JP6446054B2 - ゴマ油ベースの注射製剤 - Google Patents
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Description
本出願は、その開示全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願シリアル番号61/900,255(2013年11月5日出願)に対して優先権を主張する。
Xは、−O−によって中断又は終結されてもよい8個までの炭素原子を有するアルキレンであり;
R2は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、アルキルアミノアルキレニル、又はヒドロキシアルキレニルであり;
Yは、−C(O)−又は−S(O)2−であり;
R1は、1以上の不飽和炭素−炭素結合が含まれてもよい、11〜23個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の脂肪族基であり;そして
Rは、水素、ハロゲン、又はヒドロキシルである]を有するIRM化合物又はその医薬的に許容される塩を含む。
(a)メラノーマ、白血病(例、骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、B細胞リンパ腫、及び有毛細胞白血病)、乳癌、肺癌、前立腺癌、結腸癌、頭頚部癌、膀胱癌、及び他の癌のような、新生物疾患;
(b)ポックスウイルス(例、痘瘡ウイルス又はワクシニアウイルスのようなオルソポックスウイルス、又は伝染性軟属腫ウイルス)、又はパポバウイルス(例、性器疣贅、尋常性疣贅、又は足底疣贅を引き起こすもののような、乳頭腫ウイルス)による感染より生じる疾患のような、ウイルス性疾患;
(c)ケロイド形成や他の種の瘢痕化の阻害のような、創傷修復に関連した疾患(例、慢性創傷が含まれる、創傷治癒の亢進)が含まれる。
N−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミドは、米国特許公開公報番号:2013/0230578(Wightman)の実施例1に記載される合成手順に従って製造した。
注射製剤中のN−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミドの含量は、逆相高速液体クロマトグラフィー(321nmに設定した紫外線検出器を取り付けた、Agilent 1100 HPLC 機器、Agilent Technologies,カリフォルニア州サンタクララ)を使用して定量した。使用した分析用カラムは、長さ150mm、内径4.6mm、及び粒径3.5ミクロンの Zorbax Bonus RPカラム(Agilent Technologies)であった。このカラムを、45℃で維持した。水中0.1%トリフルオロ酢酸、メタノール、及びイソプロパノールからなる移動相で勾配溶出を実施した。最初の移動相は、85:15の比の0.1%トリフルオロ酢酸とメタノールからなった。最終の移動相は、5:40:55の比の0.1%トリフルオロ酢酸、メタノール、及びイソプロパノールからなった。流速は、1.0mL/分であった。
N−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミド(0.21g)とエタノール(26.79g)を琥珀色ガラスボトル(amber glass bottle)へ加えた。このボトルに蓋をして、超音波浴(Branson モデル 8510-DTH,Branson Ultrasonics,コネティカット州ダンベリー)に入れた。この試料を、すべてのN−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミドが溶けるまで(約10分)超音波処理した。得られたエタノール溶液は、0.78重量パーセントのN−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミドをボトルに含有した。次に、0.78重量パーセントのN−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミドを含有するエタノール溶液の21.59gを、277.5gのゴマ油を含有する琥珀色ガラスボトルへ移した。このボトルへ追加の1.08gのエタノールも加えた。このボトルに蓋をしてから、実験室ローラーミキサー上に置いた。この製剤を、それが外観検査で透明になるまで撹拌した(約15分間の撹拌)。最終工程において、この製剤を0.2ミクロンのポリエーテルスルホン(PSA)膜フィルター(EMD Millipore,マサチューセッツ州ビレリカ)に通過させて、この製剤の6mLを澄明なガラス血清バイアル(Miller Analytical Company,ペンシルべニア州ブリストル)に採取した。このバイアル中のヘッドスペースを乾燥窒素ガスの気流でパージして、このバイアルを、灰色のクロロブチル−イソプレンセプタムを含有するアルミニウムクリンプキャップ(Miller Analytical Company)で蓋をした。最終製剤中のN−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミドの濃度は、約0.5mg/mLであった。
N−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミド(0.21g)と脱酸素化エタノール(26.79g)を琥珀色ガラスボトルへ加えた。このボトルに蓋をして、超音波浴(Branson モデル 8510-DTH)に入れた。この試料を、すべてのN−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミドが溶けるまで(約10分)超音波処理した。得られたエタノール溶液は、0.78重量パーセントのN−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミドをボトルに含有した。次に、0.78重量パーセントのN−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミド及びBHA(90mg)を含有するエタノール溶液の21.59gを、277.5gの脱酸素化ゴマ油を含有する琥珀色ガラスボトルへ移した。このボトルへ追加の1.08gの脱酸素化エタノールも加えた。次いで、この製剤に、乾燥窒素ガスの穏やかな気流を約10秒間通過させた。このボトルに蓋をしてから、実験室ローラーミキサー上に置いた。この製剤を、それが外観検査で透明になるまで撹拌した(約15分間の撹拌)。最終工程において、この製剤を0.2ミクロンのポリエーテルスルホン(PSA)膜フィルター(EMD Millipore,マサチューセッツ州ビレリカ)に通過させて、この製剤の6mLを澄明なガラス血清バイアル(Miller Analytical Company,ペンシルべニア州ブリストル)に採取した。このバイアル中のヘッドスペースを乾燥窒素ガスの気流でパージして、このバイアルを、灰色のクロロブチル−イソプレンセプタムを含有するアルミニウムクリンプキャップ(Miller Analytical Company)で蓋をした。最終製剤中のN−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミドの濃度は、約0.5mg/mLであった。
N−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミド(0.30g)とエタノール(15.0g)を琥珀色ガラスボトルへ加えた。このボトルに蓋をして、超音波浴(Branson モデル 8510-DTH)に入れた。この試料を、すべてのN−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミドが溶けるまで(約10分)超音波処理した。得られたエタノール溶液は、2.0重量パーセントのN−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミドをボトルに含有した。次に、2.0重量パーセントのN−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミドを含有するエタノール溶液の0.29gを、10.5gのゴマ油を含有する琥珀色ガラスボトルへ移した。このボトルへ追加の0.23gのエタノールも加えた。このボトルに蓋をしてから、実験室ローラーミキサー上に置いた。この製剤を、それが外観検査で透明になるまで撹拌した(約15分間の撹拌)。最終工程において、この製剤を0.2ミクロンのポリエーテルスルホン(PSA)膜フィルター(EMD Millipore,マサチューセッツ州ビレリカ)に通過させて、この製剤の6mLを澄明なガラス血清バイアル(Miller Analytical Company,ペンシルべニア州ブリストル)に採取した。このバイアル中のヘッドスペースを乾燥窒素ガスの気流でパージして、このバイアルを、灰色のクロロブチル−イソプレンセプタムを含有するアルミニウムクリンプキャップ(Miller Analytical Company)で蓋をした。最終製剤中のN−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミドの濃度は、約0.5mg/mLであった。
N−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミド(0.30g)とエタノール(15.0g)を琥珀色ガラスボトルへ加えた。このボトルに蓋をして、超音波浴(Branson モデル 8510-DTH)に入れた。この試料を、すべてのN−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミドが溶けるまで(約10分)超音波処理した。得られたエタノール溶液は、2.0重量パーセントのN−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミドをボトルに含有した。次に、2.0重量パーセントのN−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミドを含有するエタノール溶液の3.0gを、54.5gのゴマ油を含有する琥珀色ガラスボトルへ移した。このボトルへ追加の2.4gのエタノールも加えた。このボトルに蓋をしてから、実験室ローラーミキサー上に置いた。この製剤を、それが外観検査で透明になるまで撹拌した(約15分間の撹拌)。最終工程において、この製剤を0.2ミクロンのポリエーテルスルホン(PSA)膜フィルター(EMD Millipore,マサチューセッツ州ビレリカ)に通過させて、この製剤の6mLを澄明なガラス血清バイアル(Miller Analytical Company,ペンシルべニア州ブリストル)に採取した。このバイアル中のヘッドスペースを乾燥窒素ガスの気流でパージして、このバイアルを、灰色のクロロブチル−イソプレンセプタムを含有するアルミニウムクリンプキャップ(Miller Analytical Company)で蓋をした。最終製剤中のN−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミドの濃度は、約1mg/mLであった。
N−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミド(1.22g)とエタノール(60.0g)を琥珀色ガラスボトルへ加えた。このボトルに蓋をして、超音波浴(Branson モデル 8510-DTH)に入れた。この試料を、すべてのN−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミドが溶けるまで(約30分)超音波処理した。得られたエタノール溶液は、2.0重量パーセントのN−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミドをボトルに含有した。次に、2.0重量パーセントのN−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミドを含有するエタノール溶液の9.0gを、60.0gのゴマ油を含有する琥珀色ガラスボトルへ移した。このボトルに蓋をしてから、実験室ローラーミキサー上に置いた。この製剤を、それが外観検査で透明になるまで撹拌した(約15分間の撹拌)。撹拌した製剤上に乾燥窒素ガスの気流を通して、3.4gのエタノールを蒸発させた。最終工程において、この製剤を0.2ミクロンのポリエーテルスルホン(PSA)膜フィルター(EMD Millipore,マサチューセッツ州ビレリカ)に通過させて、この製剤の6mLを澄明なガラス血清バイアル(Miller Analytical Company,ペンシルべニア州ブリストル)に採取した。このバイアル中のヘッドスペースを乾燥窒素ガスの気流でパージして、このバイアルを、灰色のクロロブチル−イソプレンセプタムを含有するアルミニウムクリンプキャップ(Miller Analytical Company)で蓋をした。最終製剤中のN−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミドの濃度は、約3mg/mLであった。
N−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミド(1.22g)とエタノール(60.0g)を琥珀色ガラスボトルへ加えた。このボトルに蓋をして、超音波浴(Branson モデル 8510-DTH)に入れた。この試料を、すべてのN−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミドが溶けるまで(約30分)超音波処理した。得られたエタノール溶液は、2.0重量パーセントのN−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミドをボトルに含有した。次に、2.0重量パーセントのN−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミドを含有するエタノール溶液の25.0gを、90.5gのゴマ油を含有する琥珀色ガラスボトルへ移した。このボトルに蓋をしてから、実験室ローラーミキサー上に置いた。この製剤を、それが外観検査で透明になるまで撹拌した(約15分間の撹拌)。撹拌した製剤上に乾燥窒素ガスの気流を通して、15.5gのエタノールを蒸発させた。最終工程において、この製剤を0.2ミクロンのポリエーテルスルホン(PSA)膜フィルター(EMD Millipore,マサチューセッツ州ビレリカ)に通過させて、この製剤の6mLを澄明なガラス血清バイアル(Miller Analytical Company,ペンシルべニア州ブリストル)に採取した。このバイアル中のヘッドスペースを乾燥窒素ガスの気流でパージして、このバイアルを、灰色のクロロブチル−イソプレンセプタムを含有するアルミニウムクリンプキャップ(Miller Analytical Company)で蓋をした。最終製剤中のN−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミドの濃度は、約5mg/mLであった。
N−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミド(0.30g)とエタノール(15.3g)を琥珀色ガラスボトルへ加えた。このボトルに蓋をして、超音波浴(Branson モデル 8510-DTH)に入れた。この試料を、すべてのN−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミドが溶けるまで(約10分)超音波処理した。得られたエタノール溶液は、1.9重量パーセントのN−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミドをボトルに含有した。次に、1.9重量パーセントのN−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミドを含有するエタノール溶液の0.18gを、31.7gのゴマ油を含有する琥珀色ガラスボトルへ移した。このボトルへ追加の2.0gのエタノールも加えた。このボトルに蓋をしてから、実験室ローラーミキサー上に置いた。この製剤を、それが外観検査で透明になるまで撹拌した(約15分間の撹拌)。最終工程において、この製剤を0.2ミクロンのポリエーテルスルホン(PSA)膜フィルター(EMD Millipore,マサチューセッツ州ビレリカ)に通過させて、この製剤の6mLを澄明なガラス血清バイアル(Miller Analytical Company,ペンシルべニア州ブリストル)に採取した。このバイアル中のヘッドスペースを乾燥窒素ガスの気流でパージして、このバイアルを、灰色のクロロブチル−イソプレンセプタムを含有するアルミニウムクリンプキャップ(Miller Analytical Company)で蓋をした。最終製剤中のN−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミドの濃度は、約0.1mg/mLであった。
3.9gのエタノールと50.0gのゴマ油を琥珀色ボトルへ加えて続いて穏やかに撹拌することによって、ゴマ油中のエタノール(7.2重量パーセント)の溶液を調製した。次いで、このエタノール/ゴマ油溶液へN−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミド(53.9mg)を加えた。このボトルに蓋をして、超音波浴(Branson モデル 8510-DTH)に入れた。この試料を30分間超音波処理してから、シェーカーテーブル(Erbach Corporation,ミシガン州アナーバー)を使用して、すべてのN−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミドが溶けるまで(約20時間)さらに振り混ぜた。得られた溶液を0.2ミクロンのポリエーテルスルホン(PSA)膜フィルター(EMD Millipore,マサチューセッツ州ビレリカ)に通過させて、ガラスボトルに採取した。このボトル中のヘッドスペースを乾燥窒素ガスの気流でパージして、このボトルに蓋をした。最終製剤中のN−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミドの濃度は、約1mg/gであった。
実施例1〜実施例7の一般手順を使用して、エタノール濃度(製剤中のエタノールの重量パーセント)、N−(4−{4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミド濃度(製剤のmg/mL)、及びBHA濃度(ppm)のレベルが異なる多様な製剤を調製した。製剤9−H〜製剤9−Jでは、脱酸素化エタノールとゴマ油を使用した。これらの製剤について、表1に報告する。
承認された動物実験委員会(Institutional Animal Care and Use Committee:IACUC)のプロトコールに従って、すべての手順を実施した。動物は、実験動物ケア評価認証協会(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care:AAALAC,メリーランド州フレデリック)によって認証される施設に収容した。Jackson Labs(メイン州バーハーバー)より雌性のC57BL/6J−Tyrアルビノマウス(15〜20グラム)を入手した。同系のB16.OVAメラノーマ細胞系は、Wynette Dietz 博士(ミネソタ州立大学)より入手した。この細胞系について3Mで特性決定して、OVAを発現することを確認した。
実施例1〜実施例7の一般手順を使用して、一定レベルのエタノール濃度(製剤中7.5重量%のエタノール)、0.1mg/mL〜2.5mg/mLに及ぶ異なるレベルのN−(4−{[4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミド濃度、及びBHA濃度(300ppm)を有する多様な製剤を調製する。製剤11−A〜製剤11−Eでは、脱酸素化エタノールとゴマ油を使用する。これらの製剤について表4に報告する。
[1]ゴマ油;
エタノール;及び
式:
Xは、−O−によって中断又は終結されてもよい8個までの炭素原子を有するアルキレンであり;
R 2 は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、アルキルアミノアルキレニル、又はヒドロキシアルキレニルであり;
Yは、−C(O)−又は−S(O) 2 −であり;
R 1 は、1以上の不飽和炭素−炭素結合が含まれてもよい、11〜23個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の脂肪族基であり;そして
Rは、水素、ハロゲン、又はヒドロキシルである]の免疫応答調節化合物又はその医薬的に許容される塩を含んでなる、注射に適した医薬製剤。
[2]エタノールが約1重量%〜約9重量%の濃度で存在する、[1]の製剤。
[3]エタノールが約3重量%〜約8重量%の濃度で存在する、[1]〜[2]のいずれかの製剤。
[4]エタノールが約6.5重量%〜約7.5重量%の濃度で存在する、[1]〜[3]のいずれかの製剤。
[5]免疫応答調節化合物が約0.1mg/mL〜約10mg/mLの濃度で存在する、[1]〜[4]のいずれかの製剤。
[6]ゴマ油のヒドロキシル価が2以下である、[1]〜[5]のいずれかの製剤。
[7]ゴマ油の酸価が0.1以下である、[1]〜[6]のいずれかの製剤。
[8]ゴマ油の過酸化物価が1以下である、[1]〜[7]のいずれかの製剤。
[9]ゴマ油の全窒素含量が1ppm以下である、[1]〜[8]のいずれかの製剤。
[10]ゴマ油が0.05重量%以下のセサミンと0.05重量%以下のセサモリンを含有する、[1]〜[9]のいずれかの製剤。
[11]R 2 が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エトキシメチル、メトキシメチル、エチルアミノメチル、又は2−メトキシエチルである、[1]〜[10]のいずれかの製剤。
[12]Yが−C(O)−である、[1]〜[11]のいずれかの製剤。
[13]R 1 がC 11 −C 23 アルキルである、[1]〜[12]のいずれかの製剤。
[14]R 1 がC 15 −C 23 アルキルである、[1]〜[13]のいずれかの製剤。
[15]R 1 がC 15 −C 17 アルキルである、[1]〜[14]のいずれかの製剤。
[16]R 1 がC 17 アルキルである、[1]〜[15]のいずれかの製剤。
[17]免疫応答調節化合物がN−(4−{[4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミド又はその医薬的に許容される塩を含む、[1]〜[16]のいずれかの製剤。
[18][1]〜[17]のいずれかの医薬製剤を対象へ注射することを含んでなる、該製剤を送達する方法。
[19]製剤が腫瘍塊(tumor mass)へ注射される、[18]の方法。
[20]製剤が疣贅へ注射される、[18]の方法。
[21]製剤が肥厚性瘢痕組織へ注射される、[18]の方法。
[22]疾患の治療の必要な対象へ[1]〜[17]のいずれかの製剤を注射することを含んでなる、該対象において疾患を治療する方法。
[23]疾患が新生物疾患である、[22]の方法。
[24]製剤が腫瘍塊へ注射される、[23]の方法。
[25]疾患が、頭頚部癌、乳癌、リンパ腫、メラノーマ、皮膚T細胞リンパ腫、及び膀胱癌より選択される、[23]〜[24]のいずれかの方法。
[26]疾患が疣贅を引き起こすウイルス性疾患である、[22]の方法。
[27]製剤が疣贅へ注射される、[26]の方法。
[28][1]〜[17]のいずれかの製剤を作製する方法であって、
ゴマ油;
エタノール;及び
式:
Xは、−O−によって中断又は終結されてもよい8個までの炭素原子を有するアルキレンであり;
R 2 は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、アルキルアミノアルキレニル、又はヒドロキシアルキレニルであり;
Yは、−C(O)−又は−S(O) 2 −であり;
R 1 は、1以上の不飽和炭素−炭素結合が含まれてもよい、11〜23個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の脂肪族基であり;そして
Rは、水素、ハロゲン、又はヒドロキシルである]の免疫応答調節化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する工程;
IRM化合物をエタノールと合わせて、エタノール−IRM化合物溶液を生成する工程;及び
このエタノール−IRM化合物溶液をゴマ油と合わせて、ゴマ油−エタノール−IRM化合物製剤を生成する工程を含んでなる、前記方法。
[29]ゴマ油−エタノール−IRM化合物製剤よりエタノールの一部を蒸発させる工程をさらに含んでなる、[28]の方法。
[30]ゴマ油;
7.5重量%エタノール;
300ppm BHA;及び
0.1mg/mL〜約2.5mg/mLのN−(4−{[4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミドを含む、[1]の製剤。
Claims (21)
- エタノールが約1重量%〜約9重量%の濃度で存在する、請求項1の製剤。
- エタノールが約3重量%〜約8重量%の濃度で存在する、請求項1〜請求項2のいずれか1項の製剤。
- エタノールが約6.5重量%〜約7.5重量%の濃度で存在する、請求項1〜請求項3のいずれか1項の製剤。
- 免疫応答調節化合物が約0.1mg/mL〜約10mg/mLの濃度で存在する、請求項1〜請求項4のいずれか1項の製剤。
- ゴマ油のヒドロキシル価が2以下である、請求項1〜請求項5のいずれか1項の製剤。
- ゴマ油の酸価が0.1以下である、請求項1〜請求項6のいずれか1項の製剤。
- ゴマ油の過酸化物価が1以下である、請求項1〜請求項7のいずれか1項の製剤。
- ゴマ油の全窒素含量が1ppm以下である、請求項1〜請求項8のいずれか1項の製剤。
- ゴマ油が0.05重量%以下のセサミンと0.05重量%以下のセサモリンを含有する、請求項1〜請求項9のいずれか1項の製剤。
- R2が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エトキシメチル、メトキシメチル、エチルアミノメチル、又は2−メトキシエチルである、請求項1〜請求項10のいずれか1項の製剤。
- Yが−C(O)−である、請求項1〜請求項11のいずれか1項の製剤。
- R1がC11−C23アルキルである、請求項1〜請求項12のいずれか1項の製剤。
- R1がC15−C23アルキルである、請求項1〜請求項13のいずれか1項の製剤。
- R1がC15−C17アルキルである、請求項1〜請求項14のいずれか1項の製剤。
- R1がC17アルキルである、請求項1〜請求項15のいずれか1項の製剤。
- 免疫応答調節化合物がN−(4−{[4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミド又はその医薬的に許容される塩を含む、請求項1〜請求項16のいずれか1項の製剤。
- 疾患が、頭頚部癌、乳癌、リンパ腫、メラノーマ、皮膚T細胞リンパ腫、及び膀胱癌より選択される、請求項1〜請求項17のいずれか1項の製剤。
- 請求項1〜請求項18のいずれか1項の製剤を作製する方法であって、
ゴマ油;
エタノール;及び
式:
Xは、−O−によって中断又は終結されてもよい8個までの炭素原子を有するアルキレンであり;
R2は、水素、アルキル、アルコキシアルキレニル、アルキルアミノアルキレニル、又はヒドロキシアルキレニルであり;
Yは、−C(O)−又は−S(O)2−であり;
R1は、1以上の不飽和炭素−炭素結合が含まれてもよい、11〜23個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の脂肪族基であり;そして
Rは、水素、ハロゲン、又はヒドロキシルである]の免疫応答調節化合物又はその医薬的に許容される塩を提供する工程;
IRM化合物をエタノールと合わせて、エタノール−IRM化合物溶液を生成する工程;及び
このエタノール−IRM化合物溶液をゴマ油と合わせて、ゴマ油−エタノール−IRM化合物製剤を生成する工程を含んでなる、前記方法。 - ゴマ油−エタノール−IRM化合物製剤よりエタノールの一部を蒸発させる工程をさらに含んでなる、請求項19の方法。
- ゴマ油;
7.5重量%エタノール;
300ppm BHA;及び
0.1mg/mL〜約2.5mg/mLのN−(4−{[4−アミノ−2−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]キノリン−1−イル]オキシ}ブチル)オクタデカンアミドを含む、請求項1の製剤。
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