RU2777534C1 - Стабильная фармацевтическая композиция, содержащая тестостерона ундеканоат - Google Patents
Стабильная фармацевтическая композиция, содержащая тестостерона ундеканоат Download PDFInfo
- Publication number
- RU2777534C1 RU2777534C1 RU2021101317A RU2021101317A RU2777534C1 RU 2777534 C1 RU2777534 C1 RU 2777534C1 RU 2021101317 A RU2021101317 A RU 2021101317A RU 2021101317 A RU2021101317 A RU 2021101317A RU 2777534 C1 RU2777534 C1 RU 2777534C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- oil
- testosterone undecanoate
- testosterone
- injectable
- composition
- Prior art date
Links
- UDSFVOAUHKGBEK-CNQKSJKFSA-N [(8R,9S,10R,13S,14S,17S)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] undecanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCC)[C@@]1(C)CC2 UDSFVOAUHKGBEK-CNQKSJKFSA-N 0.000 title claims abstract description 95
- 229960000746 testosterone undecanoate Drugs 0.000 title claims abstract description 94
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 5
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N Benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 33
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 claims abstract description 27
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 claims abstract description 27
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims abstract description 27
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims abstract description 27
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims abstract description 26
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims abstract description 26
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000002459 sustained Effects 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 238000004642 transportation engineering Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 29
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testosterone Natural products O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 28
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 24
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 24
- 229940060184 oil ingredients Drugs 0.000 description 22
- 230000001590 oxidative Effects 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 229960003604 Testosterone Drugs 0.000 description 14
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003515 testosterones Chemical class 0.000 description 4
- 240000005801 Carthamus tinctorius Species 0.000 description 3
- 235000003255 Carthamus tinctorius Nutrition 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000009165 androgen replacement therapy Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 206010002261 Androgen deficiency Diseases 0.000 description 2
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 2
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 2
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000010495 camellia oil Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 2
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000001568 sexual Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 229960000921 testosterone cypionate Drugs 0.000 description 2
- HPFVBGJFAYZEBE-ZLQWOROUSA-N testosterone cypionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(CCC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1CCCC1 HPFVBGJFAYZEBE-ZLQWOROUSA-N 0.000 description 2
- 229950003147 testosterone enantate Drugs 0.000 description 2
- 229960003484 testosterone enanthate Drugs 0.000 description 2
- VOCBWIIFXDYGNZ-IXKNJLPQSA-N testosterone enanthate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CCCCCC)[C@@]1(C)CC2 VOCBWIIFXDYGNZ-IXKNJLPQSA-N 0.000 description 2
- -1 testosterone ester Chemical class 0.000 description 2
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 2
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- 208000008787 Cardiovascular Disease Diseases 0.000 description 1
- 229940075844 Delatestryl Drugs 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000035633 Metabolized Effects 0.000 description 1
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 1
- 229940096978 Oral Tablet Drugs 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010037844 Rash Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 1
- 241000207961 Sesamum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 210000001550 Testis Anatomy 0.000 description 1
- 229940042129 Topical Gel Drugs 0.000 description 1
- 229940100613 Topical Solution Drugs 0.000 description 1
- 208000001072 Type 2 Diabetes Mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating Effects 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000002570 interstitial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive Effects 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000001502 supplementation Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к инъецируемой композиции для пролонгированного высвобождения для профилактики или лечения гипогонадизма, содержащей тестостерона ундеканоат в качестве активного ингредиента, отличающейся тем, что инъецируемая композиция содержит сезамовое масло или сафлоровое масло в качестве масла и бензилбензоат в качестве растворителя, массовое соотношение тестостерона ундеканоата и бензилбензоата составляет от 1: 1 до 1: 3, и массовое соотношение тестостерона ундеканоата и масла составляет от 1: 1 до 1: 3, а также относится к способу введения инъецируемой композиции, отличающемуся тем, что инъецируемую композицию вводят каждые от 4 до 16 недель. Группа изобретений обеспечивает повышение удобства использования в инъекциях и улучшение стабильности при длительном хранении и транспортировке. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 9 табл., 4 пр.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к инъецируемой композиции сложного эфира тестостерона для лечения недостатка тестостерона. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей тестостерона ундеканоат, которая повышает удобство использования при инъекции с низкой вязкостью и силой впрыска, а также имеет улучшенную стабильность.
Уровень техники
Тестостерон является одним из основных андрогенных гормонов, вырабатываемых в интерстициальных клетках яичек, и отвечает за нормальный рост, развитие, поддержание и вторичные половые признаки мужских половых органов.
Дефицит тестостерона, характеризующийся низкой концентрацией тестостерона в сыворотке и вызванный недостаточной секрецией тестостерона, может приводить к заболеваниям у мужчин, одним из которых является гипогонадизм. Симптомы, связанные с мужским гипогонадизмом, включают эректильную дисфункцию, снижение полового влечения, усталость и потерю выносливости, депрессию, дегенерацию вторичных половых признаков, снижение мышечной массы и увеличение жировой массы. Мужской гипогонадизм также является фактором риска развития остеопороза, метаболического синдрома, диабета 2 типа, сердечно-сосудистых заболеваний и т.п.
Для лечения мужского гипогонадизма были проведены различные заместительные терапии тестостероном. Эти лекарственные средства включают тестостерон или производные тестостерона в форме внутримышечной инъекции, имплантата, пероральной таблетки алкилированного тестостерона (например, метилтестостерона), геля для местного применения или пластыря для местного применения.
Тестостерон метаболизируется в печени и плохо всасывается. Кроме того, метилтестостерон (одобрен FDA США; в Корее нет коммерческого продукта), полученный путем алкилирования основного ингредиента с целью предотвращения метаболизма в печени, ограничен для длительного применения из-за гепатотоксичности.
Сложные эфиры жирных кислот тестостерона действуют как пролекарства тестостерона. В качестве соответствующих лекарственных средств были разработаны продукты Nebido® (тестостерона ундеканоат), Delatestryl® (энантат тестостерона) и Depo® (ципионат тестостерона). Энантат тестостерона и ципионат тестостерона часто используются в качестве инъецируемого лекарственного средства.
Терапия с добавлением тестостерона включает препарат тестостерона для местного применения. Однако пластыри часто вызывают кожные побочные эффекты, такие как зуд или сыпь на поверхности кожи. Раствор для местного применения необходимо применять в заранее определенном количестве ежедневно, в то время как лекарственные ингредиенты могут передаваться другим людям, контактирующим с людьми, подлежащими лечению, поэтому необходимо соблюдать осторожность.
В последнее время использование сложных эфиров тестостерона, имеющих более длинные алифатические цепи и более высокую гидрофобность, например, тестостерона ундеканоата, представленного формулой 1 ниже, представляет большой интерес с точки зрения более длительных интервалов между инъекциями.
В научном справочнике описано, что получают композицию, содержащую 250 мг тестостерона ундеканоата в 2 мл масла из семян чая, и тестостерона ундеканоат вводится в дозе 500 мг или 1000 мг (Zhang et al., A Pharmacokinetic Study of Injectable Testosterone Undecanoate in Hypogonadal Men: J. Androl., 1998, 19(6), p. 761-768).
В другом научном источнике описан состав тестостерона ундеканоата для заместительной терапии тестостероном, например, композиция, содержащая тестостерона ундеканоат в масле семян чая (125 мг/мл), и композиция, содержащая тестостерона ундеканоат в касторовом масле (250 мг/мл) (Behre et al., Intramuscular Injection of Testosterone Undecanoate for The Treatment of Male Hypogonadism: Phase I Studies, Eur J Endocrinol, 1999, 140(5), p.414-419).
Патент США № 7718640 и Корейский патент № 0882378 относятся к композиции, содержащей тестостерона ундеканоат и касторовое масло. В частности, раскрыта инъецируемая композиция, содержащая сложные эфиры тестостерона, которая используется для заместительной терапии тестостероном и применима в течение длительного периода времени.
Однако касторовое масло неудобно для инъекций из-за высокой вязкости и силы впрыска, а также имеет низкую стабильность.
Таким образом, авторы настоящего изобретения провели различные эксперименты с целью обеспечения инъецируемой композиции, которая удобна для использования в инъекциях и является стабильной при длительном хранении и транспортировке, чтобы обеспечить заместительную терапию тестостероном, включая тестостерона ундеканоат, тем самым придя к настоящему изобретению.
Сущность изобретения
Решаемые задачи
Задача настоящего изобретения состоит в обеспечении инъецируемой композиции, содержащей тестостерона ундеканоат, причем инъецируемая композиция представляет собой фармацевтическую композицию, которая удобна для инъекций и стабильна при длительном хранении и транспортировке.
В частности, задача настоящего изобретения состоит в обеспечении инъецируемой композиции, содержащей тестостерона ундеканоат, которая повышает удобство использования в инъекциях благодаря низкой вязкости и силе впрыска, а также имеет улучшенную стабильность при длительном хранении и транспортировке.
Средства решения задачи
Настоящее изобретение относится к инъецируемой композиции для пролонгированного высвобождения, содержащая тестостерона ундеканоат и сезамовое масло или сафлоровое масло.
Согласно настоящему изобретению термин “пролонгированное высвобождение” означает, что тестостерона ундеканоат в качестве активного ингредиента медленно высвобождается в течение длительного периода времени. При однократном введении композиции уровень тестостерона в крови может поддерживаться постоянным в пределах нормального диапазона концентраций в течение длительного периода времени, так что частота введения может быть уменьшена, а соблюдение пациентом режима может быть улучшено.
Тестостерона ундеканоат согласно настоящему изобретению имеет структуру Формулы 1:
Сезамовое масло согласно настоящему изобретению также называется кунжутным маслом, что означает масло, полученное из кунжутных семян, и включает масло, очищенное прессованием.
Сафлоровое масло согласно настоящему изобретению также называют маслом Carthamus tinctorius, что означает масло, полученное из семян сафлора (Carthamus tinctorius), и включает масло, очищенное прессованием.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей тестостерона ундеканоат, масло и растворитель. Растворитель представляет собой предпочтительно без ограничения бензилбензоат. Бензилбензоат служит для уменьшения вязкости и силы впрыска.
Вязкость композиции согласно настоящему изобретению может составлять 300 мПа⋅с или менее, предпочтительно 200 мПа⋅с или менее и более предпочтительно от 10 до 110 мПа·с при 4-30°C при измерении методами ротационного вискозиметра USP. Чем ниже вязкость композиции согласно настоящему изобретению, тем ниже сила впрыска инъекции, так что удобство использования инъекции может быть повышено.
Когда силу впрыска измеряют при скорости впрыска 12 мм/мин с помощью 5-миллилитрового шприца с внутренним диаметром 0,47 дюйма, оснащенного инъекционной иглой 27G или 29G длиной 0,5 дюйма, сила впрыска композиции согласно настоящему изобретению может составлять 15 Н или менее при использовании инъекционной иглы 27G и 40 Н или менее при использовании инъекционной иглы 29G.
В композиции согласно настоящему изобретению массовое соотношение тестостерона ундеканоата и бензилбензоата может составлять от 1: 0,5 до 1: 5, предпочтительно от 1: 1 до 1: 3.
В композиции согласно настоящему изобретению массовое соотношение тестостерона ундеканоата и масла может составлять от 1: 0,5 до 1: 5, предпочтительно от 1: 1 до 1: 3.
Композиция согласно настоящему изобретению может содержать 50% или более активного ингредиента при хранении в течение 12 часов в кислотных условиях 0,15-0,25 М раствора соляной кислоты, предпочтительно в кислотных условиях 0,16 М раствора соляной кислоты.
Композиция согласно настоящему изобретению может быть составлена для парентерального введения, например, в виде инъецируемой композиции и предпочтительно в виде композиции для внутримышечной инъекции.
Композицию согласно настоящему изобретению вводят предпочтительно каждые от 4 до 16 недель, более предпочтительно каждые от 10 до 14 недель.
Композицию согласно настоящему изобретению можно вводить для профилактики или лечения гипогонадизма.
Эффект настоящего изобретения
Фармацевтическая композиция, содержащая тестостерона ундеканоат согласно настоящему изобретению, может повысить удобство использования при инъекции с низкой вязкостью и силой впрыска, а также имеет улучшенную стабильность во всех кислотных, основных, окислительных и термических условиях. Следовательно, композиция согласно настоящему изобретению может быть представлена в виде улучшенной инъецируемой композиции для лечения пациента с дефицитом тестостерона.
Лучшие способы осуществления настоящего изобретения
Далее настоящее изобретение будет описано более подробно с помощью примеров. Однако примеры предоставлены только для того, чтобы помочь в понимании настоящего изобретения, и объем настоящего изобретения не ограничивается следующими примерами.
Примеры
Получение композиций согласно примерам 1-9
В соответствии с составом в Таблице 1 добавляли тестостерона ундеканоат (далее «ТУ»), касторовое масло, сезамовое масло, сафлоровое масло или бензилбензоат (далее «ВВ») и перемешивали при комнатной температуре в течение от 0,5 до 24 часов с получением композиций согласно примерам 1-9.
Таблица 1
(единицы измерения: мг)
| Пример | Тестостерона ундеканоат | Касторовое масло | Сезамовое масло | Сафлоровое масло | Бензилбензоат |
| 1 | - | 800 | - | - | - |
| 2 | - | - | 800 | - | - |
| 3 | - | - | - | 800 | - |
| 4 | 100 | 1900 | - | - | - |
| 5 | 100 | - | 1900 | - | - |
| 6 | 100 | - | - | 1900 | - |
| 7 | 100 | 120 | - | - | 200 |
| 8 | 100 | - | 120 | - | 200 |
| 9 | 100 | - | - | 120 | 200 |
Пример тестирования 1
Измерение вязкости
Вязкости композиций согласно Примерам 1-9 измеряли следующим способом.
1) Способ измерения вязкости: USP 42 <912> Способы ротационного вискозиметра - Способ IV. Параллельные пластинчатые (или параллельные дисковые) вискозиметры
2) Диаметр диска вискозиметра: 25 мм
3) Расстояние до верхнего диска: 1 мм
4) Скорость сдвига: 1 - 50 (1/с)
5) Температура: 4, 15, 25 и 30°C
6) Объем собранного образца: 0,65 мл
Вязкость примеров 1-3, содержащих только масло, измеренная указанным выше способом, показана в таблице 2 ниже.
Таблица 2
(единицы измерения: мПа⋅с, Температура: 4°C)
| Сравнение по вязкости масла | ||
| Пример 1 (Касторовое масло) |
Пример 2 (Сезамовое масло) |
Пример 3 (Сафлоровое масло) |
| 3791 | 154 | 129 |
Как показано в Таблице 2 выше, было подтверждено, что вязкость Примера 2 (сезамовое масло) и Примера 3 (сафлоровое масло) имела значения 154 мПа⋅с и 129 мПа⋅с, соответственно, в то время как вязкость Примера 1 (касторовое масло) показала значение 3791 мПа⋅с, что было значительно выше в 20 или более раз, чем в Примерах 2 и 3.
Вязкость Примеров 4-6, которые содержали тестостерона ундеканоат и масло, измеренная указанным выше способом, показана в Таблице 3 ниже.
Таблица 3
(единицы измерения: мПа⋅с, Температура: 4°C)
| Сравнение по вязкости масла (TU + масло) | ||
| Пример 4 (TU + касторовое масло) |
Пример 5 (TU + сезамовое масло) |
Пример 6 (TU + сафлоровое масло) |
| 3822 | 220 | 149 |
Как показано в Таблице 3 выше, можно видеть, что вязкость Примера 5 (TU + сезамовое масло) и Примера 6 (TU + сафлоровое масло) показала значения 220 мПа⋅с и 149 мПа⋅с, соответственно, которые были увеличены по сравнению с Примерами 2 и 3, содержащими только масло.
Кроме того, было подтверждено, что вязкость Примера 4 (TU + касторовое масло) имеет значение 3822 мПа⋅с, что значительно выше, чем вязкость Примеров 5 и 6.
Вязкость Примеров 7-9, содержащих тестостерона ундеканоат (TU), масло и бензилбензоат (BB), измеренная вышеуказанным способом, показана в Таблицах 4 - 6 ниже
Таблица 4
(единицы измерения: мПа·с)
| Пример 7 (TU + касторовое масло + BB) | ||||
| Скорость сдвига (1/с) | Температура | |||
| 4°C | 15°C | 25°C | 30°C | |
| 1 | 216 | 106 | 64 | 48 |
| 2 | 216 | 103 | 63 | 47 |
| 4 | 218 | 102 | 62 | 47 |
| 6 | 218 | 102 | 62 | 48 |
| 11 | 218 | 102 | 61 | 48 |
| 18 | 217 | 101 | 60 | 47 |
| 30 | 217 | 99 | 59 | 46 |
| 50 | 216 | 98 | 58 | 45 |
| Среднее | 217 | 102 | 61 | 47 |
Таблица 5
(единицы измерения: мПа⋅с)
| Пример 8 (TU + сезамовое масло + BB) | ||||
| Скорость сдвига (1/с) | Температура | |||
| 4°C | 15°C | 25°C | 30°C | |
| 1 | 97 | 57 | 36 | 30 |
| 2 | 94 | 54 | 36 | 29 |
| 4 | 93 | 53 | 34 | 28 |
| 6 | 93 | 52 | 34 | 28 |
| 11 | 91 | 50 | 33 | 28 |
| 18 | 90 | 49 | 32 | 27 |
| 30 | 89 | 47 | 31 | 25 |
| 50 | 88 | 46 | 30 | 24 |
| Среднее | 92 | 51 | 33 | 27 |
Таблица 6
(единицы измерения: мПа⋅с)
| Пример 9 (TU + сафлоровое масло + BB) | ||||
| Скорость сдвига (1/с) | Температура | |||
| 4°C | 15°C | 25°C | 30°C | |
| 1 | 85 | 51 | 33 | 29 |
| 2 | 84 | 49 | 33 | 27 |
| 4 | 86 | 48 | 32 | 27 |
| 6 | 86 | 48 | 32 | 27 |
| 11 | 86 | 48 | 32 | 27 |
| 18 | 85 | 47 | 31 | 26 |
| 30 | 84 | 46 | 30 | 25 |
| 50 | 83 | 45 | 29 | 24 |
| Среднее | 85 | 48 | 32 | 26 |
Как показано в Таблицах 5 и 6 выше, было подтверждено, что Пример 8 (TU + сезамовое масло + BB) и Пример 9 (TU + сафлоровое масло + BB) показали более низкую вязкость, чем вязкость Примеров 2 и 3, содержащих только масло, или Примеров 5 и 6, содержащих тестостерона ундеканоат и масло.
Кроме того, как показано в Таблице 4 выше, было подтверждено, что Пример 7 (TU + касторовое масло + BB) показал более низкую вязкость, чем вязкость Примера 1, содержащего только масло, или Примера 4, содержащего тестостерона ундеканоат и масло, но показала высокую вязкость 216 мПа·с или более при 4°C.
Также было подтверждено, что в Примерах 8 и 9 поддерживается низкая вязкость даже в широком диапазоне температурных условий по сравнению с Примером 7, что приводит к легкому применению и использованию в качестве инъецируемого состава.
Пример тестирования 2
Измерение силы впрыска
Шприц объемом 5 мл, внутренний диаметр которого составляет 0,47 дюйма, был заполнен композициями согласно примерам 7-9 на 2,5 см и снабжен иглой 27G или 29G длиной 0,5 дюйма. Шприц был установлен на приборе MultiTest-dV производства Mecmesin. Базовый датчик измерения силы 200 производства Mecmesin использовали для измерения силы впрыска (Ньютон, Н) с интервалом от 5 до 15 мм при проталкивании композиции со скоростью 12 мм/мин. Результаты представлены в Таблице 7 ниже.
Таблица 7
(единицы измерения: Н)
| Пример 7 (TU + касторовое масло + BB) |
Пример 8 (TU + сезамовое масло + BB) |
Пример 9 (TU + сафлоровое масло + BB) |
|
| инъекционная игла 27G | 20.0 | 10.8 | 10.3 |
| инъекционная игла 29G | 53.7 | 29.6 | 29.6 |
Как показано в Таблице 7 выше, Пример 8, содержащий сезамовое масло, и Пример 9, содержащий сафлоровое масло, проявляли силу впрыска ниже, чем Пример 7, содержащий касторовое масло.
Таким образом, можно видеть, что, поскольку композиция, содержащая сезамовое масло или сафлоровое масло, может вводиться с низкой силой впрыска, ее легко вводить с помощью тонкой инъекционной иглы, что может повысить удобство использования при инъекции.
Пример тестирования 3
Эксперимент по стабильности для композиций согласно Примерам 4-6 посредством испытания форсированной деградации
Испытание стабильности проводили на Примерах 4-6, которые представляли собой композицию, содержащую тестостерона ундеканоат и масло, в кислотных, основных, окислительных или термических условиях, с использованием следующего экспериментального способа.
1) 0,1 мл каждого из Примеров 4-6 помещали в колбу объемом 20 мл с добавлением 3 мл метанола и перемешивали.
2) по 6 мл каждого из 0,05 М водного раствора соляной кислоты (кислотные условия), 0,05 М водного раствора гидроксида натрия (основные условия) или 0,5% водного раствора пероксида водорода (окислительные условия) добавляли в раствор, полученный на стадии 1), смешивали и хранили при комнатной температуре 12 часов.
3) 6 мл 0,5% водного раствора пероксида водорода помещали в раствор, полученный на стадии 1), и хранили при 80°C в течение 30 минут, а затем при комнатной температуре в течение 12 часов (окислительные и термические условия).
4) Каждый из растворов, полученных на стадиях 2) и 3), далее подвергали анализу содержания тестостерона ундеканоата с помощью ВЭЖХ.
Экспериментальные условия анализа ВЭЖХ были следующими:
- Детектор: спектрофотометр в УФ и видимой областях спектра (длина волны измерения: 240 нм)
- Колонка: Kromasil C-18 (4.6 мм × 250 мм, 5 мкм)
- Скорость потока: 1.5 мл/мин
- Объем впрыска: 20 мкл
- Подвижная фаза: ацетонитрил/дистиллированная вода (95/5, об/об)
Результаты анализа приведены в Таблице 8 ниже.
Таблица 8
| Пример 4 | Пример 5 | Пример 6 | ||||
| начальная | через 12 часов | начальная | через 12 часов | начальная | через 12 часов | |
| Кислотные условия | 100% | 33% | 100% | 61% | 100% | 59% |
| Основные условия | 100% | 50% | 100% | 54% | 100% | 49% |
| Окислительные условия | 100% | 41% | 100% | 63% | 100% | 55% |
| Окислительные и термические условия | 100% | 41% | 100% | 58% | 100% | 54% |
Как показано в Таблице 8 выше, в кислотных условиях было подтверждено, что Пример 5 (TU + сезамовое масло) и Пример 6 (TU + сафлоровое масло) содержали 61% и 59% тестостерона ундеканоата, соответственно, тогда как Пример 4 (TU + касторовое масло) содержал 33% тестостерона ундеканоата. Таким образом, можно видеть, что тестостерона ундеканоат в Примере 4, содержащем касторовое масло, был очень нестабильным в кислотных условиях по сравнению с тестостерона ундеканоатом в Примере 5 или 6, содержащих сезамовое масло или сафлоровое масло.
Было подтверждено, что в окислительных условиях и окислительных/термических условиях Пример 5 (TU + сезамовое масло) и Пример 6 (TU + сафлоровое масло) содержали 50% или более тестостерона ундеканоата, а Пример 4 (TU + касторовое масло) содержал 41% тестостерона ундеканоата. Соответственно, можно видеть, что тестостерона ундеканоат в Примере 4, содержащем касторовое масло, был нестабильным в окислительных условиях и окислительных/термических условиях по сравнению с тестостерона ундеканоатом в Примере 5 или 6, содержащих сезамовое масло или сафлоровое масло.
В результате можно увидеть, что Пример 5 (TU + сезамовое масло) и Пример 6 (TU + сафлоровое масло) были стабильны во всех кислотных, окислительных и термических условиях.
Пример тестирования 4
Эксперимент по стабильности для композиций согласно Примерам 7 - 9 посредством испытания форсированной деградации
Испытание стабильности проводили на Примерах 7-9, которые представляли собой композицию, содержащую тестостерона ундеканоат, масло и бензилбензоат (растворитель), в кислотных, основных, окислительных или термических условиях, с использованием следующего экспериментального способа.
1) 0,1 мл каждого из примеров 7-9 помещали в колбу объемом 20 мл, добавляли 3 мл метанола и перемешивали.
2) 6 мл 0,25 М водного раствора соляной кислоты добавляли в раствор, полученный на стадии 1), перемешивали и затем хранили при комнатной температуре в течение 12 часов (кислотные условия).
3) 6 мл 0,25 М водного раствора гидроксида натрия помещали в раствор, полученный на стадии 1), перемешивали и затем хранили при комнатной температуре в течение 12 часов (основные условия).
4) 6 мл 2,5% водного раствора пероксида водорода помещали в раствор, полученный на стадии 1), перемешивали и затем хранили при комнатной температуре в течение 12 часов (окислительные условия).
5) 6 мл 2,5% водного раствора пероксида водорода помещали в раствор, полученный на стадии 1) и хранили при 80°C в течение 30 минут, а затем при комнатной температуре в течение 12 часов (окислительные и термические условия).
6) Каждый из растворов, полученных на стадиях 2)-5), далее подвергали анализу содержания тестостерона ундеканоата с помощью ВЭЖХ.
Экспериментальные условия анализа ВЭЖХ были следующими:
- Детектор: спектрофотометр в УФ и видимой областях спектра (длина волны измерения: 240 нм)
- Колонка: Kromasil C-18 (4.6 мм × 250 мм, 5 мкм)
- Скорость потока: 1.5 мл/мин
- Объем впрыска: 20 мкл
- Подвижная фаза: ацетонитрил/дистиллированная вода (95/5, об/об)
Результаты анализа приведены в Таблице 9 ниже.
Таблица 9
| Пример 7 | Пример 8 | Пример 9 | ||||
| начальная | через 12 часов | начальная | через 12 часов | начальная | через 12 часов | |
| Кислотные условия | 100% | 36% | 100% | 62% | 100% | 69% |
| Основные условия | 100% | 24% | 100% | 35% | 100% | 33% |
| Окислительные условия | 100% | 45% | 100% | 61% | 100% | 66% |
| Окислительные и термические условия | 100% | 47% | 100% | 62% | 100% | 59% |
Как показано в Таблице 9 выше, подтверждено в кислотных условиях, что Пример 8 (TU + сезамовое масло + BB) и Пример 9 (TU + сафлоровое масло + BB) содержали 62% и 69% тестостерона ундеканоата, соответственно, в то время как пример 7 (TU + касторовое масло + ВВ) содержал 36% тестостерона ундеканоата. Таким образом, можно видеть, что тестостерона ундеканоат в Примере 7, содержащем касторовое масло, был очень нестабильным в кислотных условиях по сравнению с тестостерона ундеканоатом в Примере 8 или 9, содержащих сезамовое масло или сафлоровое масло.
Подтверждено в окислительных и окислительных/термических условиях, что Пример 8 (TU + сезамовое масло + BB) и Пример 9 (TU + сафлоровое масло + BB) содержали 50% или более тестостерона ундеканоата, в то время как Пример 7 (TU + касторовое масло + BB) содержали 45% и 47% тестостерона, соответственно. Таким образом, можно видеть, что тестостерона ундеканоат в Примере 7, содержащем касторовое масло, был очень нестабильным в окислительных условиях и окислительных/термических условиях, по сравнению с тестостерона ундеканоатом в Примере 8 или 9, содержащих сезамовое масло или сафлоровое масло.
Подтверждено в основных условиях, что 35% и 33% тестостерона ундеканоата были обнаружены в Примере 8 (TU + сезамовое масло + BB) и Примере 9 (TU + сафлоровое масло + BB), соответственно, тогда как в Примере 7 (TU + касторовое масло + BB) обнаружено 24% тестостерона ундеканоата. Таким образом, можно видеть, что тестостерона ундеканоат в Примере 7, содержащем касторовое масло, был очень нестабильным при основных условиях, по сравнению с Примером 8 или 9, содержащими сезонное масло или сафлоровое масло.
В итоге можно видеть, что Пример 8 (TU + сезамовое масло + BB) и Пример 9 (TU + сафлоровое масло + BB) были стабильными во всех кислых, основных, окислительных и термических условиях, по сравнению с Примером 7 (TU + касторовое масло + BB).
Claims (6)
1. Инъецируемая композиция для пролонгированного высвобождения для профилактики или лечения гипогонадизма, содержащая тестостерона ундеканоат в качестве активного ингредиента, отличающаяся тем, что
инъецируемая композиция содержит сезамовое масло или сафлоровое масло в качестве масла и бензилбензоат в качестве растворителя,
массовое соотношение тестостерона ундеканоата и бензилбензоата составляет от 1: 1 до 1: 3, и
массовое соотношение тестостерона ундеканоата и масла составляет от 1: 1 до 1: 3.
2. Инъецируемая композиция для пролонгированного высвобождения по п. 1, отличающаяся тем, что инъецируемая композиция составлена в виде внутримышечного инъецируемого состава.
3. Способ введения инъецируемой композиции по п. 1, отличающийся тем, что инъецируемую композицию вводят каждые от 4 до 16 недель.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2018-0085649 | 2018-07-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2777534C1 true RU2777534C1 (ru) | 2022-08-05 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995012383A1 (fr) * | 1993-10-30 | 1995-05-11 | Zhejiang Medical University | Solution injectable d'undecanoate de testosterone |
| EP1457208A1 (en) * | 2003-03-14 | 2004-09-15 | Schering Aktiengesellschaft | Methods and pharmaceutical compositions for reliable achievement of acceptable serum testosterone levels |
| CN103446043A (zh) * | 2012-05-29 | 2013-12-18 | 辽宁省计划生育科学研究院 | 一种原位凝胶注射植入剂 |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995012383A1 (fr) * | 1993-10-30 | 1995-05-11 | Zhejiang Medical University | Solution injectable d'undecanoate de testosterone |
| EP1457208A1 (en) * | 2003-03-14 | 2004-09-15 | Schering Aktiengesellschaft | Methods and pharmaceutical compositions for reliable achievement of acceptable serum testosterone levels |
| CN103446043A (zh) * | 2012-05-29 | 2013-12-18 | 辽宁省计划生育科学研究院 | 一种原位凝胶注射植入剂 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Регистр лекарственный средств России РЛС Доктор: Урология, нефрология, мужское здоровье-18-й вып./Под ред. Г.Л. Вышковского.- М.: ВЕДАНТА, 2014.-480 с.. Haynes, W.M. et al., CRC Handbook of Chemistry and Physics. 95th Edition. 2014, Taylor & Francis Group, LLC, pр. 1- 2704. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9820959B2 (en) | Therapeutic compositions | |
| JP4825305B2 (ja) | 経皮吸収製剤 | |
| EP1786398B1 (en) | Testosterone gels comprising propylene glycol and isopropyl myristate as penetration enhancers | |
| KR20110004382A (ko) | 국소 이용을 위한 비타민 ｋ 유사체의 제제 | |
| IL153648A (en) | Use of testosterone decanoate for the preparation of a preparation for the treatment of androgen deficiency | |
| EP1865990B1 (en) | Method of treating type-2 diabetes | |
| RU2777534C1 (ru) | Стабильная фармацевтическая композиция, содержащая тестостерона ундеканоат | |
| RU2699674C1 (ru) | Композиция для чрескожной абсорбции | |
| US11826460B2 (en) | Stable pharmaceutical composition comprising testosterone undecanoate | |
| US20150164913A1 (en) | Testosterone gel compositions and related methods | |
| AU2014268234B2 (en) | Therapeutic compositions |