CH399447A - Verfahren zur Herstellung eines neuen Steroid-Hormon-Esters - Google Patents

Description

  
 



  Verfahren zur Herstellung eines neuen Steroid-Hormon-Esters
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung des neuen therapeutisch wirksamen Undecylensäureesters des 1 -Dehydrotestosterons. Dieser Ester weist an der männlichen kastrierten Ratte nach einmaliger intramuskulärer Injektion eine hohe und protrahierte androgene und anabole Wirkung auf und ist in dieser Beziehung den anderen l-Dehydrotestosteron-Estern, wie dem Propionat, Isobutyrat, Trimethylacetat, Valerat und andere deutlich überlegen. Auch gegenüber bekannten hochwirksamen androgen-anabolen Testosteron-Derivaten zeigt er gewisse Vorteile; so ist er z. B. gegenüber dem 19-Nor Testosteron-phenylpropionat in der lOfachen Dosis im obengenannten Rattentest in bezug auf Intensität der anabolen und androgenen Wirkung etwa gleich, jedoch von noch länger anhaltender androgener Wirkung.

   Schliesslich zeigt er im Hahnenkammtest eine sehr hohe androgene Wirkung, die sogar diejenige des bekannten Testosteron-undecylenats übersteigt. Der neue Ester kann daher als ausgezeichnetes therapeutisches Mittel in allen jenen Fällen verwendet werden, in welchen eine hohe und lang anhaltende androgene Wirkung zusammen mit einer guten anabolen Wirkung erwünscht ist. Ausserdem ist dessen Anwendung in der   Veterinärmedizin    angebracht.



   Der neue Ester wird gemäss der vorliegenden Erfindung nach einem   Verfahren    hergestellt, gemäss welchem man das l-Dehydro-testosteron mit Undecylensäure verestert. Zu diesem Zwecke kann man das   l-Dehydrotestosteron    mit der Undecylensäure in Gegenwart eines esterifizierenden Kondensationsmittels, wie z. B. einer starken Mineralsäure, z. B.



  Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure,   TriEluoressig-    säure, p-Toluolsulfonsäure usw. in wasserfreiem Medium, umsetzen oder man kann funktionelle Derivate der Undecylensäure, vorzugsweise die Halogenide verwenden, welche man, gegebenenfalls in Anwesenheit von basischen Kondensationsmitteln, wie tertiären Basen, vorzugsweise Pyridin, mit dem l-Dehydrotestosteron in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel zur Reaktion bringen kann.



   Für die Applikation in der Human- oder Veterinärmedizin können Stoffmischungen, die den genannten Ester und feste oder flüssige Arzneimittelträger enthalten, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, z. B. unter Verwendung von für die parenterale, enterale, topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen Trägermaterial. Es kommen solche Stoffe in Frage, die mit dem Ester nicht reagieren, wie z. B.



  Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin oder andere Arzneimittelträger. Man kann insbesondere Präparate für die parenterale Verabreichung vorzugsweise Lösungen, in erster Linie ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate bereiten; für die enterale Applikation können sinngemäss ausserdem Tabletten oder Dragees, für die topicale Anwendung ausserdem Salben oder Creams hergestellt werden. Gegebenenfalls kann man die Präparate sterilisieren oder Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder   Emulgierungs-    mittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drukkes oder Puffer, zusetzen. Der Gehalt dieser Präparate, wie einer Ampulle oder einer Tablette, beträgt z. B. 0,5-500 mg an aktivem Wirkstoff.



   Die Temperaturen sind im folgenden Beispiel in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel
Zu einer Auflösung von 57,3 g   Xl, 4-Andro-      stadien-17ss-ol-3-on    in 200   ml    Dimethylformamid  werden unter Rühren in Stickstoffatmosphäre innerhalb von 30 Minuten 55 g Undecylensäurechlorid bei Raumtemperatur zugetropft. Hernach rührt man weiter bei Raumtemperatur unter Stickstoff; nach 23 Stunden lässt sich in der Reaktionslösung mittels Dünnschichtchromatographie kein Ausgangsmaterial   [Xl. 4-Androstadien-17ss-ol-3-on]    mehr nachweisen.



  Die Reaktionslösung wird mit Äther verdünnt, dann mit verdünnter Salzsäure, verdünnter, eiskalter Natronlauge und Wasser mehrmals gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum auf dem Wasserbad vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 77,5 g rohes   Als4-Androstadien-17ss-ol-3-on-      undecylenat;    das dickliche, gelbgefärbte Ö1 wird in 1000 ml Hexan gelöst und an 1500 g Aluminiumoxyd Akt. III in Hexan aufgezogen.

   Man eluiert nacheinander mit Hexan, Hexan-Benzol 1:1 und Benzol und erhält als Hauptfraktion 56,6 g   1, 4¯      Androstadien- 17P-01-3 -on-undecylenat    als dickes,    gelbliches Ö1; ; max (Feinsprit) 244 m, (e = 15.600    bis   16.400).      [a] D7       +26,90    (c   =    1,27 % in Dioxan).   

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung des neuen l-Dehydro- testosteron-undecylenats, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Dehydro-testosteron mit der Undecylensäure verestert.

   UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Dehydro-testosteron mit Undecylensäure in Gegenwart eines stark sauren Kondensationsmittels in wasserfreiem Medium umsetzt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Undecylensäure in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Säurederivate verwendet.

   3. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 Dehydro-testosteron mit einem Undecylensäurehalogenid in Gegenwart einer Base umsetzt.

   4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base eine tertiäre organische Base verwendet.

   5. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Dehydro-testosteron mit Undecylensäurechlorid in Gegenwart von Dimethylformamid bei Raumtemperatur umsetzt.