BR112021001286A2 - composição injetável para liberação prolongada - Google Patents

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Byoung Ki AHN
So Hyun Park
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Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp.
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Abstract

A PRESENTE INVENÇÃO SE REFERE A UMA COMPOSIÇÃO INJETÁVEL DE ÉSTER DE TESTOSTERONA PARA O TRATAMENTO DA DEFICIÊNCIA DE TESTOSTERONA. PARTICULARMENTE, A PRESENTE INVENÇÃO SE REFERE A UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE COMPREENDE UNDECANOATO DE TESTOSTERONA, QUE É CAPAZ DE AUMENTAR A CONVENIÊNCIA PARA USO EM INJEÇÃO COM BAIXA VISCOSIDADE E FORÇA DE INJEÇÃO, E TEM ESTABILIDADE MELHORADA.

Description

COMPOSIÇÃO INJETÁVEL PARA LIBERAÇÃO PROLONGADA E SEU USO CAMPO TÉCNICO
[001] A presente invenção refere-se a uma composição injetável de éster de testosterona para o tratamento da deficiência de testosterona. Particularmente, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende undecanoato de testosterona, o que melhora a conveniência para uso em injeção com baixa viscosidade e força de injeção e tem estabilidade melhorada.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] A testosterona é um dos principais hormônios androgênicos produzidos nas células intersticiais dos testículos e é responsável pelo crescimento normal, desenvolvimento, manutenção e características sexuais secundárias dos órgãos sexuais masculinos.
[003] A deficiência de testosterona caracterizada pela baixa concentração de testosterona no soro e causada pela secreção insuficiente de testosterona pode levar a doenças nos homens, uma das quais é o hipogonadismo. Os sintomas associados ao hipogonadismo masculino incluem disfunção erétil, diminuição do desejo sexual, fadiga e perda de vigor, depressão, degeneração das características sexuais secundárias, diminuição da massa muscular e aumento da massa gorda. O hipogonadismo masculino também é um fator de risco para osteoporose, síndrome metabólica, diabetes tipo 2, doenças cardiovasculares e semelhantes.
[004] Várias terapias de reposição de testosterona têm sido realizadas para o tratamento do hipogonadismo masculino. Esses medicamentos incluem testosterona ou derivados de testosterona na forma de uma injeção intramuscular, um implante, um comprimido oral de testosterona alquilada (por exemplo, metiltestosterona), um gel tópico ou um adesivo tópico.
[005] A testosterona é metabolizada no fígado e mal absorvida. Além disso, a metiltestosterona (aprovada pelo FDA dos EUA; nenhum produto comercialmente disponível na Coréia) obtida por alquilação de um ingrediente principal para prevenir o metabolismo no fígado é limitada na administração de longo prazo devido à hepatotoxicidade.
[006] Os ésteres de ácidos graxos da testosterona atuam como pró-drogas da testosterona. Como um medicamento relevante, o produto Nebido® (undecanoato de testosterona), Delatestryl® (enantato de testosterona) e Depo® (cipionato de testosterona) foram desenvolvidos. O enantato de testosterona e o cipionato de testosterona têm sido frequentemente usados como drogas injetáveis.
[007] Uma terapia de suplementação de testosterona inclui uma preparação externa de testosterona. No entanto, os adesivos costumam causar efeitos colaterais na pele, como coceira ou erupção na superfície adesiva da pele. Uma solução externa precisa ser aplicada em uma quantidade predeterminada diariamente enquanto os ingredientes medicinais podem ser transmitidos a outras pessoas em contato com as pessoas, de modo que é preciso ter cuidado.
[008] Recentemente, o uso de ésteres de testosterona com cadeias alifáticas mais longas e maior hidrofobicidade, por exemplo, undecanoato de testosterona representado pela Fórmula 1 abaixo é de grande interesse em termos de intervalos de injeção mais longos.
[Fórmula 1]
[009] Uma referência científica divulga que uma composição compreendendo 250 mg de undecanoato de testosterona em 2 ml de chá de óleo de semente é preparada e o undecanoato de testosterona é injetado em uma dose de 500 mg ou 1.000 mg (Zhang et al., A Pharmacokinetic Study of Injectable Testosterone Undecanoate em Hypogonadal Men: J. Androl., 1998, 19 (6), p. 761-768).
[010] Outra referência científica divulga uma formulação de undecanoato de testosterona para terapia de reposição de testosterona, por exemplo, uma composição que compreende undecanoato de testosterona em óleo de semente de chá (125 mg / ml) e uma composição que compreende undecanoato de testosterona em óleo de rícino (250 mg / ml) (Behre et al., Intramuscular Injection of Testosterone Undecanoate for The Treatment of Male Hypogonadism: Phase I Studies, Eur J Endocrinol, 1999, 140 (5), p.414-419).
[011] A Patente US No. 7718640 e a Patente Coreana No. 0882378 referem-se a uma composição que compreende undecanoato de testosterona e óleo de rícino. Especificamente, é divulgada uma composição injetável compreendendo ésteres de testosterona que é usada para terapia de reposição de testosterona e aplicável por um longo período.
[012] Porém, o óleo de mamona é inconveniente para uso em injeção devido à alta viscosidade e força de injeção, e tem baixa estabilidade.
[013] Assim, os presentes inventores realizaram várias experiências para fornecer uma composição injetável que é conveniente para uso em injeção e é estável durante o armazenamento e transporte de longo prazo para fornecer uma terapia de substituição de testosterona incluindo undecanoato de testosterona, chegando assim à presente invenção.
RESUMO DA INVENÇÃO Problemas a serem resolvidos
[014] A presente invenção visa a fornecer uma composição injetável compreendendo undecanoato de testosterona, composição injetável sendo uma composição farmacêutica que é conveniente para uso em injeção e é estável durante o armazenamento e transporte de longo prazo.
[015] Especificamente, a presente invenção visa a fornecer uma composição farmacêutica compreendendo undecanoato de testosterona que tem a conveniência aumentada para uso em injeção por ter baixa viscosidade e força de injeção, bem como estabilidade melhorada durante armazenamento e transporte de longo prazo.
Meios para resolver o problema
[016] A presente invenção se refere a uma composição injetável para liberação prolongada, compreendendo undecanoato de testosterona e óleo de gergelim ou óleo de cártamo.
[017] Na presente invenção, o termo "liberação prolongada" significa que undecanoato de testosterona como ingrediente ativo é liberado lentamente durante um longo período. Com uma administração da composição, a testosterona no sangue pode ser mantida constante dentro de uma faixa de concentração normal por um longo período, de modo que a frequência de administração possa ser reduzida e a adesão do paciente possa ser aumentada.
[018] O undecanoato de testosterona da presente invenção tem uma estrutura de Fórmula 1 da seguinte forma: [Fórmula 1]
[019] O óleo de gergelim da presente invenção também é referido como óleo de gergelim, que significa óleo obtido a partir de semente de gergelim e inclui óleo refinado por compressão.
[020] O óleo de cártamo da presente invenção também é referido como óleo de Carthamus tinctorius, que significa óleo obtido a partir de sementes de cártamo (Carthamus tinctorius) e inclui óleo refinado por compressão.
[021] A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica compreendendo undecanoato de testosterona, óleo e um solvente. O solvente não é limitado, mas, de preferência, benzoato de benzila. Benzoato de benzila serve para reduzir a viscosidade e a força de injeção.
[022] A viscosidade da composição da presente invenção pode ser 300 mPas ou menos, de preferência 200 mPas ou menos, e mais preferencialmente 10 a 110 mPas de 4 a 30 °C quando medida pelos métodos de reômetro rotacional USP. Quanto mais baixa for a viscosidade da composição da presente invenção, menor é a força de injeção da injeção, de modo que a conveniência na injeção pode ser aumentada.
[023] Quando uma força de injeção é medida a uma taxa de injeção de 12 mm / min usando uma seringa de 5 mL, cujo diâmetro interno é de 0,47 polegadas e que está equipada com uma agulha de injeção 27G ou 29G com comprimento de 0,5 polegadas, a força de injeção da composição da presente invenção pode ser 15 N ou menos quando se usa a agulha de injeção 27G e 40 N ou menos quando se usa a agulha de injeção 29G.
[024] Na composição da presente invenção, uma razão em peso de undecanoato de testosterona para benzoato de benzila pode ser de 1:0,5 a 1:5, de preferência 1:1 a 1:3.
[025] Na composição da presente invenção, uma proporção em peso de undecanoato de testosterona para o óleo pode ser de 1:0,5 a 1:5, de preferência 1:1 a 1:3.
[026] A composição da presente invenção pode conter 50% ou mais de um ingrediente ativo quando armazenada durante 12 horas sob uma condição ácida de uma solução de ácido clorídrico 0,15 M a 0,25 M, de preferência sob uma condição ácida de uma solução de ácido clorídrico 0,16 M.
[027] A composição da presente invenção pode ser formulada como administração parentérica, por exemplo, como uma formulação injetável e, de preferência, como uma formulação injetável intramuscular.
[028] A composição da presente invenção é administrada preferencialmente a cada 4 a 16 semanas, mais preferencialmente a cada 10 a 14 semanas.
[029] A composição da presente invenção pode ser administrada para a prevenção ou tratamento do hipogonadismo.
EFEITO DA INVENÇÃO
[030] A composição farmacêutica compreendendo undecanoato de testosterona da presente invenção pode aumentar a conveniência para uso em injeção com a baixa viscosidade e força de injeção, e tem estabilidade melhorada sob todas as condições ácidas, básicas, oxidativas e térmicas. Portanto, a composição da presente invenção pode ser fornecida como uma formulação injetável melhorada para o tratamento de um paciente com deficiência de testosterona.
Melhores maneiras para realizar a invenção
[031] A seguir, a presente invenção será descrita em mais detalhes por meio de Exemplos. No entanto, os Exemplos são fornecidos meramente para ajudar na compreensão da presente invenção, e o escopo da presente invenção não é limitado pelos seguintes Exemplos.
EXEMPLOS Preparação das Composições dos Exemplos 1 a 9
[032] De acordo com a composição na Tabela 1, undecanoato de testosterona (a seguir, referido como 'TU'), óleo de rícino, óleo de gergelim, óleo de cártamo ou benzoato de benzil (a seguir, referido como 'BB') foram adicionados e agitados à temperatura ambiente por 0,5 a 24 horas para preparar as composições dos Exemplos 1 a 9.
TABELA 1 Undecanoato Benzoato Óleo de Óleo de Óleo de Exemplo de de rícino gergelim cártamo testosterona benzila 1 - 800 - - - 2 - - 800 - - 3 - - - 800 - 4 100 1.900 - - - 5 100 - 1.900 - - 6 100 - - 1.900 -
7 100 120 - - 200 8 100 - 120 - 200 9 100 - - 120 200 Exemplo de teste 1 Medição de viscosidade
[033] As viscosidades das composições dos Exemplos 1 a 9 foram medidas pelo seguinte método. 1) Método de medição de viscosidade: USP 42 <912> Métodos de reômetro rotacional - Método IV. Reômetros de placa paralela (ou disco paralelo) 2) Diâmetro do disco do reômetro: 25 mm 3) Distância para o disco superior: 1 mm 4) Taxa de cisalhamento: 1 a 50 (1 / s) 5) Temperatura: 4, 15, 25 e 30 ° C 6) Volume de coleta de amostra: 0,65 mL
[034] A viscosidade dos Exemplos 1 a 3 compreendendo óleo sozinho, medida pelo método acima, é mostrada na Tabela 2 abaixo.
TABELA 2 (Unidade: mPas, Temperatura: 4 °C) Comparação da viscosidade do óleo Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 3 (Óleo de Rícino) (Óleo de gergelim) (Óleo de cártamo) 3,791 154 129
[035] Conforme mostrado na Tabela 2 acima, foi confirmado que a viscosidade do Exemplo 2 (óleo de gergelim) e Exemplo 3 (óleo de cártamo) exibiu os valores de 154 mPas e 129 mPas, respectivamente, enquanto a viscosidade do Exemplo 1 (óleo de rícino) exibiu o valor de 3.791 mPas, que era notavelmente maior em 20 vezes ou mais do que os dos Exemplos 2 e 3.
[036] A viscosidade dos Exemplos 4 a 6 nos quais undecanoato de testosterona e óleo foram incluídos, medida pelo método acima, é mostrada na Tabela 3 abaixo.
TABELA 3 (Unidade: mPas, Temperatura: 4 °C) Comparação na viscosidade de uma composição (TU + óleo) Exemplo 4 Exemplo 5 Exemplo 6 (TU + Óleo de (TU + Óleo de (TU + Óleo de rícino) gergelim) cártamo) 3,822 220 149
[037] Como mostrado na Tabela 3 acima, pode ser visto que a viscosidade do Exemplo 5 (TU + óleo de gergelim) e Exemplo 6 (TU + óleo de cártamo) exibiu os valores de 220 mPas e 149 mPas, respectivamente, que foram aumentados em comparação com o dos Exemplos 2 e 3 compreendendo apenas óleo.
[038] Além disso, foi confirmado que a viscosidade do Exemplo 4 (TU + óleo de rícino) exibiu o valor de 3.822 mPas, que era notavelmente maior do que aqueles dos Exemplos 5 e 6.
[039] A viscosidade dos Exemplos 7 a 9 em que undecanoato de testosterona (TU), óleo e benzoato de benzila (BB) foram compreendidos, medida pelo método acima, é mostrada nas Tabelas 4 a 6 abaixo.
TABELA 4 (Unidade: mPas) Exemplo 7 (TU + óleo de rícino + BB) Taxa de Temperatura cisalhamento 4°C 15°C 25°C 30°C (1/s) 1 216 106 64 48 2 216 103 63 47 4 218 102 62 47 6 218 102 62 48 11 218 102 61 48 18 217 101 60 47 30 217 99 59 46 50 216 98 58 45 Média 217 102 61 47 TABELA 5 (Unidade: mPas) Exemplo 8 (TU + óleo de gergelim + BB) Temperatura
Taxa de cisalhamento 4°C 15°C 25°C 30°C
(1/s)
1 97 57 36 30
2 94 54 36 29
4 93 53 34 28
6 93 52 34 28
11 91 50 33 28
18 90 49 32 27
30 89 47 31 25
50 88 46 30 24
Média 92 51 33 27
TABELA 6 (Unidade: mPas)
Exemplo 9 (TU + óleo de cártamo + BB)
Taxa de Temperatura cisalhamen 4°C 15°C 25°C 30°C to (1/s)
1 85 51 33 29
2 84 49 33 27
4 86 48 32 27
6 86 48 32 27
Média 85 48 32 26
[040] Conforme mostrado nas Tabelas 5 e 6 acima, foi confirmado que o Exemplo 8 (TU + óleo de gergelim + BB) e Exemplo 9 (TU + óleo de cártamo + BB) exibiram a viscosidade mais baixa do que aqueles dos Exemplos 2 e 3 compreendendo óleo sozinho ou Exemplos 5 e 6 compreendendo undecanoato de testosterona e óleo.
[041] Além disso, como mostrado na Tabela 4 acima, foi confirmado que o Exemplo 7 (TU + óleo de rícino + BB) exibiu a viscosidade mais baixa do que a do Exemplo 1 compreendendo óleo sozinho ou Exemplo 4 compreendendo undecanoato de testosterona e óleo, mas exibiu a alta viscosidade de 216 mPas ou mais a 4 °C.
[042] Foi também confirmado que os Exemplos 8 e 9 mantiveram uma baixa viscosidade mesmo sob uma ampla faixa de condições de temperatura em comparação com o Exemplo 7, o que resulta na fácil aplicação e uso como uma formulação injetável.
Exemplo de teste 2 Medição da força de injeção
[043] Uma seringa de 5 mL, cujo diâmetro interno é de 0,47 polegada, foi preenchida com as composições dos Exemplos 7 a 9 por 2,5 cm e equipada com uma agulha 27G ou 29G de 0,5 polegada de comprimento. A seringa foi montada em um dispositivo MultiTest-dV fabricado pela Mecmesin. O Basic Force Gauge 200 fabricado pela Mecmesin foi usado para medir a força de injeção (Newton, N) em um intervalo de 5 a 15 mm enquanto empurra a composição a uma taxa de 12 mm / min. Os seus resultados são apresentados na Tabela 7 abaixo.
TABELA 7 (Unidade: N) Exemplo 8 Exemplo 7 Exemplo 9 (TU + óleo de (TU + óleo de (TU + óleo de gergelim + rícino + BB) cártamo + BB) BB) 27G agulha de 20,0 10,8 10,3 injeção 29G agulha de 53,7 29,6 29,6 injeção
[044] Como mostrado na Tabela 7 acima, o Exemplo 8 compreendendo óleo de gergelim e o Exemplo 9 compreendendo óleo de cártamo exibiram a força de injeção inferior à do Exemplo 7 compreendendo óleo de rícino.)
[045] Portanto, pode ser visto que uma vez que a composição que compreende óleo de gergelim ou óleo de cártamo pode ser injetada com força de injeção baixa, ela é facilmente injetada usando uma agulha de injeção fina e pode aumentar a conveniência para uso em injeção.
Exemplo de teste 3 Experiência de estabilidade em composições dos exemplos 4 a 6 por meio do teste de degradação forçada
[046] Um teste de estabilidade foi realizado nos Exemplos 4 a 6, que eram uma composição compreendendo undecanoato de testosterona e óleo, sob uma condição ácida, básica, oxidativa ou térmica usando o seguinte método experimental.
[047] 1) 0,1 mL de cada um dos Exemplos 4 a 6 foi colocado em um frasco de 20 mL adicionando 3 mL de metanol e misturando.
[048] 2) 6 mL de cada uma de solução aquosa de ácido clorídrico 0,05 M (condição ácida), uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,05 M (condição básica) ou uma solução aquosa de peróxido de hidrogênio 0,5% (condição oxidativa) foram colocados na solução obtida na etapa 1), misturado e armazenado à temperatura ambiente por 12 horas.
[049] 3) 6 mL de uma solução aquosa de peróxido de hidrogênio a 0,5% foram colocados na solução obtida na etapa 1) e armazenados a 80 ° C por 30 minutos e, em seguida, à temperatura ambiente por 12 horas (condições oxidativas e térmicas).
[050] 4) Cada uma das soluções obtidas nas etapas 2) e 3) foi tomada, seguido pela análise do conteúdo de undecanoato de testosterona usando HPLC.
[051] As condições experimentais de HPLC foram as seguintes. - Detector: espectrofotômetro UV-VIS (comprimento de onda de medição: 240 nm) - Coluna: Kromasil C-18 (4,6 mm x 250 mm, 5 um) - Taxa de fluxo: 1,5 mL / min
- Volume de injeção: 20 uL - Fase móvel: acetonitrila / água destilada (95/5, v / v)
[052] Os resultados da análise são mostrados na Tabela 8 abaixo.
TABELA 8 Exemplo 4 Exemplo 5 Exemplo 6 Após 12 Após 12 Após 12 Inicial Inicial Inicial horas horas horas Condição 100% 33% 100% 61% 100% 59% ácida Condição 100% 50% 100% 54% 100% 49% básica Condição 100% 41% 100% 63% 100% 55% oxidativa Condições oxidativas 100% 41% 100% 58% 100% 54% e térmicas
[053] Conforme mostrado na Tabela 8 acima, foi confirmado sob a condição ácida que o Exemplo 5 (TU + óleo de gergelim) e Exemplo 6 (TU + óleo de cártamo) continham 61% e 59% de undecanoato de testosterona, respectivamente, enquanto o Exemplo 4 (TU + óleo de rícino) continha 33% de undecanoato de testosterona. Como tal, pode ser visto que o undecanoato de testosterona no Exemplo 4 compreendendo óleo de rícino era muito instável em condições ácidas em comparação com o Exemplo 5 ou 6 compreendendo óleo de gergelim ou óleo de cártamo.
[054] Foi confirmado sob a condição oxidativa e condições oxidativas / térmicas que o Exemplo 5 (TU + óleo de gergelim) e Exemplo 6 (TU + óleo de cártamo) continham 50% ou mais de undecanoato de testosterona, enquanto o Exemplo 4 (TU + óleo de rícino) continha 41% de undecanoato de testosterona. Consequentemente, pode ser visto que o undecanoato de testosterona no Exemplo 4 compreendendo óleo de rícino era instável sob a condição oxidativa e condições oxidativas / térmicas em comparação com aquele do Exemplo 5 ou 6 compreendendo óleo de gergelim ou óleo de cártamo.
[055] Em suma, pode-se observar que o Exemplo 5 (TU + óleo de gergelim) e o Exemplo 6 (TU + óleo de cártamo) foram estáveis sob todas as condições ácidas, oxidativas e térmicas.
Exemplo de teste 4 Experiência de estabilidade em composições dos exemplos 7 a 9 por meio do teste de degradação forçada
[056] Um teste de estabilidade foi realizado nos Exemplos 7 a 9, que eram uma composição compreendendo undecanoato de testosterona, óleo e benzoato de benzila (solvente), sob uma condição ácida, básica, oxidativa ou térmica usando o seguinte método experimental.
[057] 1) 0,1 mL de cada um dos Exemplos 7 a 9 foi colocado em um frasco de 20 mL adicionando 3 mL de metanol e misturando.
[058] 2) 6 mL de uma solução aquosa de ácido clorídrico 0,25 M foram colocados na solução obtida na etapa 1), misturados e, em seguida, armazenados em temperatura ambiente por 12 horas (condição ácida).
[059] 3) 6 mL de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 0,25 M foram colocados na solução obtida na etapa 1), misturados e, em seguida, armazenados em temperatura ambiente por 12 horas (condição básica).
[060] 4) 6 mL de uma solução aquosa de peróxido de hidrogênio a 2,5% foram colocados na solução obtida na etapa 1), misturados e, em seguida, armazenados à temperatura ambiente por 12 horas (condição oxidativa).
[061] 5) 6 mL de uma solução aquosa de peróxido de hidrogênio a 2,5% foram colocados na solução obtida na etapa 1) e armazenados a 80 ° C por 30 minutos e, em seguida, à temperatura ambiente por 12 horas (condição oxidativa e térmica).
[062] 6) Cada uma das soluções em 2) a 5) foi tomada, seguido pela análise do conteúdo de undecanoato de testosterona usando HPLC.
[063] As condições experimentais de HPLC foram as seguintes. - Detector: espectrofotômetro UV-VIS (comprimento de onda de medição: 240 nm) - Coluna: Kromasil C-18 (4,6 mm x 250 mm, 5 um) - Taxa de fluxo: 1,5 mL / min - Volume de injeção: 20 uL - Fase móvel: acetonitrila/água destilada (95/5, v/v)
[064] Os resultados da análise são mostrados na Tabela 9 abaixo.
TABELA 9 Exemplo 7 Exemplo 8 Exemplo 9 Após 12 Após 12 Após 12 Inicial Inicial Inicial horas horas horas Condição 100% 36% 100% 62% 100% 69% ácida Condição 100% 24% 100% 35% 100% 33% básica Condição 100% 45% 100% 61% 100% 66% oxidativa Condições oxidativas 100% 47% 100% 62% 100% 59% e térmicas
[065] Conforme mostrado na Tabela 9 acima, foi confirmado sob a condição ácida que o Exemplo 8 (TU + óleo de gergelim + BB) e Exemplo 9 (TU + óleo de cártamo + BB) continham 62% e 69% de undecanoato de testosterona, respectivamente, enquanto o Exemplo 7 (TU + óleo de rícino + BB) continha 36% de undecanoato de testosterona. Como tal, pode ser visto que o undecanoato de testosterona no Exemplo 7 compreendendo óleo de rícino era muito instável em condições ácidas em comparação com o Exemplo 8 ou 9 compreendendo óleo de gergelim ou óleo de cártamo.
[066] Foi confirmado sob a condição oxidativa e condições oxidativas/térmicas que o Exemplo 8 (TU + óleo de gergelim + BB) e Exemplo 9 (TU + óleo de cártamo + BB) continham 50% ou mais de undecanoato de testosterona, enquanto o Exemplo 7 (TU + óleo de rícino + BB) continham 45% e 47% de testosterona, respectivamente. Assim, pode ser visto que o undecanoato de testosterona no Exemplo 7 compreendendo óleo de rícino era muito instável sob a condição oxidativa e condições oxidativas/térmicas em comparação com aquele do Exemplo 8 ou 9 compreendendo óleo de gergelim ou óleo de cártamo.
[067] Foi confirmado sob a condição básica que 35% e 33% do undecanoato de testosterona foram detectados no Exemplo 8 (TU + óleo de gergelim + BB) e Exemplo 9 (TU + óleo de cártamo + BB), respectivamente, enquanto no Exemplo 7 (TU + óleo de rícino + BB), 24% de undecanoato de testosterona foi detectado. Como tal, pode ser visto que o undecanoato de testosterona no Exemplo 7 compreendendo óleo de rícino era muito instável sob a condição básica em comparação com o Exemplo 8 ou 9 compreendendo óleo de gergelim ou óleo de cártamo.
[068] Em suma, pode ser visto que o Exemplo 8 (TU + óleo de gergelim + BB) e o Exemplo 9 (TU + óleo de cártamo + BB) foram estáveis sob todas as condições ácidas, básicas, oxidativas e térmicas em comparação com o Exemplo 7 (TU + óleo de rícino + BB).

Claims (9)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição injetável para liberação prolongada caracterizada pelo fato de que compreende undecanoato de testosterona como ingrediente ativo, em que a composição injetável compreende óleo de gergelim ou óleo de cártamo como óleo e benzoato de benzila como um solvente, e a composição injetável tem uma viscosidade de 10 a 110 mPas de 4 a 30 °C quando a viscosidade é medida pelo método de reômetro rotacional USP.
2. Composição injetável para liberação prolongada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que quando uma força de injeção é medida a uma taxa de injeção de 12 mm / min usando uma seringa de 5 mL, cujo diâmetro interno é de 0,47 polegadas e que está equipada com um 27G ou agulha de injeção 29G com um comprimento de 0,5 polegada, a força de injeção é de 15 N ou menos quando se usa a agulha de injeção 27G e 40 N ou menos quando se usa a agulha de injeção 29G.
3. Composição injetável para liberação prolongada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de uma proporção em peso de undecanoato de testosterona para benzoato de benzila ser de 1:1 a 1:3.
4. Composição injetável para liberação prolongada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato da proporção em peso de undecanoato de testosterona para o óleo ser de 1:1 a 1:3.
5. Composição injetável para liberação prolongada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a composição injetável ser administrada a cada 4 a 16 semanas.
6. Composição injetável para liberação prolongada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a composição injetável conter 50% ou mais do ingrediente ativo quando armazenada durante 12 horas sob condição ácida de uma solução de ácido clorídrico 0,15 M a 0,25 M.
7. Composição injetável para liberação prolongada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a composição injetável ser utilizada para a prevenção ou tratamento do hipogonadismo.
8. Composição injetável para liberação prolongada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a composição injetável ser formulada como uma formulação injetável intramuscular.
9. Uso da composição, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de ser no preparo de um medicamento para a prevenção ou tratamento do hipogonadismo.
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