DE1918794A1 - Verfahren zur Herstellung bisher unbekannter Derivate eines Antibioticums - Google Patents

Verfahren zur Herstellung bisher unbekannter Derivate eines Antibioticums

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Stoll Dr Christian
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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Description

Sandoz AG
Basel Patentanwälte Case 10-2880
Dr. W. Schalk, Dipl.-lng. P. Wirtfi Dipl.-lng. G. Dannenberg
Dr. V. Schmied-Kowarzik
Dr. P. Weinhold, Dr. D. Gudel
6 Frankfurt/M., Gr. Eschenheimer Sfr. 39 :
Verfahren zur Herstellung bisher unbekannter Derivate eines Antlbioticums
Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Antibioticum-Derivate der Formeln I, II und III (siehe Formelblatt).
Zu den neuen Derivaten kommt man erfindungsgemäss dadurch,
a) dass man das Antibioticum SL 1846 der Formel IV mit einem vorzugsweise die Carbonylgruppe angreifenden Hydrid, insbesondere einem Alkalimetallborhydrid, zu der Verbindung der Formel I reduziert;
b) dass man das Antibioticum SL 1846 (Formel IV) mit einer organischen Persäure oder Wasserstoffperoxid in die Verbindung der Formel II überführt;
c) dass man das Antibioticum SL 1846 der Formel IV mit Semiearteasid zu d©r Verbindung der Formt! III kondensiert.
§09 8 4 871?
- 2 - 10-2880
Die Reduktion des Antibioticums SL 1846 gemäss dem vorstehenden Absatz a) wird vorteilhafterweise ausgeführt, indem man das Antibioticum SL 1846 in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, mit der Lösung eines Alkalimetallborhydrids, vorzugsweise Natriumborhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Dioxan, versetzt und die Mischung während einiger Stunden bei Temperaturen von etwa 0 - 25°, vorzugsweise Zimmertemperatur, stehen lässt. Das auf diese Weise erhaltene neue Antibioticum-Derivat der Formel I wird hierauf auf an sich bekannte Weise gereinigt.
Die Umsetzung des Antibioticums SL 1846 mit einer organischen Persäure oder Wasserstoffperoxid, entsprechend dem vorhergehenden Absatz b), wird vorteilhafterweise ausgeführt, indem man das Antibioticum SL 1846 in einem aprotischen Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, Aethylenchlorid, Chloroform oder Benzol, mit einer frisch hergestellten Lösung einer organischen Persäure, vorzugsweise Benzopersäure, in einem der obengenannten Lösungsmittel versetzt und die Mischung während einiger Stunden bei Temperaturen vorteilhaft unter 30°, vorzugsweise Zimmertemperatur, stehen lässt» Das auf diese Weise erhaltene Ipoxyd der Formel II des Antibiotikums SL 1846 wird hierauf in an sich bekannter Weise gereinigt.
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- 5 - 10-2880
Vorzugsweise erfolgt die erfindungsgemässe Kondensation, nach dem vorgenannten Absatz c), indem man die alkoholische Lösung eines Salzes des Semicarbazide, z.B. Semicarbazidhydrochlorid in Methanol oder Aethanol, mit einem säurebindenden Mittel wie Natriumacetat, Kaliumcarbonat usw. versetzt, die erhaltene Semicarbazidlösung zu einer alkoholischen Lösung des Antibioticums SL 1846 hinzugibt und die Mischung während mehrerer Stunden bei Temperaturen vorteilhaft unter 50°, vorzugsweise Zimmertemperatur, sich selbst überlässt. Das auf diese Weise erhaltene Semicarbazon der Formel III des Antibioticums SL 1846 wird dann auf an sich bekannte Weise gereinigt.
Das als Ausgangsprodtikt benutzte Antibioticum SL 1846 kann gemäss Franz. Patentschrift Nr. 1.503*255 hergestellt werden.
Die neuen Antibioticum-Derivate hemmen die Entstehung von Antikörpern und die Ausbildung zellulärer Immunitätsreaktionen; sie können deshalb zur Bekämpfung von Krankheiten und Zuständen verwendet werden, welche mit unerwünschten Immunitätsreaktionen einhergehen. Die neuen Antibioticum-Derivate hemmen in Dosen von 2-120 mg/kg/Tag i.p. oder p.o. bei Mäusen, Ratten, Affen und Meerschweinchen, die mit Fremderythrozyten immunisiert wurden, die Bildung von Hämagglutininen stark oder vollständig. Ferner unterdrücken sie die Symptome der experi-
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- 4 .- 10-2880
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mentellen allergischen Encephalomyelitls bei Ratten und Kaninchen und verzögern die Abstossung von homologen Hauttransplantaten bei Mäusen. Die akute Toxizität der neuen Antibioticum-Derivate bei der weissen Maus ist: DL-50^>-1000 .ng/kg i.p. Die Tagesdosis der neuen Antibioticum-Derivate beträgt etwa 10-500 mg.
Die neuen Antibioticum-Derivate können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden sie mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z.B. für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk usw. für Sirupe: Rohrzucker-, Invertzucker-,
Glucoselösungen u.a. für Injektionspräparate.: Wasser, Alkohole, Glycerin,
pflanzliche OeIe und dergl. für Suppositorien: natürliche oder gehärtete OeIe,
Wachse u.a. mehr.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, SÜss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in
909845/175 3- ■-■■'"
- 5 - 10-2880
keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
80.984S/17S3
1O-288?918794
II
N
NH'CQ'NHg III
IV
OSSiB /17.53
- 7 - 10-2880
Beispiel 1;
Die Lösung von 7 g Antibioticum SL 1846 in 225 ml 80 % Dioxan (Gemisch Dioxan/Wasser 4:1) wird in Portionen mit Ii 79 S Natriumborhydrid in 200 ml 80 % Dioxan versetzt. Nach 5 Stunden bei 20° wird auf 0° gekühlt, dann werden 200 ml 2 N HpSO2, zugegeben und mit 5 χ 200 ml Chloroform extrahiert. Die zweimal mit 100 ml Wasser gewaschenen und über Natriumsulfat getrockneten Auszüge werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an 100 g Kieselgel chromatographiert. Elution mit Aether, Fraktionsgrösse 100 ml. Die Fraktionen 4-11 geben nach Eindampfen das neue Antibioticum-Derivat der Formel I als farblose, ölige Flüssigkeit [α]*" = -88° (C = 0,46 in Chloroform). IR.-Spektrum: s. Figur 1
Beispiel 2;
Die Lösung von 2 g Antibioticum SL 1846 in 500 ml Benzol wird mit einer frisch hergestellten Lösung von 1,6 g Benzopersäure in 20 ml Chloroform versetzt und 1 1/2 Stunden bei 20° stehen gelassen. Dann wird zweimal mit 50 ml 2 N Natriumcarbonat und einmal mit 50 ml Wasser gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an 40 g Kieselgel chromatographiert;
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Elution mit Chloroform-Methanol (99:1), Fraktionengrösse 60 ml. Die Fraktionen 5-9 enthalten reines Epoxyd der Formel II des Antibioticums SL 1846. Nach Eindampfen verbleibt eine farblose, ölige Flüssigkeit [a]^° = -8o,5° (C β 0,46 in Chloroform).
IR.-Spektrum: s. Figur 2
Beispiel J>%
4,1 g Semicarbazid-hydrochlorid und 6,2 g Natriumacetat · 3 HpO werden zerrieben, mit 60 ml abs. Methanol versetzt, filtriert und das Filtrat zur Lösung von 2 g Antibioticum SL 1846 in 20 ml Methanol gegeben. Nach 20 Stunden bei 20° wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an fo g neutralem Aluminiumoxid, Aktivität III, chromatographiertι Elution mit Chloroform-Methanol (99:1); Fraktionengrösse 100 ml. Fraktionen 2-6 geben ein reines Semicarbazon der Formel III, das in wenig Aether gelöst und zur 10-fachen Menge Pentan zugetropft wird, wobei ein kristalliner Niederschlag vom Smp. 87-900 entsteht. IR.-Spektrum: s. Figur 5
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ORIGINAL

Claims (9)

- 9 - 10-2880 Patentansprüche:
1. /Das bisher unbekannte Antibioticum-Derivat der Formel I (siehe Formelblatt).
2. Das Epoxyd des Antibioticums SL 1846 der Formel II (siehe Formelblatt).
3. Das Semicarbazon des Antibioticums SL 1846 der Formel III (siehe Formelblatt).
4. Verfahren zur Herstellung des neuen Antibioticum-Derivates nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Antibioticum SL 1846 der Formel IV mit einem vorzugsweise die Carbonylgruppe angreifenden Hydrid, insbesondere einem Alkalimetallborhydrid, hydriert.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung mit Natriumborhydrid durchführt.
6. Verfahren zur Herstellung des neuen Epoxyds nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Antibioticum SL 1846 der Formel IV mit einer organischen Persäure umsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man das Antibioticum SL 1846 mit Benzopersäure umsetzt.
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- 10 - 10-2880
8. Verfahren zur Herstellung des neuen Semicarbazone nach Anspruch >, dadurch gekennzeichnet, dass man das Antibioticum SL 1846 der Formel IV mit Semicarhazld kondensiert. -
9. Heilmittel, enthaltend eine Verbindung gem. Anspruch 1.-3.
Der Patentanwalt
|γ\
00984*5/1753
DE19691918794 1968-04-16 1969-04-14 Verfahren zur Herstellung bisher unbekannter Derivate eines Antibioticums Pending DE1918794A1 (de)

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