 : 1.5 mL/분
- 주입량 : 20 uL
- 이동상 : 아세토니트릴/증류수 (95/5, v/v)
상기 분석결과를 하기 표 9에 나타내었다.
Figure 112019053628862-pat00011
상기 표 9에서 보는 바와 같이, 실시예 8(TU+세서미 오일+BB), 및 실시예 9(TU+사플라워 오일+BB)은 산 조건에서 테스토스테론 운데카노에이트가 각각 62% 및 69% 함유된 것을 확인하였다. 반면 실시예 7(TU+캐스터 오일+BB)은 산 조건에서 테스토스테론 운데카노에이트가 36% 함유된 것을 확인하였다. 결국, 캐스터 오일을 포함하는 실시예 7은 세서미 오일 또는 사플라워 오일을 포함하는 실시예 8 또는 9에 비해 산 조건에서 테스토스테론 운데카노에이트가 매우 불안정한 조성임을 알 수 있다.
또한, 실시예 8(TU+세서미 오일+BB), 및 실시예 9(TU+사플라워 오일+BB)은 산화 조건 및 산화/열 조건에서 50% 이상의 테스토스테론 운데카노에이트가 함유된 것을 확인하였다. 반면 실시예 7(TU+캐스터 오일+BB)은 산화 조건 및 산화/열 조건에서 각각 45% 및 47%의 테스토스테론 운데카노에이트가 함유된 것을 확인하였다. 결국, 캐스터 오일을 포함하는 실시예 7은 세서미 오일 또는 사플라워 오일을 포함하는 실시예 8 또는 9에 비해 산화 조건 및 산화/열 조건에서 테스토스테론 운데카노에이트가 불안정한 조성임을 알 수 있다.
또한, 실시예 8(TU+세서미 오일+BB) 및 실시예 9(TU+사플라워 오일+BB)은 염기 조건에서 각각 35% 및 33%의 테스토스테론 운데카노에이트가 검출된 것을 확인하였다. 반면 실시예 7(TU+캐스터 오일+BB)은 염기 조건에서 24%의 테스토스테론 운데카노에이트가 검출되었다. 따라서, 캐스터 오일을 포함하는 실시예 7은 세서미 오일 또는 사플라워 오일을 포함하는 실시예 8 또는 9에 비해 염기 조건에서 테스토스테론 운데카노에이트가 매우 불안정한 조성임을 알 수 있다.
결국, 실시예 8(TU+세서미 오일+BB), 및 실시예 9(TU+사플라워 오일+BB)은 실시예 7(TU+캐스터 오일+BB)과 비교하여 산, 염기, 산화, 및 열 조건에서 모두 안정한 것을 알 수 있다.

Claims (8)

  1. 테스토스테론 운데카노에이트(testosterone undecanoate)를 유효성분으로 포함하는 지연방출 주사용 조성물에 있어서,
    오일로 세서미 오일(sesame oil) 또는 사플라워 오일(safflower oil), 및
    용매로 벤질벤조에이트(benzyl benzoate)를 포함하고,
    상기 조성물을 USP 회전 점도계법으로 점도 측정시 4 내지 30℃에서 10 내지 110mPas의 점도를 갖는 것을 특징으로 하는 지연방출 주사용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 길이 0.5인치의 27G 또는 29G 주사 바늘을 갖춘, 내경 0.47인치인 5 mL 주사기를 이용하여 12 mm/min의 주입 속도로 주입력 측정시, 주입력은 27G 주사 바늘 사용시 15N 이하이고, 29G 주사 바늘 사용시 40N 이하인 것을 특징으로 하는 지연방출 주사용 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 테스토스테론 운데카노에이트와 벤질벤조에이트의 중량비가 1:1 내지 1:3인 것을 특징으로 하는 지연방출 주사용 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 테스토스테론 운데카노에이트 및 오일의 중량비가 1:1 내지 1:3인 것을 특징으로 하는 지연방출 주사용 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 4 내지 16주 마다 투여되는 것을 특징으로 하는 지연방출 주사용 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 0.15M 내지 0.25M 염산 용액의 산 조건에서 12시간 후, 유효성분을 50% 이상 함유하는 것을 특징으로 하는 지연방출 주사용 조성물
  7. 제1항에 있어서, 성선기능저하증의 예방 또는 치료를 위한 지연방출 주사용 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 근육내 주사용으로 제제화되는 것을 특징으로 하는 지연방출 주사용 조성물.
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