DE1210815B - Verfahren zur Herstellung von 1-Dehydro-testosteronundecylenat - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Internat. Kl.: C 07 c

Deutsche Kl.: 12 ο - 25/04

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

1210 815
C26720IVb/12o
11. April 1962
17. Februar 1966

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des neuen, therapeutisch wirksamen Undecylensäureesters des 1-Dehydrotestosterons. Dieser Ester weist an der männlichen kastrierten Ratte nach einmaliger intramuskulärer Injektion eine hohe und protrahierte androgene und anabole Wirkung auf und ist in dieser Beziehung den anderen 1-Dehydrotestosteronestern, wie dem Propionat, Isobutyrat, Trimethylacetat und Valerat, deutlich überlegen. Auch gegenüber bekannten hochwirksamen androgen-anabolen Testosteronderivaten zeigt er gewisse Vorteile; so ist er z. B. gegenüber dem 19-nor-Testosteronphenylpropionat im obengenannten Rattentest in bezug auf Intensität der anabolen und androgenen Wirkung etwa gleich, jedoch von noch längerer Dauer. Schließlich zeigt er im Hahnenkammtest eine sehr hohe androgene Wirkung, die sogar diejenige des bekannten Testosteronundecylenats übersteigt. Der neue Ester kann daher als ausgezeichnetes therapeutisches Mittel in allen jenen Fällen verwendet werden, in welchen eine hohe und lang anhaltende androgene Wirkung zusammen mit einer guten anabolen Wirkung erwünscht ist. Außerdem ist dessen Anwendung in der Veterinärmedizin angebracht.

Der Undecylensäureester des 1-Dehydrotestosterons wird erfindungsgemäß nach an sich bekannten Methoden hergestellt. Nach der einen Verfahrensweise wird das 1-Dehydrotestosteron in an sich bekannter Weise mit Undecylensäure verestert. Zu diesem Zwecke setzt man das 1-Dehydrotestosteron mit der Undecylensäure in Gegenwart eines esterifizierenden Kondensationsmittels, z. B. einer starken Mineralsäure, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure, in wasserfreiem Medium, um, oder man verwendet funktionelle Derivate der Undecylensäure, vorzugsweise die Halogenide, welche man, gegebenenfalls in Anwesenheit von basischen Kondensationsmitteln, wie tertiären Basen, vorzugsweise Pyridin, mit dem 1-Dehydrotestosteron in einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel zur Reaktion bringt. Nach der anderen Methode des erfindungsgemäßen Verfahrens geht man vom bekannten Undecylenat des Testosterons oder des Dihydrotestosterons aus und führt die 1(2)- bzw. 1(2)- und 4(5)-ständige Doppelbindung in an sich bekannter Weise ein. Zum Beispiel verwendet man als Dehydrierungsmittel Selendioxyd in einem tertiären aliphatischen Alkohol, wie tertAmylalkohol, wenn erwünscht, in Gegenwart von tertiären Basen, wie Pyridin, oder man führt die Dehydrierung mit einem Chinon aus, z. B. mit 2,3-Dicyan-5,6-dichlorbenzochinon.

Verfahren zur Herstellung von
1-Dehydro-testosteronundecylenat

Anmelder:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter:

Dr.-Ing. Dr. jur. F. Redies,

Dr. rer. nat. B. Redies und Dr. rer. nat. D. Türk,

Patentanwälte, Opladen, Rennbaumstr. 27

Als Erfinder benannt:

Dr. Albert Wettstein, Riehen;

Dr. Georg Anner,

Dr. Ludwig Ehmann, Basel (Schweiz)

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 14. April 1961 (4433)

Zur Applikation in der Human- oder Veterinärmedizin dienen Stoffmischungen, die den genannten Ester und feste oder flüssige Arzneimittelträger enthalten. Als Trägermaterial kommen solche pharmazeutische, organische oder anorganische Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topicale Applikation geeignet sind und die mit dem Ester nicht reagieren, z. B, Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin oder andere Arzneimittelträger. Für die parenterale Verabreichung dienen vorzugsweise Lösungen, in erster Linie ölige oder wäßrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die enterale Applikation sinngemäß Tabletten oder Dragees, für die topicale Anwendung Salben oder Crems, die gegebenenfalls jeweils sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgierungsmitteln, Salzen zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffern, versetzt werden. Die Einzeldosis sowie der Gehalt einer Ampulle oder einer Tablette an aktivem Wirkstoff beträgt 0,05 bis 500 mg.

Das Verfahren wird in den folgenden Beispielen näher erläutert. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

609 508/313

Beispiel 1

Zu einer Auflösung von 57,3 g J¹⁾⁴-Androstadien-17ß-ol-3-on in 200 ml Dimethylformamid werden unter Rühren in Stickstoffatmosphäre innerhalb von 30 Minuten 55 g Undecylensäurechlorid bei Raumtemperatur zugetropft. Hernach rührt man weiter bei Raumtemperatur unter Stickstoff; nach 23 Stunden läßt sich in der Reaktionslösung mittels Dünnschichtchromatographie kein Ausgangsmaterial (<d^1>4-Andro- to stadien-17j5-ol-3-on) mehr nachweisen. Die Reaktionslösung wird mit Äther verdünnt, dann mit verdünnter Salzsäure, verdünnter, eiskalter Natronlauge und Wasser mehrmals gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum auf dem Wasserbad vom Lösungsmittel* befreit. Man erhält 77,5 g rohes /d¹'⁴-Androstadien-17|3-ol-3-on-undecylenat; das dickliche, gelbgefärbte Öl wird in 1000 ml Hexan gelöst und an 1500 g Aluminiumoxyd (Akt. HI) in Hexan aufgezogen. Man ehiiert nacheinander mit Hexan, Hexan-Benzol fl: 1) und Benzol und erhält als Hauptfraktion 56,6 g Zl¹'⁴-Androstadien-17jff-ol-3-on-undecylenat als dickes, gelbliches Öl; X_max (Feinsprit) 244 Γημ(ε = 15 600bis 16400); [«]f°+26,9° (c = l,27% in Dioxan). .

Beispiel 2

Zu 4,54 g Zl⁴-Androsten-17jö-ol-3-on-undecylenat (Testosteron-undecylenat) in 200 ml tert.Amylalkohol und 5,0 ml Eisessig werden nach Zugabe von 6,0 g Quecksilber bei Rückflußtemperatur und unter stetem Rühren in Stickstoffatmosphäre 3,70 g Selendioxyd, gelöst in 165 ml tertAmylalkohol, zugetropft und 20 Stunden rückflußgekocht. Die abgekühlte Reaktionslösung wird zur Abtrennung des ausgeschiedenen Selens, Quecksilberselenids und Quecksilbers filtriert und nach Verdünnen mit Essigester wiederholt mit Ammoniumsulfid- und Sodalösung geschüttelt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 4,1 g rohes zl^1>4-Androstadien-17/?-ol-3-on-undecylenat als dickes, bräunliches Öl. Es wird in Hexan gelöst und an Aluminiumoxyd (Akt. III) in Hexan aufgezogen. Nach Eluieren mit Hexan, Hexan-Benzol (1:1) und Benzol erhält man 3,2 g J^1>4-Androstadien-17ß-ol-3-on-undecylenat.

Beispiel 3

4,5 g Androstan-17/S-ol-3-on-undecylenat werden in 200 ml tertAmylalkohol und 5,0 ml Eisessig gelöst. Nach Zugabe von 12,0 g Quecksilber läßt man bei Rückflußtemperatur unter starkem Rühren in Stickstoffatmosphäre eine Auflösung von 7,4 g Selendioxyd in 330 ml tertAmylalkohol zutropfen. Anschließend kocht man weitere 20 Stunden am Rückfluß unter Rühren in Stickstoffatmosphäre. Die Reaktionslösung wird gekühlt, vom ausgeschiedenen Selen, Quecksilberselenid und Quecksilber getrennt, mit Essigester verdünnt und die Essigesterlösung wiederholt mit Ammoniumsulfid- und Sodalösung gründlich ausgewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene rohe ^l^li4-Androstadien-17/S-ol-3-on-undecylenat wird in Hexan gelöst und an Aluminiumoxyd (Akt. III) in Hexan aufgezogen. Man eluiert mit Hexan, Hexan-Benzol (1:1) und Benzol und erhält 2,7 g J^-Androstadien-17jS-ol-3-on-undecylenät.

Zur Herstellung des als Ausgangssteroid verwendeten Androstan-17j8-ol-3-on-undecylenäts werden 3jll g Androstan-17(5-ol-3-on in 50 ml Dimethylformamid gelöst. Man läßt 5,0 g Undecylensäurechlorid, gelöst in 10 ml Dimethylformamid, unter Rühren in Stickstoffatmosphäre zufließen und erwärmt anschließend 1 Stunde auf 75 bis 80° Innentemperatur. Die klare Lösung wird nach Verdünnen mit Äther nacheinander mit Wasser, verdünnter, eiskalter Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 4,5 g rohes Androstan-17/?-ol-3-on-undecylenat. Das Rohprodukt wird in Hexan gelöst und an Aluminiumoxyd (Akt. III) in Hexan aufgezogen. Man eluiert mit Hexan und gewinnt nach Eindampfen 3,98 g Androstah-17^-ol-3-on-undecylenat als gelbstichiges Öl, das nicht kristallisiert. IR-Absorption in CH₂Cl₂: 5,84 μ (Ester), 6,08 μ (endständige Doppelbindung der Undecylensäure).

Beispiel4

6,6 g Testosteron-undecylenat und 4,0 g 2,3-Dicyan-5,6-dichlor-benzochinon werden in 50 ml trockenem Benzol unter Rühren in Stickstoffatmosphäre während 10 Stunden zum Sieden erhitzt. Man kühlt ab, verdünnt mit Äther und nutscht den Niederschlag von 2,3-Dicyan-5,6-dichlor-hydrochinon ab. Das Filtrat wird mit verdünnter, eiskalter Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum auf dem Wasserbad vollständig eingedampft. Man erhält 6,4 g rohes /d^1>4-Androstadien-17ß-ol-3-on-undecylenat. Das Rohprodukt wird in Hexan gelöst und an Aluminiumoxyd (Akt. ΙΙΓ) in Hexan aufgezogen. Man eluiert mit Hexan, Hexan-Benzol (1:1) und Benzol und gewinnt nach dem Eindampfen 4,5 g J¹'⁴-Androstadien-17j3-ol-3-on-undecylenat.

Claims (4)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 1-Dehydrotestosteron-undecylenat, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Dehydro-testosteron mit Undecylensäure in an sich bekannter Weise verestert, oder daß man Testosteron- oder Dihydrotestosteron-undecylenat nach an sich bekannten chemischen Methoden in 1(2)- bzw. 1(2)- und 4(5)-Steüung dehydriert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Dehydro-testosteron mit Undecylensäurechlorid in Dimethylformamid bei Raumtemperatur umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Testosteron- oder das Dihydrotestosteron-undecylenat mit Selendioxyd dehydriert.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Testosteron-undecylenat mit einem Chinon, insbesondere 2,3-Dicyano-5,6-dichlor-benzochinon, dehydriert.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht ausgelegt worden.

609 508/313 2.66 © Bundesdruckerei Berlin