DE2416979B2 - Verfahren zur gewinnung des in den wurzeln und rhizomen von helleborus-arten enthaltenen hauptsapogenins - Google Patents

Verfahren zur gewinnung des in den wurzeln und rhizomen von helleborus-arten enthaltenen hauptsapogenins

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Description

10
Die Wurzeln und Wurzelstöcke von Helleborus-Arten enthalten ein Saponingemisch, dessen Hauptsapogenin die Struktur eines Spirosta-5,25(27)-dien-ljS,3/J,11«- triols (Formel I) besitzt.
HO
HO
(D
20
25
Nach HeIv. Chim. Acta 54, 1707 (1971), werden zur Gewinnung dieses Sapogenins gepulverte Rhizome (Rhizome sind unterirdische, mehr oder weniger verdickte Sproßachsen, die sich durch Vorhandensein von meist schuppenartigen Niederblättern und durch ihre Gliederung deutlich von Wurzeln unterscheiden) und Wurzeln von Helleborus-Arten grob gepulvert, in Wasser aufgenommen und 22 Tage einer Autofermentation überlassen. Anschließend wird der Drogenrückstand abfiltriert und mit wäßrigem Alkohol extrahiert. Der Rückstand des alkoholischen Extraktes wird an Kieselgel Chromatographien. Die Sapogeninfraktionen werden aus Methanol-Aceton umkristallisiert. Durch präparative Dünnschichtchromatographie im System Diisopropyläther-Äthanol (92+8) wird endlich das reine Sapogenin erhalten (F. 236 - 240° C).
Es wurde nun gefunden, daß sich dieses Hauptgenin des Sapogeningemisches, das in den Wurzeln und Rhizomen von Helleborus-Arten enthalten ist, einfacher und schneller gewinnen läßt, wenn die Wurzeln und Rhizome von Helleborus-Arten beziehungsweise hieraus erhaltene Drogen oder Extrakte einer Behandlung mit Cellulase unterworfen werden.
Die Enzymbehandlung mit der Cellulase erfolgt in an sich üblicher Weise. Zweckmäßig wird eine Temperatur zwischen 20 und 50° C eingehalten. Besonders günstig ist im allgemeinen eine Temperatur zwischen 30 und 40° C.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren können direkt die zerkleinerten Wurzeln und Rhizome von Helleborus-Arten eingesetzt werden, oder es kann ein in üblicher Weise gewonnener Extrakt oder eine in üblicher Weise aufgearbeitete und pulverisierte Droge aus Helleborus-Arten verwendet werden. Die Behändlung kann in Lösung, in Suspension oder in Form einer Maische durchgeführt werden. So kann beispielsweise die Cellulase dem Autolysat von Wurzeln und Rhizomen von Helleborus-Arten zugesetzt werden. Die Autolyse bzw. Autofermentation erfolgt beispielsweise dadurch, daß frische Pflanzenteile zerkleinert werden und das so erhaltene Gut gegebenenfalls nach Zusatz von Wasser und unter gelegentlichem Umrühren bei Temperaturen zwischen 18 bis max. 60° C eine geraume Zeit (z. B. 2 — 25 Tüge) stehengelassen wird. Auch getrocknete Pflanzenteile können, solange ihre fermentative Aktivität erhalten ist, mit Wasser angerührt und autofermentiert werden. Die Cellulase kann gleich zu Beginn des Autofermentationsprozesses oder auch während desselben zugesetzt werden.
Es ist jedoch auch möglich, zunächst aus den Wurzein und Rhizomen beziehungsweise einer hieraus hergestellten Droge in bekannter Weise einen Extrakt herzustellen und diesen gegebenenfalls nach einer üblichen Vorreinigung mit Cellulase zu behandeln. Hierzu werden zweckmäßig die Wurzeln beziehungsweise Rhizome oder die Droge zunächst mit Alkohol oder Alkoholwassergemischen mit maximal 50% Wasser extrahiert. Der so erhaltene Extrakt wird anschließend mit organischen Lösungsmitteln, beispielsweise aromatischen Kohlenwasserstoffen, Halogenkohlenwasserstoffen oder Halogenkohlenwasserstoff-Alkoholmischungen wie zum Beispiel Chloroform-Äthanol, ausgeschüttelt Werden Halogenkohlenwasserstoff-Alkoholmischungen verwendet, so beträgt das Mischungsverhältnis vorzugsweise 2:1. Günstig ist es, wenn der so erhaltene organische Extrakt vorgereinigt wird.
Eine solche Vorreinigung erfolgt in hierfür üblicher Weise. Sie kann aber auch zum Beispiel durch Chromatographieren an einem Kieselgel erfolgen, wobei als Kieselgel eine synthetisch hergestellte hochporöse amorphe Kieselsäure in Form von harten Körnern mit einer Körnung von 0,15 bis 10 mm verwendet wird. Besonders günstig ist eine Körnung von 0,15 bis 0,30 mm. Der Wassergehalt dieser Kieselsäure kann beispielsweise bis zu 10% betragen. Die spezifische Oberfläche kann bis 650 mVg betragen. Im allgemeinen liegt die Oberfläche bei etwa 400 m2/g. Das Schüttgewicht kann bis 650 g/l betragen. Günstig ist ein Schüttgewicht von 450 bis 500 g/I. Als Eluierungsmittel für die Kieselsäurechromatographie des organischen Extraktes der Wurzeln und Rhizome von Helleborus-Arten kommen beispielsweise in Betracht: aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe, Mischungen aliphatischen Halogenkohlenwasserstoffe mit aliphatischen Alkoholen, Ester aliphatischen Säuren mit aliphatischen Alkoholen, Ester-Alkohol-Mischungen, Ester-Alkohol-Wasser-Mischungen, Benzol, Halogenbenzole, Alkylbenzole, Alkylbenzol-Alkohol-Mischungen, Ester-Pyridin-Mischungen, Halogenkohlenwasserstoff-Pyridin-Mischungen, Halogenkohlenwasserstoff-Alkohol-PyridinrMischungen, Ester-Pyridin-Wasser-Mischungen, Mischungen von Benzol, Halogenbenzolen und Alkylbenzolen mit Pyridin, aliphatische Ketone, Keton-Wasser-Mischungen, Keton-Benzol-Mischungen, Keton-Benzol-Eisessig-Mischungen und so weiter. Selbstverständlich sind auch andere Mischungen aus den oben angegebenen Komponenten möglich. Das optimale Mischungsverhältnis der Komponenten ist dabei jeweils in einem gesonderten Vorversuch zu ermitteln.
Bei obenerwähnten aliphatischen Flüssigkeiten handelt es sich zum Beispiel um die üblichen als Lösungsmittel verwendeten niedermolekularen flüssigen Mittel. Halogen bedeutet in diesem Zusammenhang Fluor, Chlor, Brom, vorzugsweise Fluor und Chlor. Unter Alkylbenzolen werden die flüssigen Mittel mit niederen Alkylresten verstanden. Beispiele sind: Toluol, Äthylbenzol, Xylole. Die vorgereinigte und vollkommen lösungsmittelfreie Saponinfraktion wird dann in Wasser mit der Cellulase inkubiert. Zum Schutz gegen
bakterielle Zersetzungen kann dem Inkubat Toluol (meist in geringer Menge) zugesetzt werden.
Für das erfindungsgemäße Verfahren können die handelsüblichen Cellulasepräparate verwendet werden. Ebenso können Cellulasepräparate verwendet werden, die aus Pilzen, Protozoen, Bakterien, Schnecken, Würmern, Insekten oder Pflanzen nach bekannten Verfahren hergestellt worden sind (siehe The Enzymes 1, Part 2 [1951], Seite 729 ff.; Ulimanns Enzyklopädie der technischen Chemie, 3. Auflage [1956], Seite 391 ff.). Die Cellulase erhält man beispielsweise, indem man das Kulturmedium oder den wäßrigen Mycelextrakt der Pilze mit Alkohol, Aceton oder Salz fällt. Die Rohcellulase kann dann beispielsweise an Aluminiumoxid weiter gereinigt werden. Es sollen möglichst frische Präparate verwendet werden, die nicht lange gelagert waren. Gelagerte Präparate sollten kohl und trocken aufbewahrt worden sein. Insbesondere eignen sich Cellulasepräparate bzw. Enzymkonzentrate aus Pilzen, beispielsweise Aspergillus niger, Aspergillus oryzae, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus nidulans. Besonders günstig sind Präparate beziehungsweise Enzymkonzentrate aus Aspergillus niger.
Es ist notwendig, sich durch Vorversuche von der Aktivität der Cellulase zu überzeugen und in üblicher 25 Weise die optimalen Reaktions- und Mengenverhältnisse zu ermitteln. Besonders günstig erscheinen Enzymkonzentrate, die zum Beispiel hauptsächlich aus Cellulase und Hemicellulase bestehen. Oft enthalten solche Präparatre außerdem noch verwandte Enzyme 30 wie Pektinase, Amylase, Säureprotease, Xylanase, Cellobiase, Glukoamylase, Endopeptidase, Lipase, Pek- Tägliche Dosis tinexopolygalakturonase. Ebenfalls günstig ist es, wenn solche Cellulasepräparate außerdem noch mazerierend wirkende Enzyme (beispielsweise Pektinglykosidase) 35 enthalten.
Im allgemeinen ist die enzymatische Umsetzung mit der Cellulase nach zwei Tagen beendet. Bei Cellulasen mit hoher Aktivität kann die Umsetzung noch früher beendet sein, bei Cellulasen mit niedriger Aktivität kann aber auch die Behandlung erheblich längere Zeit beanspruchen.
Die Cellulase kann entweder als solche oder in wäßriger Lösung dem Substrat zugemischt werden.
Der optimale pH-Wert für die Enzymbehandlung liegt bei etwa 4,5 bis 4,7. Es ist günstig, das Inkubat zu rühren oder auf andere Weise in Bewegung zu halten.
Die Menge, in welcher die Cellulase zugesetzt wird, hängt ab von der Aktivität der Cellulase, aber auch von dem verwendeten Substrat. Die Cellulase kann beispielsweise in sehr großem Überschuß zugesetzt werden. Wird zum Beispiel eine Rohsaponinfraktion, die beispielsweise wie oben angegeben vorgereinigt wurde, eingesetzt, so kann je nach dem dünnschichtchromatographisch ermittelten Reinheitsgrad ein Zusatz von 5 bis 100% Cellulase erforderlich sein. Wird beispielsweise die Droge direkt umgesetzt bzw. Wurzeln und Rhizome von Helleborus-Arten, so kann eine Menge zwischen 1 und 10%, bezogen auf die Droge bzw. die Wurzeln und Rhizome, ausreichen. eo
Das nach der Cellulasebehandlung anfallende Rohsapogenin kann nach den üblichen und in der Literatur beschriebenen Verfahren weiterverarbeitet werden. Beispielsweise kommt hier das in HeIv. Chim. Acta 54, Seite 1707, angegebene Verfahren (Chromatographie an S1O2 mit einer Korngröße von 0,05 bis 0,2 mm) in Beträcht
Besonders günstig ist jedoch eine Reinigung (zum Beispiel durch Chromatographie) des erhaltenen Rohsapogenins mit Hilfe von Kieselgel mit einer Körnung von 0,2 bis 0,5 mm. Als Eluationsmittel eignen sich hierbei insbesondere niedere halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan und Chloroform, denen von 1% an ansteigende Mengen eines niederen aliphatischen Alkohols wie Methanol oder Äthanol zugesetzt werden können.
Das so erhaltene Sapogenin kann nochmals aus Propanol/Wasser umkristallisiert werden.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es möglich, das Helleborus-Sapogenin in erheblich größerer Menge zu isolieren, als es auf dem Wege der präparativen Dünnschichtchromatographie möglich ist.
Als Ausgangsmaterial kommen die bekannten Helleborus-Arten in Betracht, beispielsweise Helleborus foetidus L, Helleborus multifidus Vis„ Helleborus niger L,, Helleborus odorus Waldst. et Kit, Helleborus orientalis Lam., Helleborus purpurascens Waldst. et Kit, Helleborus viridis.
Über die physiologische Wirkung des Hauptsapogenins aus den Wurzeln und Rhizomen von Helleborus-Arten war bisher nichts bekannt. Es wurde nun ebenfalls gefunden, daß das aus Helleborus-Saponin gewonnene Hauptgenin eine ulcusheilende Wirkung besitzt Ferner wurde eine muskelrelaxierende und eine das Zentralnervensystem beeinflussende Wirkung festgestellt. Die ulcusprotektive Wirkung geht beispielsweise aus der folgenden Tabelle hervor:
Ulcusprotektive Wirkung
50 mg/kg 58%
100 mg/kg 7S%
200 mg/kg 80%
Diese Versuche wurden gemäß der von Jahn und Adrian modifizierten Methode nach W i 1 he 1m i am Indometazinulcus der Ratte durchgeführt (vergleiche Arzneimittelforschung 19 [1969], Seite 45 ff.).
Die Bestimmung geschah in folgender Weise:
Albino-Ratten des Stammes SIV 50 (S. Ivanovas, Kisslegg/Allgäu) mit einem Anfangsgewicht von 250 bis 300 g werden in temperierten Räumen von 20 bis 22° C in Drahtkäfigen (Ebeco, Typ 3, doppeltbreit) bei Standarddiät (Altromin®) gehalten. Nach 48stündiger Nahrungskarenz erhalten die Tiere 20 mg/kg Ratte Indometacin in l,5%igem Traganth (1 ml Traganth-Lösung pro 100 g Ratte) intragastral appliziert.
Eine Stunde nach der Indometacingabe wird den Tieren die Testsubstanz oral verabreicht. Die Ratten bleiben weiterhin nüchtern (Wasser ad libitum).
24 Stunden nach der Indometacingabe werden die Tiere mittels CO2 getötet. Die Mägen werden reseziert, längs der großen Kurvatur eröffnet und unter fließendem Wasser gespült.
Die ulcerativen Veränderungen erscheinen als dunkle, punkt- oder streifenförmige Flecken auf der Mukosa. Die Auswertung geschieht makroskopisch nach der Methode von M ü η c h ο w Arzneimittelforschung 4 (1954), Seite 341.
Die erfindungsgemäße Verbindung ist zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen geeignet. Die Arzneimittel enthalten als Wirkstoff die erfindungsgemäße Verbindung, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeu-
tisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel kann unter Verwendung der üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe erfolgen.
Die pharmakologische und galenisehe Handhabung der erfindungsgemäßen Verbindung erfolgt nach den üblichen Standardmethoden. Beispielsweise werden Wirkstoff und Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe durch Rühren oder Homogenisieren (zum Beispiel mittels Kolloidmühlen, Kugelmühlen) gut vermischt, wobei im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 20 und 8O0C, vorzugsweise 20 bis 50°C, gearbeitet wird.
Die Arzneimittel können zum Beispiel orai, parenteral, rectal, vaginal, perlungual oder lokal angewendet werden.
Auch der Zusatz anderer Arzneimittelwirkstoffe ist möglich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen am Indometacinulcus der Ratte eine gute antiulcerogene Wirkung.
Die antiulcerogene Wirkung ist mit der Wirkung des bekannten Arzneimittels Biogastrone vergleichbar.
Die niedrigste, bereits wirksame Dosis in dem oben angegebenen Tierversuch ist beispielsweise 50 mg/kg oral.
Als allgemeiner Dosisbereich für die obengenannte Wirkung (Tierversuch wie oben) kommt beispielsweise in Frage: 50 bis 500 mg/kg oral.
Indikationen, für die die erfindungsgemäße Verbindung in Betracht kommt: Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, Gastritis, Duodenitis und so weiter.
Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen 1 bis 50% der erfindungsgerhäßen aktiven Komponente.
Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees oder in flüssiger Form erfolgen. Als flüssige Anwendungsformen kommen zum Beispiel ölige oder alkoholische Lösungen sowie Emulsionen in Frage. Bevorzugte Anwendungsformen sind Tabletten, die zwischen 50 und 500 mg oder Lösungen, die zwischen 0,5 bis 10% an aktiver Substanz enthalten.
Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen aktiven Komponente kann beispielsweise bei oralen Arzneiformen zwischen 50 und 500 mg liegen.
Beispielsweise können 3mal täglich 1 bis 5 Tabletten mit einem Gehalt von 50 bis 500 mg wirksamer Substanz empfohlen werden.
Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung an der Maus (ausgedrückt durch die LDsomg/kg; Methode nach Miller und Tainter: Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. 57 [1944], 261) liegt beispielsweise bei oraler Applikation oberhalb 6000 mg/kg.
Beispiel
100 kg Wurzeln und Rhizome von Helleborus viridis werden zerkleinert, mit Petroläther entfettet und anschließend mit 80%igem wäßrigen Äthanol erschöpfend extrahiert. Der Rückstand des Äthanolextraktes wird in Wasser aufgenommen und die Lösung mit Chloroform/Äthanol (2+1) ausgeschüttelt. Die chloroformlöslichen Anteile werden auf einer Kieselgelsäule mit Chloroform/Methanol (9 + 1) Chromatographien und die Fraktionen dünnschichtchromatographisch untersucht:
Adsorbens: Kieselgel für Dünnschichtchromatographie (Kieselgel G der Fa. Merek, BRD).
Laufmittel: Chloroform/Methanol/Wasser
(35+25+)0).
Detektion: Anisaldehyd/Schwefelsäure/Essigsäure (1 + 1+100).
Aufgefangen werden die Fraktionen, die im wesentlichen eine braun anfärbbare Substanz von mittlerem Rf-Wert (ca. 0,50) enthalten, die im Chromatogramm zwischen Desglucohellebrin und Hellebrin lokalisiert ist.
Der Rückstand der vereinigten Fraktionen (2621 g)
wird unter Rückfluß in 2,4 1 Methanol und 2,4 I Wasser gelöst. Nach Zusatz von 24 I heißem Wasser werden von der Lösung 4,8 I Lösungsmittel abdestilliert.
Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit 240 g einer
handelsüblichen Cellulase (Röhm und Haas) sowie 100 ml Toluol versetzt und unter gelegentlichem Schütteln bei 40°C gelagert. Nach ca. 48 Stunden ist die Umsetzung beendet. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit heißem Wasser gewaschen und getrocknet (1100 g).
Der getrocknete Niederschlag wird in Methanol und
Dichlormethan gelöst und die Lösung mit Dichlormethan/Methanol (ansteigende Methanolkonzentration) an Kieselgel für die Säulenchromatographie mit einer Korngröße von 0,2—0,5 mm Chromatographien.
Die Sapogenrifraktion (736 g) wird in 5 1 Propanol-(1) gelöst und die Lösung mit 30 1 Wasser versetzt. Nach 24 Stunden werden die ausgeschiedenen Kristalle mit Propanol/Wasser gewaschen und getrocknet
C27H40O5
F. 238-24O0C.
[λ] g> = -86,93°C(c=l,l;Pyridin).

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Gewinnung des in den Wurzeln und Rhizomen von Helleborusarten enthaltenen Hauptgenins, dadurch gekennzeichnet, daB man Wurzeln und/oder Rhizome von Helleborus-Arten beziehungsweise hieraus erhaltenen Drogen oder Extrakte mit Cellulase behandelt
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