KR102258645B1 - 참기름을 베이스로 하는 주사 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 에탄올, 참기름, 및 면역 반응 조절제 화합물을 포함하는 주사 가능한 제제를 개시한다. 상기 포물레이션의 제조 방법 및, 질병의 치료가 필요한 대상에 제제를 주사하는 것을 포함하는, 대상에서 질병, 예를 들어 신생물성 질병의 치료에 제제를 사용하는 방법이 또한 제공된다.
Description
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2013년 11월 5일 출원된 미국 가특허 출원 제61/900,255호의 우선권을 향유하며, 이의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함되어 있다.
최근 몇 년간 질병을 치료 또는 예방하기 위한 면역 반응 조절제에 대한 약물 화합물의 탐색 및 면역 시스템의 이해에 대한 중요한 진보가 있었다. 이러한 면역 반응 조절제(immune response modifier, "IRM") 화합물은 이미다조퀴놀린 아민, 이미다조피리딘 아민, 6,7-융합 시클로알킬이미다조피리딘 아민, 1,2-가교 이미다조퀴놀린 아민, 티아졸로퀴놀린 아민, 옥사졸로퀴놀린 아민, 티아졸로피리딘 아민, 옥사졸로피리딘 아민, 이미다조나프티리딘 아민, 이미다조테트라히드로나프티리딘 아민, 및 티아졸로나프티리딘 아민을 비롯한 다양한 화합물 부류에서 탐색되어 왔다. 예를 들어, 미국 특허 제4,689,338호; 제4,929,624호; 제5,266,575호; 제5,268,376호; 제5,346,905호; 제5,352,784호; 제5,389,640호; 제5,446,153호; 제5,482,936호; 제5,756,747호; 제6,110,929호; 제6,194,425호; 제6,331,539호; 제6,376,669호; 제6,451,810호; 제6,525,064호; 제6,541,485호; 제6,545,016호; 제6,545,017호; 제6,573,273호; 제6,656,938호; 제6,660,735호; 제6,660,747호; 제6,664,260호; 제6,664,264호; 제6,664,265호; 제6,667,312호; 제6,670,372호; 제6,677,347호; 제6,677,348호; 제6,677,349호; 제6,683,088호; 제6,756,382호; 제7,799,800호; 미국 특허 공개공보 제2012/040461호 및 제2013/0230578호를 참조한다. 다수의 이들 화합물은 강한(potent) 면역자극, 항바이러스성 및 항종양(항암 포함) 활성을 보이며, 또한 TH2-매개 질병의 백신 아쥬번트 및 치료로서 유용한 것으로 나타내었다.
그러나, 이러한 화합물의 원하는 치료적 이점을 제공하는 능력은, 특정 치료에 적합한 방법으로 포뮬레이트 및 전달될 수 있는 정도를 포함하는 다양한 요인에 의존한다. 따라서, 이들 중요한 면역조절 약물 화합물로부터 잠재적인 치료적 이점을 제공하기 위한 새로운 방법 및 제제에 대한 필요가 있다.
다수의 질병이 면역 반응 조절제 화합물의 전신 전달에 의해 치료될 수 있으나, 전신 전달은 국소 전달에 비해 전신 TNF 유도와 같은 부정적인 부작용을 증가시킬 수 있으며, 또한 IRM 화합물을 신체 전체에 전파함으로써 질병을 치료하기 위해 치료적으로 이용 가능한 IRM 화합물의 양을 제한할 수 있다. IRM의 국소 전달 에서 일부 진보가 이루어졌으나(예를 들어, 미국 특허 제7,799,800호; 및 미국 특허 공개공보 제2004/0265351호; 제2009/0035323호; 및 제2013/0230578호 참조), IRM 전달의 증가한 국소화를 제공하는 안정한 제제에 대한 요구가 존재한다.
IRM 화합물, 에탄올, 및 참기름을 포함하는 제제는 장기간 동안 국소 활성 IRM 화합물을 제공한다는 것이 밝혀졌다.
본 발명은 에탄올, 참기름, 및 면역 반응 조절제(IRM) 화합물을 포함하는 주사 가능한 제제를 제공한다. IRM 화합물은 일반적으로 하기 화학식 (I)을 가진다:
상기 식에서, R, R2, X, Y, 및 R1은 하기 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 대상 내로 제제를 주사하는 단계를 포함하는, 본원에 기술된 약학 제제를 전달하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 본원에 기술된 제제 중 임의 하나를 질병의 치료가 필요한 대상 내로 주사하는 단계를 포함하는, 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 추가로, 에탄올, 참기름, 및 화학식 (I)의 IRM 화합물을 포함하는 약학 제제를 제조하는 방법을 제공한다.
용어 "포함하다" 및 이의 변형은 본 명세서 및 특허청구범위에서 사용될 때 제한적인 의미를 갖지 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "a", "an", "the", "적어도 하나의 ", 및 "하나 이상"은 상호 교환적으로 사용된다.
또한 본원에서, 종점에 의한 수치 범위의 설명은 상기 범위(예: 1 내지 5, 1, 1.5, 2, 2.75, 3, 3.80, 4, 5 등 포함) 내에 포함된 모든 숫자를 포함한다.
"유도" 및 이의 변형은 임의의 측정 가능한 세포 활성의 증가를 지칭한다. 예를 들어, 면역 반응의 유도는, 사이토카인의 생산의 증가, 면역 세포의 개체군의 활성화, 증식, 또는 성숙, 및/또는 증가된 면역 기능의 기타 지시자를 포함할 수 있다.
"치료적" 및 이의 변형은 적어도 하나의 이상의 존재하는 질환과 관련된 증상 또는 임상 징후를 개선하는 치료를 지칭한다.
"치료" 또는 이의 변형은 질환과 관련된 증상 또는 임상 징후를 어느 정도로, 감소, 진행의 제한, 개선, 예방, 또는 해결하는 것을 지칭한다.
본 발명의 상기 요약은 각 개시된 실시양태 또는 본 발명의 모든 구현예를 기술하도록 의도되지는 않았다. 하기 설명은 보다 구체적으로 예시적인 실시양태를 예증한다. 본 명세서 전체 중 몇 군데에서, 실시예 목록을 통해 지침이 제공되며, 상기 실시예는 다양한 조합으로 사용될 수 있다. 각 구체예에서, 언급된 목록은 대표적인 군으로서만 기능하며 배타적인 목록으로 이해되어서는 안 된다.
본 발명은, 일부 실시양태에서 주사를 통해, 국소 조직 영역 내에 증착될 수 있고 장기간에 걸쳐 국소 활성 IRM 화합물을 제공할 수 있는 면역 반응 조절제(IRM)의 제제 및 방법에 관한 것이다. 본원에 기술된 제제는, 특히 IRM 화합물의, 높은 수준의 안정성을 나타낸다.
일반적으로, 본 발명의 제제는 에탄올, 참기름, 및 하기 화학식 (I)을 갖는 IRM 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
상기 식에서,
X는 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬렌으로서, 임의로 -O-가 개재되거나 -O-로 종결되는 알킬렌이고,
R2는 수소, 알킬, 알콕시알킬레닐, 알킬아미노알킬레닐, 또는 히드록시알킬레닐이고,
Y는 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고,
R1은 11-23개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 지방족기로서 임의로 적어도 하나의 불포화 탄소-탄소 결합을 포함하는 지방족 기이고,
R은 수소, 할로겐, 또는 히드록실이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬", "알케닐", 및 접두사 "알크-"는 직쇄 및 분지쇄 기 모두 및 시클릭 기, 예를 들어 시클로알킬 및 시클로알케닐을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 기들은 1개 내지 23개의 탄소 원자를 포함하며, 알케닐기는 2개 내지 23개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 기는 총 20개 이하의 탄소 원자, 18개 이하의 탄소 원자, 16개 이하의 탄소 원자, 10개 이하의 탄소 원자, 8개 이하의 탄소 원자, 7개 이하의 탄소 원자, 6개 이하의 탄소 원자, 또는 4개 이하의 탄소 원자를 가진다. 시클릭 기는 모노시클릭 또는 폴리시클릭일 수 있고 바람직하게는 3개 내지 10개의 고리 탄소 원자를 가진다. 예시적인 시클릭 기는 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸, 및 치환된 및 비치환된 보닐, 노보닐, 및 노보네닐을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, "알킬렌" 및 "알케닐렌"은 상기 정의된 "알킬" 및 "알케닐" 기의 2가 형태이다. 용어 "알킬레닐" 및 "알케닐레닐"은, "알킬렌" 및 "알케닐렌"이 각각 치환된 경우 사용된다. 예를 들어, 알콕시알킬레닐기는 알콕시기가 부착된 알킬렌 모이어티를 포함한다.
임의로 -O-가 "개재되는" 탄소 원자를 갖는 알킬렌기는 -O-의 어느 한 쪽에 탄소 원자를 갖는 것을 지칭한다. 예시로는 -CH2-CH2-O-CH2-CH2-가 있다.
임의로 -O-로 "종결되는" 탄소 원자를 갖는 알킬렌기는 알킬렌기 또는 탄소원자의 사슬의 어느 단말에 -O-를 갖는 것을 지칭한다. 예시로는 -O-CH2-CH2-CH2-CH2- 및 -CH2-CH2-CH2-CH2-O-가 있다. 본 발명에 사용되는 화합물에서, X가 -O-로 종결되는 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬렌인 경우, -O-는 이미다졸 고리의 질소 또는 아미드(Y는 -C(O)-임) 또는 술폰아미드(Y는 -S(O)2-임) 기의 질소에 연결될 수 있다.
본 발명은 본원에 기술된 IRM 화합물의 약학적으로 허용 가능한 형태인 상기 IRM 화합물(중간체 포함)을 포함하며, 상기 형태는 고형물, 반고형물, 용매화물(예: 수화물), 이성질체(예: 부분입체이성질체 및 거울상이성질체), 염, 다형체, 프로드러그 등을 포함한다. 특히, 화합물이 광학적으로 활성인 경우, 본 발명은 구체적으로 화합물의 거울상이성질체 각각뿐만 아니라 거울상이성질체의 라세미 혼합물도 포함한다. 용어 "화합물"은 명백하게 언급되었는지와 관계 없이(그러나 때때로 "염"이 명백하게 언급됨) 이러한 형태 중 어느 하나 또는 전부를 포함한다는 것이 이해되어야 한다.
본원에 제시된 화합물 중 임의의 것에 관하여, 당업자가 이해하는 바와 같이, 화학식 (I)을 비롯하여, 이의 실시양태 중 임의 중 하기 변수(예: X, R2, R 등) 각각은 이의 실시양태 중 임의에서 다른 변수들 중 임의의 하나 이상과 조합될 수 있으며 당업자에게 이해되는 바와 같이 본원에 기술된 화학식 중 어느 하나와 연관된다. 변수들의 얻어진 조합 각각은 본 발명의 실시양태이다.
일부 실시양태에서, X는 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬렌으로서, 임의로 -O-가 개재되거나 -O-로 종결되는 알킬렌이다.
일부 실시양태에서, X는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬렌으로서, 임의로 -O-가 개재되거나 -O-로 종결되는 알킬렌이다.
일부 실시양태에서, X는 -O-C2 -8 알킬렌(예: -O-C2-5 알킬렌)이다. 이들 실시양태에서, -O-는 이미다졸 고리의 질소에 직접 부착된다.
일부 실시양태에서, X는 -O-C3 -8 알킬렌(예: -O-C3-5 알킬렌)이다. 이들 실시양태에서, -O-는 이미다졸 고리의 질소에 직접 부착된다.
일부 실시양태에서, X는 -C1 -8 알킬렌(예: -C2-5 알킬렌)이다.
일부 실시양태에서, X는 -O-가 개재되는 -C2 -8 알킬렌(예: -C2-5 알킬렌)이다.
일부 실시양태에서, X는 -C3 -8 알킬렌(예: -C3-5 알킬렌)이다.
일부 실시양태에서, X는 -O-부틸렌(예: -O-CH2-CH2-CH2-CH2-)이다. 이들 실시양태에서, -O-는 이미다졸 고리의 질소에 직접 부착된다.
일부 실시양태에서, X는 -CH2-CH2-O-CH2-CH2-이다.
X가 정의된, 화학식 (I)의 상기 실시양태들 중 임의의 것을 비롯한 일부 실시양태에서, R2는 수소, 알킬, 알콕시알킬레닐, 알킬아미노알킬레닐, 또는 히드록시알킬레닐이다.
X가 정의된, 화학식 (I)의 상기 실시양태들 중 임의의 것을 비롯한 일부 실시양태에서, R2는 수소, 알킬, 알콕시알킬레닐, 또는 히드록시알킬레닐이다.
X가 정의된, 화학식 (I)의 상기 실시양태들 중 임의의 것을 비롯한 일부 실시양태에서, R2는 수소, 알킬, 또는 알콕시알킬레닐이다.
X가 정의된, 화학식 (I)의 상기 실시양태들 중 임의의 것을 비롯한 일부 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 에톡시메틸, 메톡시메틸, 에틸아미노메틸, 또는 2-메톡시에틸이다.
X가 정의된, 화학식 (I)의 상기 실시양태들 중 임의의 것을 비롯한 일부 실시양태에서, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 에톡시메틸, 메톡시메틸, 또는 2-메톡시에틸이다.
X가 정의된, 화학식 (I)의 상기 실시양태들 중 임의의 것을 비롯한 일부 실시양태에서, R2는 에틸, 부틸, 에톡시메틸, 또는 2-메톡시에틸이다.
X가 정의된, 화학식 (I)의 상기 실시양태들 중 임의의 것을 비롯한 일부 실시양태에서, R2는 C1 - 4알킬이다.
X가 정의된, 화학식 (I)의 상기 실시양태들 중 임의의 것을 비롯한 일부 실시양태에서, R2는 부틸(예: -CH2-CH2-CH2-CH3)이다.
X가 정의된, 화학식 (I)의 상기 실시양태들 중 임의의 것을 비롯한 일부 실시양태에서, R2는 에톡시메틸(예: -CH2-O-CH2-CH3)이다.
X가 정의된, 화학식 (I)의 상기 실시양태들 중 임의의 것을 비롯한 일부 실시양태에서, R2는 2-메톡시에틸(예: -CH2-CH2-O-CH3)이다.
X가 정의된, 화학식 (I)의 상기 실시양태들 중 임의의 것을 비롯한 일부 실시양태에서, R2는 에틸아미노메틸(예: -CH2-NH-CH2-CH3)이다.
X 또는 R2가 정의된, 화학식 (I)의 상기 실시양태들 중 임의의 것을 비롯한 일부 실시양태에서, R는 수소, 할로겐, 히드록실, 알킬, 할로알킬, 또는 알콕시이다.
X 또는 R2가 정의된, 화학식 (I)의 상기 실시양태들 중 임의의 것을 비롯한 일부 실시양태에서, R은 할로겐 또는 히드록실이다.
X 또는 R2가 정의된, 화학식 (I)의 상기 실시양태들 중 임의의 것을 비롯한 일부 실시양태에서, R은 수소이다.
X 또는 R2가 정의된, 화학식 (I)의 상기 실시양태들 중 임의의 것을 비롯한 일부 실시양태에서, R은 할로겐이다. 일부 실시양태에서, R은 불소, 염소, 또는 브롬이다.
X, R, 또는 R2가 정의된, 화학식 (I)의 상기 실시양태들 중 임의의 것을 비롯한 일부 실시양태에서, Y는 -C(O)- 또는 -S(O)2-이다.
X, R, 또는 R2가 정의된, 화학식 (I)의 상기 실시양태들 중 임의의 것을 비롯한 일부 실시양태에서, Y는 -C(O)-이다.
X, R, R2, 또는 Y가 정의된, 화학식 (I)의 상기 실시양태들 중 임의의 것을 비롯한 일부 실시양태에서, R1은 11-23개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 지방족기로서, 임의로 적어도 하나의 불포화 탄소-탄소 결합을 포함하는 지방족기이다(예: -(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-CH3, -(CH2)7-CH=CH-(CH2)5-CH3, -(CH2)9-CH=CH-(CH2)5-CH3, -(CH2)6-(CH2-CH=CH)2-(CH2)4-CH3, -(CH2)6-(CH2-CH=CH)3-CH2-CH3, 또는 -(CH2)2-(CH2-CH=CH)4-(CH2)4-CH3).
X, R, R2, 또는 Y가 정의된, 화학식 (I)의 상기 실시양태들 중 임의의 것을 비롯한 일부 실시양태에서, R1은 C11-C23 알킬이다.
X, R, R2, 또는 Y가 정의된, 화학식 (I)의 상기 실시양태들 중 임의의 것을 비롯한 일부 실시양태에서, R1은 C15-C23 알킬이다.
X, R, R2, 또는 Y가 정의된, 화학식 (I)의 상기 실시양태들 중 임의의 것을 비롯한 일부 실시양태에서, R1은 C15-C19 알킬이다.
X, R, R2, 또는 Y가 정의된, 화학식 (I)의 상기 실시양태들 중 임의의 것을 비롯한 일부 실시양태에서, R1은 C15-C17 알킬이다.
X, R, R2, 또는 Y가 정의된, 화학식 (I)의 상기 실시양태들 중 임의의 것을 비롯한 일부 실시양태에서, R1은 C17 알킬이다.
화학식 (I)의 일부 실시양태에서, X는 -O-C3 - 5알킬렌이고, R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 에톡시메틸, 메톡시메틸, 또는 2-메톡시에틸이다.
화학식 (I)의 일부 실시양태에서, X는 -O-부틸렌이고, R2는 부틸이다.
화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R1은 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이다.
화학식 (I)의 일부 실시양태에서, R1은 직쇄 알킬기이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
본 발명의 제제에서 사용되는 IRM 화합물은, 특히 본원에 포함된 설명을 고려하여 화학 분야에서 주지된 것과 유사한 공정들을 포함하는 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 Aldrich Chemicals(미국 위스콘신주 밀워키)과 같은 상업적 공급원으로부터 입수 가능하거나 당업자에게 주지된 방법을 사용하여 용이하게 제조된다(예를 들어, 일반적으로 문헌[Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York, (1967-1999 ed.)]; 문헌[Alan R. Katritsky, Otto Meth-Cohn, Charles W. Rees, Comprehensive Organic Functional Group Transformations, v 1-6, Pergamon Press, Oxford, England, (1995)]; 문헌[Barry M. Trost and Ian Fleming, Comprehensive Organic Synthesis, v. 1-8, Pergamon Press, Oxford, England, (1991)]; 또는 문헌[Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. Ed. Springer-Verlag, Berlin, Germany, 부록 포함(또한 바일슈타인(Beilstein) 온라인 데이터베이스를 통해 입수 가능)]에 기술된 방법에 의해 제조됨).
화학식 (I)의 화합물을 제조하는 데 유용한 개별 반응단계에 대한 보다 상세한 설명에 대해서는, 예를 들어 미국 특허 7,799,800; 및 미국 특허 공개공보 2013/0230578를 참조한다.
화학식 (I)의 화합물은 또한 선행기술에 기술된 진전된 중간체 화합물으로부터 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 국제 특허 출원 WO2012/167081의 각 반응식 (II), (III), 및 (IV)에 기술된 화학식 (XIV), (XXIV), 및 (XXXVI)의 진전된 중간체 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 또한 미국 특허 제6451810호에 모두 기술된 반응식 (I) 중 화학식 (VII)의 진전된 중간체 화합물로부터 또는 반응식 (II) 중 화학식 (VIII)의 진전된 중간체 화합물로부터 제조될 수 있다. 상기 진전된 중간체 화합물를 제조하기 위한 합성 공정은 또한 국제 특허 출원 제WO2012/167081호 및 미국 특허 제 6451810호에 기술되어 있다.
X가 -C(O)-인 화학식 (I)의 화합물은 미국 특허 제6451810호의 반응식 (II)-(III)에 기술된 공정을 사용하여 적절한 카르복시산 또는 카르복시산 클로라이드 화합물과 상기 진전된 중간체 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다. X가 -C(O)-인 바람직한 화학식 (I) 화합물은 하기 카르복시산(또는 상응하는 카르복시산 클로라이드 유도체): 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 및 리그노세르산을 사용하여 제조할 수 있다. X가 -S(O)-이고 R1이 불포화 지방족기(즉 적어도 하나의 불포화 탄소-탄소 결합을 갖는 지방족기)인 화학식 (I) 화합물은 불포화 지방산, 예컨대 올레산, 팔미톨레산, 박센산, 리놀레산, 리놀렌산, 또는 아라키돈산으로부터 제조할 수 있다.
X가 -S(O)2-인 화학식 (I)의 화합물은 미국 특허 제6331539호의 반응식 (II)에 기술된 공정을 사용하여 적절한 술포닐 클로라이드와 상기 진전된 중간체 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
당업자는 다른 합성 경로를 사용하여 본 발명의 화합물을 합성할 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 제제에 사용된 IRM 화합물의 제조에서, 때때로 특정 작용기를 보호하면서 중간체 상의 다른 작용기를 반응시키는 것이 필요할 수 있다. 이러한 보호에 대한 필요성은 반응 단계의 특정 작용기 및 조건의 특성에 따라 달라질 수 있다. 적합한 아미노 보호기는 아세틸, 트리플루오로아세틸, tert-부톡시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐, 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)을 포함한다. 적합한 히드록시 보호기는 아세틸 및 실릴기, 예컨대 tert-부틸 디메틸실릴기를 포함한다. 보호기 및 이의 용도에 대한 일반적인 설명에 관하여는, 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, USA, 1991]을 참조한다.
분리 및 정제의 종래 방법 및 기술을 사용하여 본 발명의 제제에 사용된 IRM 화합물을 단리할 수 있다. 이러한 기술은 예를 들어, 모든 종류의 크로마토그래피(고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 실리카 겔과 같은 통상적인 흡수제를 사용하는 컬럼 크로마토그래피, 및 박막 크로마토그래피), 재결정, 및 차별(differential)(즉, 액체-액체) 추출 기술을 포함할 수 있다.
본원에 기술된 주사 가능한 제제에서 사용된 에탄올은 통상적으로 약 1 wt% 내지 약 9 wt%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 에탄올은 약 3 wt% 내지 약 8 wt%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서 에탄올은 약 5 wt% 내지 약 7.5 wt%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 에탄올은 약 1 wt% 내지 약 3 wt%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 에탄올은 약 3 wt% 내지 약 4 wt%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 에탄올은 약 4 wt% 내지 약 5 wt%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 에탄올은 약 5 wt% 내지 약 6 wt%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 에탄올은 약 6 wt% 내지 약 7 wt%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서 에탄올은 약 6.5 wt% 내지 약 7.5 wt%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 에탄올은 약 8 wt% 내지 약 9 wt%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 하기 방법에서 기술된 바와 같이, 과량(즉 참기름에 용해 가능한 것보다 많은 양)의 에탄올, 예를 들어, 일부 실시양태에서 10 wt% 이상의 에탄올, 일부 실시양태에서 12 wt% 이상의 에탄올, 일부 실시양태에서 14 wt% 이상의 에탄올을 사용하여 보다 많은 양의 IRM 화합물을 용해시킨다. IRM-에탄올 용액을 참기름에 첨가하는 경우, IRM은 단순히 IRM을 예비 혼합된 참기름-에탄올 용액에 첨가하는 것보다 훨씬 빠르게 용해되며; 이후 (참기름 중 용해도 한계를 넘어 존재하는) 과량의 에탄올이 증발되어 최종 제제(9 wt% 이하의 에탄올 함유)를 생성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 주사 가능한 제제에 사용하기에 적합한 에탄올은 임의의 물 또는 변성제를 함유하지 않는 에탄올을 포함한다. 본 발명의 제제에서 유용한 예시적인 에탄올은 200 프루프 에탄올, 예를 들어, 탈수 알코올, USP 등급을 포함한다.
본원에 기술된 주사 가능한 제제 또한 참기름을 포함한다. 본원에 기술된 제제에 사용된 참기름은 약학 등급, 예컨대 참기름, NF이다. 일부 실시양태에서, 참기름은 참기름의 지방산 프로필을 실질적으로 변화시키지 않으면서 적어도 하나의 극성 화합물이 참기름으로부터 실질적으로 제거되거나 함량이 감소되도록 정제될 수 있다. 예를 들어, 참기름은 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 및 리놀레산을 포함하는 지방산 프로필을 가질 수 있다. 다른 지방산은 또한 낮은 수준, 통상적으로 1 wt% 미만으로 존재할 수 있다. 참기름에 존재하는 극성 화합물은 비제한적으로 화합물, 예컨대 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 유리 지방산, 식물 스테롤, 색소(클로로필, 카로틴), 세사민, 세사몰린, 산화로부터 유래한 생성물, 및 환경 화학물질을 포함할 수 있다. 참기름 중 극성 화합물은 표준 시험, 예컨대 산가 시험, 히드록실가 시험, 과산화물가 시험, 및 미량 질소가 시험을 사용하여 정량적으로 측정될 수 있다. 표준 크로마토그래피 방법을 사용하여 참기름으로부터 적어도 하나의 극성 화합물을 제거하거나 이의 함량을 실질적으로 감소시켜 정제된 참기름을 제공할 수 있다. 당해 분야에 주지된 적합한 크로마토그래피 방법은 중력 기반 컬럼 크로마토그래피, 플래시 컬럼 크로마토그래피, 중간압 액체 크로마토그래피, 또는 고압 크로마토그래피를 포함한다.
일부 실시양태에서, 참기름은 2 이하의 히드록실가를 가진다. 참기름의 히드록실가는 USP 36 <401> Fats and Fixed Oils, 히드록실가에 기술된 공개 절차에 따라 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 참기름의 산가는 0.1 이하이다. 참기름의 산가는 USP 36 <401> Fats and Fixed Oils, 산가에 기술된 공개 절차에 따라 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 참기름의 과산화물가는 1 이하이다. 참기름의 과산화물가는 USP 36 <401> Fats and Fixed Oils, 과산화물가에 기술된 공개 절차에 따라 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 참기름의 총 질소 함량은 1 ppm 이다. 참기름의 미량 질소는 ASTM D5762 -12에 기술된 공개 방법에 따라 측정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 참기름은 0.05 wt% 이하의 세사민을 함유한다. 일부 실시양태에서, 참기름은 0.05 wt% 이하의 세사몰린을 함유한다. 세사민 및 세사몰린의 수준은 문헌[T. Tashiro, Y. Fukuda, T. Osawa and M. Namiki in Journal of the American Oil Chemists' Society, 67, 508 (1990)]에 기재된 공개된 세사민/세사몰린 검정에 따라 측정될 수 있다.
놀랍게도, 적어도 하나의 극성 화합물이 참기름으로부터 실질적으로 제거되도록 상기 기술된 바의 IRM 화합물, 에탄올, 및 정제된 참기름을 포함하는 제제가, 일반적으로 그 제제뿐만 아니라 또한 이의 IRM 화합물의 안정성도 증가한다는 것이 밝혀졌다. 본원에 기술된 제제는, 특히 IRM 화합물의, 높은 수준의 화학적 및 물리적 안정성을 나타낸다. 예를 들어, 본원에 기술된 일부 실시양태, 예컨대 정제된 참기름을 사용하는 실시양태에서, 제제는 상업적 용도에 대한 허용 가능한 보관 수명, 예를 들어, 6개월 보관 수명, 1년 보관 수명 등을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 주사 가능한 약학 제제는 참기름, 에탄올(7.5 wt%), BHA(300 ppm), 및 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드(0.15 mg/mL)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 주사 가능한 약학 제제는 참기름, 에탄올(7.5 wt%), BHA(300 ppm), 및 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드(0.3 mg/mL)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 주사 가능한 약학 제제는 참기름, 에탄올(7.5 wt%), BHA(300 ppm), 및 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드(0.6 mg/mL)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 주사 가능한 약학 제제는 참기름, 에탄올(7.5 wt%), BHA(300 ppm), 및 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드(1.2 mg/mL)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 주사 가능한 약학 제제는 참기름, 에탄올(7.5 wt%), BHA(300 ppm), 및 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드(2.4 mg/mL)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 주사 가능한 약학 제제는 참기름, 에탄올(7.5 wt%), BHA(300 ppm), 및 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드(0.1 mg/mL 내지 약 2.5 mg/mL)를 포함한다.
주사 가능한 제제의 선택에 관여되는 요인으로는 제제 중 IRM 화합물의 용해도, 제제 중 IRM 화합물의 안정성, 제제의 물리적 안정성이 포함된다. 이들 요인은 5℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 및 장기간 동안 보관될 수 있는 제제를 디자인하는 경우 특히 중요하다.
제제 중 IRM 화합물의 화학적 안정성은 제제의 화학 조성물 및 보관 조건에 의해 영향받을 수 있다. 제제 중 IRM 화합물의 화학적 안정성은 표준 분석법, 예컨대 HPLC를 사용하여 경시적으로 제제 중 IRM 화합물 함량에 대한 분석에 의해 측정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 약학 제제는 항산화제, 항미생물제, 아쥬번트, 증점제, 현탁제, 계면활성제, 및 분산제를 포함하나 이에 제한되지 않는 적어도 하나의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서 제제는 첨가된 항산화제, 예컨대 부틸화 히드록시아니솔(BHA) 또는 부틸화 히드록시톨루엔(BHT)을 포함할 수 있다. 제제 중 첨가된 항산화제 농도는 적어도 10 ppm, 50 ppm, 100 ppm, 200 ppm, 및 최대 300 ppm일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 약학 제제 및 방법은 혼합물인 또는 개별적으로 투여되는 다른 추가 활성제를 포함할 수 있다. 이러한 추가 제제는 항원(예: 백신), 화학요법제, 세포독성제, 항체, 항바이러스제, 사이토카인, 종양 괴사 인자 수용체(TNFR) 작용제, 또는 추가 면역 반응 조절제를 포함할 수 있다. 본 발명의 제제와 함께 전달될 수 있는 TNFR 작용제는 미국 특허 출원 공개공보 제2004/0141950호(Noelle 등) 출원에 개시되어 있는 것과 같은 CD40 수용체 작용제를 포함한다. 본 발명의 IRM 제제와의 조합으로 사용되기 위한 다른 활성 성분으로는 예를 들어, 미국 특허 출원 공개공보 제2003/0139364호(Krieg 등)에 개시된 것들을 포함한다.
IRM 화학식 (I)의 화합물은 사이토카인, 예컨대 TNF-α의 생성을 유도하는 것으로 나타난다(예를 들어, 미국 특허 제7,799,800gh; 및 미국 특허 공개공보 제2013/0230578호 참조). 사이토카인 생성 유도 능력은 본 발명의 제제에서 사용되는 IRM 화합물이 다양한 장애의 치료에 유용한 IRM 화합물을 렌더링하며, 여러가지 상이한 방식으로 면역 반응을 조절할 수 있음을 나타낸다. 본원에 개시된 제제의 투여에 의해 생성이 유도될 수 있는 다른 사이토카인은 일반적으로 타입 I 인터페론(예: INF-α), IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, MIP-1, MCP-1, 및 다양한 다른 사이토카인을 포함한다. 다른 효과들 중에서도, 상기 및 다른 사이토카인들은 바이러스 생성 및 종양 세포 성장을 억제하며, 바이러스성 질병 및 신생물성 질병의 치료에 본 발명의 제제가 유용하도록 한다. 예를 들어, 종양 괴사 인자, 인터페론, 또는 인터류킨은 특정 단핵구/대식세포 유도된 사이토카인의 신속한 방출을 자극하는 것으로 나타났으며 또한 항바이러스 및 항종양 활성에서 중요한 역할을 하는 항체를 분비하는 B 세포를 자극할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 제제는 고형 종양, 예컨대 두경부 종양, 유방 종양, 림프종, 흑색종, 및 방광 종양의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 제제는 피부 T 세포 림프종의 치료에 유용하다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 제제는 바이러스성 사마귀 및 비후성, 또는 켈로이드성 반흔의 치료에 유용하다.
본 발명은 추가로, 대상 내로 제제를 주사하는 것을 포함하는, 본원에 기술된 약학 제제의 전달 방법을 제공한다. 주사는 예를 들어, 피하, 근육내, 또는 선택된 조직 부위, 예컨대 종양 덩어리 내일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제제는 종양 덩어리, 사마귀, 또는 비후성 반흔 조직 내로 주사된다.
본 발명은 추가로, 질병의 치료가 필요한 대상 내로 본원에 기술된 제제 중 어느 하나를 주사하는 것을 포함하는 질병의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 임의 적합한 대상에게 실시될 수 있다. 적합한 대상은 동물, 예컨대 인간, 비인간 영장류, 설치류, 개, 고양이, 말, 돼지, 양, 염소, 또는 소를 포함한다.
치료를 위해 제제가 투여되는 동물은 질병(예: 바이러스성 또는 신생물성 질병)을 가질 수 있으며, 화합물의 투여는 치료적 행위를 제공할 수 있다. 본 발명의 제제의 투여에 의해 치료될 수 있는 예시적인 질환은 하기를 포함한다:
(a) 신생물성 질병, 예컨대 흑색종, 백혈병(예: 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 다발성 골수종, 비호지킨 림프종, 피부 T 세포 림프종, B 세포 림프종, 및 모발 세포 백혈병), 유방암, 폐암, 전립선암, 결장암, 두경부암, 방광암, 및 다른 암;
(b) 바이러스성 질병, 예컨대 폭스바이러스(예: 오르토폭스바이러스, 예컨대 두창 또는 우두, 또는 전염성 연속종), 또는 파포바바이러스(예: 파필로마바이러스, 예컨대 생식기 사마귀, 공통 사마귀, 또는 발바닥 사마귀를 일으키는 것들)에 의한 감염으로 일어나는 질병;
(c) 상처와 관련된 질병의 치유, 예컨대 켈로이드 형성 및 다른 종류의 반흔의 억제(예: 만성 상처를 비롯한 상처 치유 증진).
일부 실시양태에서, 치료되는 질병은 신생물성 질병이다. 일부 실시양태에서, 제제는 종양 덩어리 내로 주사된다. 일부 실시양태에서, 치료되는 질병은 두경부암, 유방암, 림프종, 흑색종, 및 방광암으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 치료되는 질병은 사마귀를 야기하는 바이러스성 질병이다. 일부 실시양태에서, 제제는 사마귀 내로 주사된다.
상기 언급된 질병의 치료에서, 예를 들어, 본원에 개시된 제제는 또한 다른 치료, 예컨대 다른 활성제 및 다른 시술(예: 방사선, 화학요법, 화학제거, 레이저 제거, 한랭 요법, 및 수술 절제)과의 조합으로 이용될 수 있음이 이해될 것이다.
본 발명에 따른 방법에 있어서 치료적으로 유효할 제제 중 IRM 화합물의 정확한 양, 및 투여 요법은, 예를 들어, 운반체의 특성, 크기 및 대상의 면역 시스템의 상태(예: 억제됨, 약화됨, 자극됨), 제제가 투여되는 종, 선택된 투여 요법, 적용 부위, 특정 제제, 및 치료되는 질환을 비롯한 당업계에 공지된 인자들에 따라 달라질 것이다. 따라서, 일반적으로 에탄올, 참기름, 및 화학식 (I)의 IRM 화합물을 포함하는 제제의 조성 또는 유효량을 구성하는 IRM 화합물의 양, 또는 모든 가능한 분야에 효과적인 투여 요법을 제시하는 것은 현실적이지 않다. 그러나, 당업자는 본원에 제공된 가이던스, IRM 화합물에 적용되는 당업계에서 얻을 수 있는 정보, 및 루틴 시험에 기초하여 적절한 제제, 치료적으로 유효한 양의 IRM 화합물, 및 투여 요법을 용이하게 결정할 수 있다. 따라서 용어 "치료적 유효량"은 치료 또는 예방 효과, 예컨대 사이토카인 유도, TH2 면역 반응의 억제, 항바이러스성 또는 항종양 활성, 반흔의 감소, 또는 상처 치유 증진을 유도하기에 충분한 IRM 화합물의 양을 의미한다.
사이토카인 생합성을 유도하기에 충분한 제제 또는 제제 중 IRM 화합물의 양은 적어도 하나의 세포 종류, 예컨대 단핵구, 대식세포, 수지상 세포 및 B 세포가 적어도 하나의 사이토카인, 예컨대, 예를 들어, IFN-α, TNF-α, IL-l, IL-6, IL-l0 및 IL-12를 이러한 사이토카인의 배경 수준보다 증가되는 양으로 생성하도록 하기에 충분한 양이다. 정확한 양은 당업계에 공지된 요인들에 따라 달라질 것이지만, 약 100 나노그램/킬로그램(ng/kg) 내지 약 50 밀리그램/킬로그램(mg/kg), 일부 실시양태에서 약 10 마이크로그램/킬로그램당(㎍/kg) 내지 약 5 mg/kg, 약 100 ㎍/kg 내지 약 1 mg/kg, 또는 약 0.01 mg/m2 내지 약 10 mg/m2의 용량일 것으로 예상된다. 대안적으로, 용량은 치료 과정의 시작 직전에 얻어진 실제 체중을 이용하여 계산될 수 있다. 이러한 방식으로 계산되는 투여량에 관하여, 신체 표면적(m2)은 드보아법(Dubois method)을 이용하여 치료 과정의 시작 전에 계산한다: m2 = (중량 kg0 .425 x 높이 cm0 .725) x 0.007184. 바이러스 감염의 치료 또는 억제에 효과적인 양은, 예를 들어, 바이러스 감염의 징후, 예컨대 바이러스 병변, 바이러스 부하, 바이러스 생성 속도, 및 치료되지 않은 대조군 동물에 비한 사망률 중 적어도 하나에서 감소를 유도할 것인 양이며, 상기 언급된 용량 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 신생물 질환을 치료하기에 효과적인 화합물 또는 약학 조성물의 양은 종양 크기 또는 종양 병소 수의 감소를 유도할 양이며 상기 언급된 용량 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 제제는 특정 사이토카인의 생성을 유도할 수 있으며 여러 상이한 방식으로 면역 반응을 조절할 수 있는 면역 반응 조절제로서 유용하며, 이를 다양한 장애의 치료에 유용하게 한다. 다른 효과들 중에서도, 상기 및 다른 사이토카인은 바이러스 생성 및 종양 세포 성장을 억제할 수 있으며, 예를 들어 상기 제제를 바이러스성 및 신생물성 질병의 치료에 대해 유용하게 한다. 제제의 투여가 예방적 치료를 제공할 수 있도록 질병을 얻기 전에 제제를 투여할 수 있다는 것에 또한 주의하여야 한다.
사이토카인 유도를 발생시키는 능력 외에도, 본 발명의 제제는 선천성 면역 반응의 다른 양태들에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 자연 살해 세포 활성이 자극될 수 잇으며 효과는 사이토카인 유도로 인한 것일 수 있다. 제제는 또한 대식세포의 활성화를 유도할 수 있으며, 이는 결과적으로 산화질소의 분비 및 추가 사이토카인의 생성을 자극한다. 추가로, 제제는 B-림프구의 증식 및 분화를 유도할 수 있다.
본 발명의 제제는 또한 후천성 면역 반응에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, T 헬퍼 타입 1(THl) 사이토카인 IFN-γ의 생성은 간접적으로 유도될 수 있고 T 헬퍼 타입 2(TH2) 사이토카인 IL-4, IL-5 및 IL-13의 생성은 제제 투여시 억제될 수 있다.
본 발명의 제제는 약화된 면역 기능을 갖는 개인들에서 특히 유용할 수 있다. 예를 들어, 화합물 또는 염은 예를 들어, 이식 환자, 암 환자 및 HIV 환자에서 기회 감염 및 세포성 면역의 억제 후 발생하는 종양의 치료에 사용될 수 있다.
따라서 본 발명은 또한 예를 들어, 동물에 유효량의 본 발명의 제제를 주사를 통해 투여하는 것을 포함하는 동물에서 신생물성 질병을 치료하는 방법 및 동물에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 바이러스 감염의 치료 또는 억제에 효과적인 양은, 예를 들어, 바이러스 감염의 징후, 예컨대 바이러스 병변, 바이러스 부하, 바이러스 생성 속도, 및 치료되지 않은 대조군 동물에 비한 사망률 중 적어도 하나에서 감소를 유도할 것인 양이다. 이러한 치료에 유효한 정확한 양은 당업계에 공지된 요인들에 따라 달라질 것이지만, 약 100 ng/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 1 ㎍/kg 내지 약 5 mg/kg의 IRM 화합물 용량을 전달하도록 하는 양일 것으로 예상된다. 신생물 질환 치료에 효과적인 제제의 양은 종양 크기 또는 종양 병소 수의 감소를 유도할 양이다. 다시, 정확한 양은 당업계에 공지된 요인들에 따라 달라질 것이지만, 약 100 ng/kg 내지 약 50 mg/kg, 예를 들어 약 1 ㎍/kg 내지 약 5 mg/kg의 IRM 화합물 용량의 주사를 통해 전달되는 주어진 약물 농도에서의 양일 것으로 예상된다.
주사를 통해 전달되는 본 발명의 제제의 용도의 구체적인 예로는 두경부 암 및 유방암의 치료가 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 기술된 주사 가능한 제제는 IRM 화합물 농도의 범위가, 하한은 IRM 화합물의 최소 치료 효능에 기초하고 상한은 약물의 용해도에 주로 기초하는 범위를 포함할 수 있다. 일반적으로, IRM 화합물의 농도는 약 0.1 mg/ml 내지 약 10 mg/ml(대략 0.01 중량% 내지 약 1 중량%)일 것이다. 일부 실시양태에서, IRM 화합물은 약 0.1 mg/ ml 내지 약 6 mg/ml의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, IRM 화합물은 약 0.5 mg/ml 내지 약 3 mg/ml의 양으로 존재한다.
본원에 기술된 방법의 일부 실시양태에서, 제제는 예를 들어, 1주당 단일 용량 내지 다수의 용량으로 투여될 수 있지만, 일부 실시양태에서 본 발명의 방법이 상기 범위 밖의 빈도로 제제를 투여함으로써 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제제는 1개월당 약 1회 내지 1주당 약 5회 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제제는 1주당 1회 투여된다.
본 발명은 추가로, 에탄올, 참기름, 및 화학식 (I)의 IRM 화합물을 포함하는 약학 제제를 제조하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제조 방법은 IRM 화합물을 에탄올에 용해시켜 에탄올-IRM 화합물 용액을 생성하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, IRM 화합물은 에탄올에 완전 용해되고, 한편 일부 실시양태에서, 소량의 IRM 화합물이 용해되지 않고 남지만 대부분의 IRM 화합물이 용해될 것이다. 이후 에탄올-IRM 화합물 용액을 참기름과 혼합하여 참기름-에탄올-IRM 화합물 제제를 제조한다. 일부 실시양태에서, IRM 화합물은 참기름-에탄올-IRM 화합물 제제에 완전 용해될 것이며, 한편 일부 실시양태에서, 소량의 IRM 화합물은 참기름-에탄올-IRM 화합물 제제에 용해되지 않고 남지만 대부분의 IRM 화합물이 용해될 것이다.
일부 실시양태에서, 제조 방법은 IRM 화합물을 에탄올 및 참기름과 혼합하여 참기름-에탄올-IRM 화합물 제제를 생성하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, IRM 화합물은 참기름-에탄올-IRM 화합물 제제에 완전 용해될 것이며, 한편 일부 실시양태에서, 소량의 IRM 화합물은 참기름-에탄올-IRM 화합물 제제에 용해되지 않고 남을 것이지만 대부분의 IRM 화합물은 용해될 것이다.
일부 실시양태에서, 제조 방법은 참기름-에탄올-IRM 화합물 제제로부터 에탄올의 일부를 증발시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 방법은 혼합 단계 중에 과량의 에탄올(참기름의 용해도 한계를 넘어 존재하는 에탄올)을 사용함으로써 참기름-에탄올 용액 중 IRM이 보다 빠르게 용해되게 한다. 일부 실시양태에서, 에탄올 일부의 증발 후, 에탄올은 최종 제제 중에 예를 들어 1 wt% 내지 9 wt% 남는다.
상기 기술된 임의의 첨가제가 상기 기술된 혼합 단계들 중 임의 단계 중에 첨가될 수 있음이 인식될 것이다.
본 발명의 실시양태는 하기 비제한적인 실시예에 의해 추가 설명되지만, 이들 실시예에 언급된 특정한 물질 및 이의 양, 또한 다른 질환 및 상세한 내용은 본 발명을 지나치게 제한하는 것으로 이해되어서는 안 된다.
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실시예
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주사 제제 성분
N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드를 미국 특허 공개공보 제2013/0230578호(Wightman)의 실시예 1에 기술된 합성 절차에 따라 제조하였다.
에탄올(200 프루프, USP 등급)을 Pharmaco-AAPER사(미국 코네티컷주 브룩필드) 또는 Columbus Chemical Industries사(미국 위시콘신주 콜럼버스)로부터 입수하였다. BHA를 함유하는 최종 제제에 관하여, 에탄올을 통해 건조 질소 기체의 부드러운(gentle) 흐름을 약 5분 내지 10분 동안 통과시킴으로써(스파징) 탈산소 에탄올의 신규 스톡 샘플을 제조하였다. 병을 곧바로 캡핑하였다.
참기름을 SUPER REFINED® 참기름 NF/NP 등급 제품(제품 코드 번호 SR40280)로서 Croda Inc.사(미국 뉴저지주 에디슨)로부터 입수하였다. "NP" 표기는 참기름이 첨가된 항산화제로서 BHT(부틸화 히드록시톨루엔)을 함유하지 않는다는 것을 나타낸다. 제조사에 따라, SUPER REFINED® 표식을 갖는 참기름은 참기름에 존재하는 극성 불순물을 제거하기 위해 플래시 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 첨가된 BHA를 함유하는 최종 제제에 관하여, 참기름을 통해 건조 질소 기체의 부드러운 흐름을 약 10분 내지 20분 동안 통과시킴으로써(스파징) 탈산소 참기름의 신규 스톡 샘플을 제조하였다. 병을 곧바로 캡핑하였다.
부틸화 히드록시아니솔, NF 등급(BHA)을 Spectrum Chemical Company사(미국 뉴저지주 뉴 브런즈윅)로부터 입수하였다. BHA를 함유하는 제제를 300 ppm의 BHA를 사용하여 제조하였다.
분석법
주사 제제 중 N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드의 함량을 역상 고성능 액체 크로마토그래피(321 nm로 설정된 자외선 검출기가 구비된 Agilent 1100 HPLC 장치, Agilent Technologies사, 미국 캘리포니아주 산타 클라라)를 사용하여 측정하였다. 사용된 분석 컬럼은 길이 150 mm, 내경 4.6 mm, 및 입자 크기 3.5 미크론인 Zorbax Bonus RP 컬럼(Agilent Technologies)이었다. 컬럼은 45℃로 유지하였다. 구배 용리를 수중 0.1% 트리플루오로아세트산, 메탄올, 및 이소프로판올로 이루어진 이동상으로 수행하였다. 초기 이동상은 85:15 비율의 0.1% 트리플루오로아세트산 및 메탄올로 이루어졌다. 최종 이동상은 5:40:55 비율의 0.1% 트리플루오로아세트산, 메탄올, 및 이소프로판올로 이루어졌다. 유량은 1.0 mL/분이었다.
실시예
1. 주사 제제: 참기름 중 에탄올(7.5 중량%)
N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드(0.21 g) 및 에탄올(26.79 g)을 앰버 유리 병에 첨가하였다. 병을 캡핑하고 초음파조(Branson 모델 8510-DTH, Branson Ultrasonics사제, 미국 코네티컷주 댄버리)에 위치시켰다. 샘플을 N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드가 전부 용해되기까지 초음파 처리하였다(약 10분). 결과로 얻어진 에탄올 용액은 0.78 중량%의 N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드 병을 포함하였다. 그 후, 0.78 중량%의 N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드를 함유하는 21.59 g의 에탄올 용액을 277.5 g의 참기름을 함유하는 앰버 유리 병으로 옮겼다. 추가의 1.08 g의 에탄올을 또한 병에 첨가하였다. 병을 캡핑한 후 실험실용 롤러 믹서에 위치시켰다. 제제를 외관 검사시 투명하게 될 때까지 교반하였다(약 15분간 교반). 최종 단계에서 제제를 0.2 미크론 폴리에테르술폰(PSA) 막 필터(EMD Millipore, 미국 매사추세츠주 빌레리카)로 통과시키고 6 mL의 제제를 투명한 유리 혈청 바이알(Miller Analytical Company, 미국 펜실베니아주 브리스톨)에 수집하였다. 바이알의 상부 공간(headspace)을 건조 질소 기체 스트림으로 퍼징하고 바이알을 회색 클로로부틸-이소프렌 격막을 갖는 알루미늄 크림프 캡(Miller Analytical Company)으로 캡핑하였다. 최종 제제 중 N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드의 농도는 약 0.5 mg/mL였다.
실시예
2. 주사 제제:
BHA
함유 참기름 중 에탄올(7.5 중량%)
N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드(0.21 g) 및 탈산소 에탄올(26.79 g)을 앰버 유리 병에 첨가하였다. 병을 캡핑하고 초음파조(Branson 모델 8510-DTH)에 위치시켰다. 샘플을 N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드가 전부 용해되기까지 초음파 처리하였다(약 10분). 결과로 얻어진 에탄올 용액은 0.78 중량%의 N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드 병을 포함하였다. 그 후, 0.78 중량%의 N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드를 함유하는 21.59 g의 에탄올 용액 및 BHA(90 mg)를 277.5 g의 탈산소 참기름을 함유하는 앰버 유리 병으로 옮겼다. 추가의 1.08 g의 탈산소 에탄올을 또한 병에 첨가하였다. 이후 건조 질소 기체의 부드러운 스트림을 약 10초 동안 제제로 통과시켰다. 병을 캡핑한 후 실험실용 롤러 믹서에 위치시켰다. 제제를 외관 검사시 투명하게 될 때까지 교반하였다(약 15분간 교반). 최종 단계에서 제제를 0.2 미크론 폴리에테르술폰(PSA) 막 필터(EMD Millipore, 미국 매사추세츠주 빌레리카)로 통과시키고 6 mL의 제제를 투명한 유리 혈청 바이알(Miller Analytical Company, 미국 펜실베니아주 브리스톨)에 수집하였다. 바이알의 상부 공간을 건조 질소 기체 스트림으로 퍼징하고 바이알을 회색 클로로부틸-이소프렌 격막을 갖는 알루미늄 크림프 캡(Miller Analytical Company)으로 캡핑하였다. 최종 제제 중 N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드의 농도는 약 0.5 mg/mL였다.
실시예
3. 주사 제제: 참기름 중 에탄올(5 중량%)
N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드(0. 30 g) 및 에탄올(15.0 g)을 앰버 유리 병에 첨가하였다. 병을 캡핑하고 초음파조(Branson 모델 8510-DTH)에 위치시켰다. 샘플을 N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드가 전부 용해되기까지 초음파 처리하였다(약 10분). 결과로 얻어진 에탄올 용액은 2.0 중량%의 N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드 병을 포함하였다. 그 후, 2.0 중량%의 N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드를 함유하는 0.29 g의 에탄올 용액을 10.5 g의 참기름을 함유하는 앰버 유리 병으로 옮겼다. 추가의 0.23 g의 에탄올을 또한 병에 첨가하였다. 병을 캡핑한 후 실험실용 롤러 믹서에 위치시켰다. 제제를 외관 검사시 투명하게 될 때까지 교반하였다(약 15분간 교반). 최종 단계에서 제제를 0.2 미크론 폴리에테르술폰(PSA) 막 필터(EMD Millipore, 미국 매사추세츠주 빌레리카)로 통과시키고 6 mL의 제제를 투명한 유리 혈청 바이알(Miller Analytical Company, 미국 펜실베니아주 브리스톨)에 수집하였다. 바이알의 상부 공간을 건조 질소 기체 스트림으로 퍼징하고 바이알을 회색 클로로부틸-이소프렌 격막을 갖는 알루미늄 크림프 캡(Miller Analytical Company)으로 캡핑하였다. 최종 제제 중 N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드의 농도는 약 0.5 mg/mL였다.
실시예
4. 주사 제제: 참기름 중 에탄올(9 중량%)
N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드(0. 30 g) 및 에탄올(15.0 g)을 앰버 유리 병에 첨가하였다. 병을 캡핑하고 초음파조(Branson 모델 8510-DTH)에 위치시켰다. 샘플을 N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드가 전부 용해되기까지 초음파 처리하였다(약 10분). 결과로 얻어진 에탄올 용액은 2.0 중량%의 N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드 병을 포함한다. 그 후, 2.0 중량%의 N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드를 함유하는 3.0 g의 에탄올 용액을 54.5 g의 참기름을 함유하는 앰버 유리 병으로 옮겼다. 추가의 2.4 g의 에탄올을 또한 병에 첨가하였다. 병을 캡핑한 후 실험실용 롤러 믹서에 위치시켰다. 제제를 외관 검사시 투명하게 될 때까지 교반하였다(약 15분간 교반). 최종 단계에서 제제를 0.2 미크론 폴리에테르술폰(PSA) 막 필터(EMD Millipore, 미국 매사추세츠주 빌레리카)로 통과시키고 6 mL의 제제를 투명한 유리 혈청 바이알(Miller Analytical Company, 미국 펜실베니아주 브리스톨)에 수집하였다. 바이알의 상부 공간을 건조 질소 기체 스트림으로 퍼징하고 바이알을 회색 클로로부틸-이소프렌 격막을 갖는 알루미늄 크림프 캡(Miller Analytical Company)으로 캡핑하였다. 최종 제제 중 N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드의 농도는 약 1 mg/mL였다.
실시예
5. 주사 제제: 참기름 중 에탄올(8.5 중량%)
N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드(1.22 g) 및 에탄올(60.0 g)을 앰버 유리 병에 첨가하였다. 병을 캡핑하고 초음파조(Branson 모델 8510-DTH)에 위치시켰다. 샘플을 N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드가 전부 용해되기까지 초음파 처리하였다(약 30분). 결과로 얻어진 에탄올 용액은 2.0 중량%의 N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드 병을 포함한다. 그 후, 2.0 중량%의 N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드를 함유하는 9.0 g의 에탄올 용액을 60.0 g의 참기름을 함유하는 앰버 유리 병으로 옮겼다. 병을 캡핑한 후 실험실용 롤러 믹서에 위치시켰다. 제제를 외관 검사시 투명하게 될 때까지 교반하였다(약 15분간 교반). 건조 질소 기체 스트림을 교반된 제제 위로 통과시켜 3.4 g의 에탄올을 증발시켰다. 최종 단계에서 제제를 0.2 미크론 폴리에테르술폰(PSA) 막 필터(EMD Millipore, 미국 매사추세츠주 빌레리카)로 통과시키고 6 mL의 제제를 투명한 유리 혈청 바이알(Miller Analytical Company, 미국 펜실베니아주 브리스톨)에 수집하였다. 바이알의 상부 공간을 건조 질소 기체 스트림으로 퍼징하고 바이알을 회색 클로로부틸-이소프렌 격막을 갖는 알루미늄 크림프 캡(Miller Analytical Company)으로 캡핑하였다. 최종 제제 중 N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드의 농도는 약 3 mg/mL였다.
실시예
6. 주사 제제: 참기름 중 에탄올(9 중량%)
N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드(1.22 g) 및 에탄올(60.0 g)을 앰버 유리 병에 첨가하였다. 병을 캡핑하고 초음파조(Branson 모델 8510-DTH)에 위치시켰다. 샘플을 N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드가 전부 용해되기까지 초음파 처리하였다(약 30분). 결과로 얻어진 에탄올 용액은 2.0 중량%의 N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드 병을 포함한다. 그 후, 2.0 중량%의 N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드를 함유하는 25.0 g의 에탄올 용액을 90.5 g의 참기름을 함유하는 앰버 유리 병으로 옮겼다. 병을 캡핑한 후 실험실용 롤러 믹서에 위치시켰다. 제제를 외관 검사시 투명하게 될 때까지 교반하였다(약 15분간 교반). 건조 질소 기체 스트림을 교반된 제제 위로 통과시켜 15.5 g의 에탄올을 증발시켰다. 최종 단계에서 제제를 0.2 미크론 폴리에테르술폰(PSA) 막 필터(EMD Millipore, 미국 매사추세츠주 빌레리카)로 통과시키고 6 mL의 제제를 투명한 유리 혈청 바이알(Miller Analytical Company, 미국 펜실베니아주 브리스톨)에 수집하였다. 바이알의 상부 공간을 건조 질소 기체 스트림으로 퍼징하고 바이알을 회색 클로로부틸-이소프렌 격막을 갖는 알루미늄 크림프 캡(Miller Analytical Company)으로 캡핑하였다. 최종 제제 중 N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드의 농도는 약 5 mg/mL였다.
실시예
7. 주사 제제: 참기름 중 에탄올(6.5 중량%)
N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드(0. 30 g) 및 에탄올(15.3 g)을 앰버 유리 병에 첨가하였다. 병을 캡핑하고 초음파조(Branson 모델 8510-DTH)에 위치시켰다. 샘플을 N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드가 전부 용해되기까지 초음파 처리하였다(약 10분). 결과로 얻어진 에탄올 용액은 1.9 중량%의 N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드 병을 포함한다. 그 후, 1.9 중량%의 N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드를 함유하는 0.18 g의 에탄올 용액을 31.7 g의 참기름을 함유하는 앰버 유리 병으로 옮겼다. 추가의 2.0 g의 에탄올을 또한 병에 첨가하였다. 병을 캡핑한 후 실험실용 롤러 믹서에 위치시켰다. 제제를 외관 검사시 투명하게 될 때까지 교반하였다(약 15분간 교반). 최종 단계에서 제제를 0.2 미크론 폴리에테르술폰(PSA) 막 필터(EMD Millipore, 미국 매사추세츠주 빌레리카)로 통과시키고 6 mL의 제제를 투명한 유리 혈청 바이알(Miller Analytical Company, 미국 펜실베니아주 브리스톨)에 수집하였다. 바이알의 상부 공간을 건조 질소 기체 스트림으로 퍼징하고 바이알을 회색 클로로부틸-이소프렌 격막을 갖는 알루미늄 크림프 캡(Miller Analytical Company)으로 캡핑하였다. 최종 제제 중 N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드의 농도는 약 0.1 mg/mL였다.
실시예
8. 주사 제제: 참기름 중 에탄올(7.2 중량%)
참기름 중 에탄올(7.2 중량%) 용액을, 3.9 g의 에탄올 및 50.0 g의 참기름을 앰버 병에 첨가하고 이어 부드럽게 교반함으로써 제조하였다. 이후 N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드(53.9 mg)를 에탄올/참기름 용액에 첨가하였다. 병을 캡핑하고 초음파조(Branson 모델 8510-DTH)에 위치시켰다. 샘플을 30분 동안 초음파 처리한 후 N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드가 전부 용해되기까지 진탕 테이블(Erbach Corporation, 미국 미시간주 앤 아버)을 사용하여 추가 진탕하였다(약 20시간). 결과로 얻어진 용액을 0.2 미크론 폴리에테르술폰(PSA) 막 필터(EMD Millipore, 미국 매사추세츠주 빌레리카)로 통과시키고 유리 병에 수집하였다. 병 내의 상부 공간을 건조 질소 기체 스트림으로 퍼징하고 병을 캡핑하였다. 최종 제제 중 N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드의 농도는 약 1 mg/g였다.
실시에 9. 추가 주사 제제
상이의 수준의 에탄올 농도(제제 중 에탄올의 중량%), N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드 농도(mg/제제의 mL), 및 BHA 농도(ppm)를 갖는 다양한 제제를, 실시예 1-7의 일반적인 절차를 사용하여 제조된다. 제제 9-H 내지 9-J에 관하여 탈산소 에탄올 및 참기름을 사용하였다. 제제를 하기 표 1에 기록하였다.
최종 여과 단계 직전의 에탄올 증발 단계를 포함시킴으로써 제제의 에탄올 함량을 감소시킨 제제를 제조하였다. 제제 중 에탄올의 증발을 교반된 제제 위로 건조 질소 기체 스트림을 통과시킴으로써 달성하였다.
| 제제 명칭 | 주사 제제 중 에탄올 농도(중량%) | 주사 제제 중 N-(4-{4-아미노-2-부틸- 1H - 이 미다조[ 4,5 -c ]퀴놀린 -1-일] 옥시 }부틸) 옥타데칸아미드 농도(mg/ mL ) | BHA 농도 ( ppm ) |
| 9-A | 5 | 0. 1 | 0 |
| 9-B | 5 | 1 | 0 |
| 9-C | 6 | 0.1 | 0 |
| 9-D | 6 | 0.3 | 0 |
| 9-E | 6 | 1 | 0 |
| 9-F | 7 | 0.4 | 0 |
| 9-G | 7 | 0.5 | 0 |
| 9-H | 7 | 2.5 | 300 |
| 9-I | 7.5 | 1.5 | 300 |
| 9-J | 7.5 | 2.5 | 300 |
| 9-K | 9 | 3 | 0 |
| 9-L | 9 | 5 | 0 |
실시예
10. 종양 내(
IT
) 주사
모든 절차는 승인된 실험동물운영위원회(IACUC) 프로토콜에 따라 수행하였다. 동물들을 국제실험동물관리평가인증협회(AAALAC, 미국 메릴랜드주 프레데릭)에 의해 인가받은 시설에 하우징하였다. C57BL/6J-Tyr 알비노 마우스, 암컷, 15-20 그램을 Jackson Labs(미국 메인주 바 하버)으로부터 입수하였다.
유전적 동계(syngeneic) B16.OVA 흑색종 세포주를 미국 미네소타대학 닥터 Wynette Dietz로부터 입수하였다. 세포주를 3M에서 특성화하고 OVA를 발현하도록 결정하였다.
종양 보유 마우스를 수립하기 전에, 동물들을 공기 밀봉(airtight) 박스에서 1% 이소플루란으로 마취시킨 후 얼굴 마스크(face mask)를 통한 1% 이소플루란의 투여에 의해 마취 하에 유지하였다. 각 마우스에 고유 설명자(꼬리에 문신된 고유한 숫자)를 제공하였다. 오른쪽 옆구리를 제모하고 0.1 mL DPBS 중 5x105 B16.OVA 흑색종 세포를 피하 이식하였다.
종양 이식 후 7일째 마우스를 각 그룹당 20마리 마우스의 3개의 그룹(그룹 A-C)로 임의 추출하였다. 이 시점에서 마우스의 평균 종양 크기는 대략 20 mm2였다. 종양 크기를 기준으로 벗어난 동물들을 식별하고 GraphPad Software(미국 캘리포니아주 라 호이아)에 의해 개발된 ROUT 통계법에 기초하여 연구로부터 제외하였다. 그룹 A 동물은 실시예 3 제제의 0.05 mL 종양 내 주사를 제공받았다. 그룹 B 동물은 이식된 종양으로부터 반대편의 옆구리 영역(즉 왼쪽 옆구리) 내로 피하(SC) 투여된 실시예 3 제제의 0.05 mL 주사를 제공받았다. 그룹 C 동물은 비히클 대조군 제제의 0.05 mL 종양 내 주사를 제공받았다. 비히클 대조군 제제는, N-(4-{4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드가 제제에 포함되지 않았다는 점을 제외하고 실시에 3 제제와 동일했다. 그룹 A-C의 모든 제제는 26 게이지 니들을 갖는 0.5 mL 시린지를 사용하여 투여하였다. 모든 세 그룹은 종양 이식 후 7일째 및 14일째 상응하는 제제가 주사되었다. 그룹 A 및 C에는 종양 내 주사를 종양의 중심부에 투여하였다. 주사 전에, 동물들을 얼굴 마스크를 통한 1% 이소플루란으로 마취시켰다. 각 동물에 대하여, 보정 디지털 캘리퍼(calibrated digital caliper)를 이용하여 종양 크기를 측정하였다. 모든 종양을 촉진 가능하고 가시적이었다. 종양 크기가 200 mm2 이상인 것으로 측정되는 경우, 동물을 안락사시켰다. 동물들을 종양 이식 후 90일 동안 모니터링하였다. 각 동물에 대해, 종양 크기 데이터를 하기 표 2a-2c에 기록하였고, 생존 데이터 백분율을 하기 표 3에 기록하였다. 평균 생존 일수는 그룹 A가 34일, 그룹 B가 22일, 그룹 C가 21.5일이었다. 동물 생존 데이터를 Prism 5.04 소프트웨어(GraphPad Software)를 사용하여 분석하였다. 카플란 메이어(Kaplan-Meier) 생존 곡선을 로그 랭크(Mantel-Cox) 시험으로 비교하고 이어서 게한-브레슬로-윌콕슨(Gehan-Breslow-Wilcoxon) 시험을 이용하여 짝비교하였다. 그룹 A 동물 대 그룹 B 및 C 동물의 생존 이점은 통계적으로 유의한 것으로 측정되었다(p 값 < 0.0001).
실시예
11
고정 수준의 에탄올 농도(제제 중 에탄올 7.5 wt%), 0.1 mg/mL 내지 2.5 mg/mL 범위의 상이한 수준의 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드 농도, 및 BHA 농도(300 ppm)를 갖는 다양한 제제를 실시예 1-7의 일반 절차를 사용하여 제조하였다. 제제 11-A 내지 11-E에 대하여 탈산소 에탄올 및 참기름을 사용하였다. 제제를 하기 표 4에 나타내었다.
최종 여과 단계 직전에 에탄올 증발 단계를 포함함으로써 제제의 에탄올 함량이 감소된 제제를 제조하였다. 제제 중 에탄올의 증발은 교반된 제제 위로 건조 질소 기체 스트림을 통과시킴으로써 달성되었다.
| 제제 명칭 | 주사 제제 중 에탄올 농도(중량%) | 주사 제제 중 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1 H - 이 미다조[ 4,5- c ]퀴놀린 -1-일] 옥시 }부틸) 옥타데칸아미드 농도(mg/ mL ) | BHA 농도 ( ppm ) |
| 11-A | 7.5 | 0.15 | 300 |
| 11-B | 7.5 | 0.3 | 300 |
| 11-C | 7.5 | 0.6 | 300 |
| 11-D | 7.5 | 1.2 | 300 |
| 11-E | 7.5 | 2.4 | 300 |
[표 2a]
[표 2b]
[표 2c]
| 생존한 마우스의 비율 | |||
| 종양 이식 후 일수 |
그룹 A
( 실시예 3 제제의 IT 투여) |
그룹 B
( 실시예 3 제제의 SC 투여) |
그룹 C
( 비히클 대조군 제제의 IT 투여) |
| 0 | 100 | 100 | 100 |
| 16 | 95 | 95 | 80 |
| 19 | 95 | 70 | 55 |
| 21 | 95 | 55 | 50 |
| 22 | 90 | 35 | 40 |
| 23 | 90 | 35 | 30 |
| 26 | 90 | 30 | 20 |
| 27 | 90 | 25 | 20 |
| 28 | 85 | 20 | 15 |
| 30 | 65 | 5 | 5 |
| 34 | 45 | 5 | 5 |
| 36 | 40 | 0 | 5 |
| 40 | 35 | 0 | 5 |
| 43 | 35 | 0 | 0 |
| 47 | 30 | 0 | 0 |
| 51 | 25 | 0 | 0 |
| 54 | 20 | 0 | 0 |
| 55 | 15 | 0 | 0 |
| 64 | 10 | 0 | 0 |
| 75 | 5 | 0 | 0 |
| 90 | 5 | 0 | 0 |
Claims (30)
- 신생물성 질병의 치료에 사용하기 위한, 주사에 적합한 약학 제제로서,
참기름;
에탄올; 및
N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드의 면역 반응 조절제(immune response modifier) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
을 포함하고,
상기 신생물성 질병은 흑색종, 백혈병, 유방암, 폐암, 전립선암, 결장암, 두경부암 및 방광암으로부터 선택되고,
상기 약학 제제는 종양 덩어리 내로 주사되는, 약학 제제. - 제1항에 있어서,
에탄올은 1 wt% 내지 9 wt%의 농도로 존재하는 것인, 약학 제제. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
에탄올은 3 wt% 내지 8 wt%의 농도로 존재하는 것인, 약학 제제. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
에탄올은 6.5 wt% 내지 7.5 wt%의 농도로 존재하는 것인, 약학 제제. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
면역 반응 조절제 화합물은 0.1 mg/mL 내지 10 mg/mL의 농도로 존재하는 것인, 약학 제제. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
참기름의 히드록실가는 2 이하인, 약학 제제. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
참기름의 산가는 0.1 이하인, 약학 제제. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
참기름의 과산화물가는 1 이하인 약학 제제. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
참기름의 총 질소 함량은 1 ppm 이하인, 약학 제제. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
참기름은 0.05 wt% 이하의 세사민 및 0.05 wt% 이하의 세사몰린을 함유하는 것인, 약학 제제. - 제1항 또는 제2항에 따른 약학 제제를 제조하는 방법으로서,
참기름;
에탄올; 및
N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드의 면역 반응 조절제(IRM) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염
을 제공하는 단계;
IRM 화합물을 에탄올과 배합하여 에탄올-IRM 화합물 용액을 형성하는 단계; 및
에탄올-IRM 화합물 용액을 참기름과 배합하여 참기름-에탄올-IRM 화합물 제제를 형성하는 단계
를 포함하는, 제조 방법. - 제11항에 있어서, 참기름-에탄올-IRM 화합물 제제로부터 에탄올의 일부를 증발시키는 단계를 추가로 포함하는, 제조 방법.
- 제1항에 있어서,
참기름;
7.5 wt%의 에탄올;
300 ppm의 부틸화 히드록시아니솔 (butylated hydroxyanisole, BHA); 및
0.1 mg/mL 내지 2.5 mg/mL의 N-(4-{[4-아미노-2-부틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]옥시}부틸)옥타데칸아미드
를 포함하는, 약학 제제. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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