DE2623275C2 - Neue Morpholinon-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue Morpholinon-Derivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
- C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
a) Y = p-Halogen,Z = SauerstoffundX = Wasserstoff,
m-Chlor, p-Methyl, m-Methoxy oder p-Carbamoyl
bedeutet oder'
b) y = p-Chlor, Z = Schwefel und X = Wasserstoff,
m-Chlor, p-Methyl oder p-Methoxycarbonyl bedeutet oder
c) Y = m-Methyl, Z = Sauerstoff und X = m-Chlor
bedeutet.
2. Verfahren zur Gewinnung der Morpholinon-Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man Epoxid-Derivate der folgenden allgemeinen Formel (II) mit Phenylglycinderivaten der folgenden
allgemeinen Formel (III) umsetzt,
A-Z-CH2-CH
\
\
CH2 (H)
CH2-COOR
(ΠΙ)
wobei Ri ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist und Z, X und Y die im Anspruch 1
angegebene Bedeutung haben.
3. Verfahren zur Gewinnung von Morpholinon-Derivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man Isopropanolderivate der allgemeinen Formel
OH
mit A-CH2-COOR umsetzt, wobei Reine niedere
Alkylgruppe und A ein Chlor- oder Bromatom ist und wobei Z, X und Y die im Anspruch 1 angegebene
Bedeutung haben.
Die Erfindung betrifft neue Morpholinon-Derivate gemäß dem vorstehenden Patentanspruch 1 sowie
Verfahren zu ihrer Herstellung nach den vorstehenden Ansprüchen 2 und 3. Die erfindungsgemäßen Verbindungen
senken den Serumtriglycerid- und -cholesterinspiegel
und stellen nützliche Arzneimittel für die Behandlung der Arteriosklerose dar.
Das auf diesem Gebiet bisher wichtigste lipidsenkende
Mittel war Clofibrat, dessen hauptsächliche Wirkungen 1) in der Unterdrückung der Cholesterin-Biosynthese
im Verlauf von Essigsäure zu Nevalonsäure und 2) in der Unterdrückung der Lipoprotein-Feisetzung aus der
Leber bestehen, wobei nebenbei noch einige andere Wirkungen auftreten. Clofibrat wirkt außer als Lipidsenker
noch als Antikoagulans, wobei die letztere Wirksamkeit eine wünschenswerte Eigenschaft bei
■Mitteln ist, die bei der Behandlung der Arteriosklerose eingesetzt werden (vgl. Ehrhart-Ruschig, Arzneimittel,
Bd. 2,2. Auflage 1972, Seiten 432 -433).
Wenn Lipidsenker bei Langzeitbehandlungen eingesetzt werden, ist es jedoch neben ihren selbstverständlichen
lipidsenkenden Eigenschaften vor allem wichtig, daß ihre Nebenwirkungen so gering wie möglich sind
und sie eine niedrige Toxizität aufweisen. Außerdem sollte bei der Behandlung von auf erhöhte Blutfettspiegel
zurückzuführenden Erkrankungen leicht und mühetos bestimmt werden können, ob Serumcholesterin oder
Serumtriglycerid bevorzugt gesenkt werden sollte bzw. um welchen Prozentsatz. Clofibrat weist jedoch sehr
ungünstige Toxizitätswerte auf, und außerdem konnte der in neuerer Zeit aufgekommene Verdacht nicht
ausgeräumt werden, daß es epidemiologisch karzinogen wirkt.
Deshalb ist die Entwicklung von Arzneimitteln mit geringer Nebenwirkung und Toxizität und mit vergleichbarer
oder sogar noch besserer Lipidsenkerwirkung, die als Ersatz für Clofibrat angeboten werden
können, auf dem einschlägigen Gebiet höchst wünschenswert. Der vorliegenden Erfindung liegt die
Lösung dieser Aufgabe zugrunde.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Senkung des Blutfettspiegels wurde in
umfangreichen Untersuchungen ermittelt. Die dabei erhaltenenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden
Tabelle 1 zusammengestellt, die außerdem noch die entsprechenden Werte der Vergleichsverbindung Clofibrat
enthält. Auch die Toxizitätswerte der erfindungsgemäßen
und der bekannten Verbindungen sind angegeben.
| Verbin | 5 | 26 | ED20") | 23 275 | 4 | Serum- | LD50****) | |
| dung KIr |
Tür | triglycerid | ||||||
| Tabelle I | INf. η η .1 il ti |
Serum- cholest. |
Untersuchungen mit 1 Dosis | (% Senkung) | ||||
| Urspr. | gcmüLs Tabelle 2 |
Dosiskurven-Untersuchungen | Serum- . | |||||
| Verb.- Mr |
Dosis*) | 10 | Dosis***) | cholesterin | 68,7 | |||
| IN Γ. | 1 | für | 45 | Tür | ί% Senkung) | 61,3 | >1600 | |
| 2 | Serum- cholesterin- |
42 | Serum- triglycerid- |
53,5 | >I600 | |||
| 3 | senkung | 21 | senkung | 35,5 | 55,6 | >1600 | ||
| 2 | 4 | 250 | 18 | 9 | 25,3 | 49,6 | >1600 | |
| 4 | 5 | X | 46 | 24 | 25,8 | 52,8 | >1600 | |
| 5 | 6 | X | 14 | 80 | 30,2 | 56,2 | ||
| 25 | 7 | X | 16 | 63 | 32,5 | 61,9 | >1600 | |
| 28 | 8 | X | 24 | 105 | 25,6 | 71,6 | 1100 | |
| 31 | 9 | X | 43 | 78 | 33,4 | 59,6 | >1600 | |
| 40 | 10 | X | 25 | 52 | 33,7 | 72,4 | 1600 | |
| 77 | Il | 300 | 38 | 27 | 28,8 | 63,1 | 800 | |
| 87 | 12 | X | 7 | 25,0 | 900 | |||
| 89 | X | 33 | 28,3 | |||||
| 92 | X | 8 | 25,5 | |||||
| 96 | X | 23 | ||||||
Clofibrat
100
25
42,7
50,7
560-600
Anmerkungen:
*) Dosis (mg/kg/Tag), die dieselbe den Serumcholesterinspiegei senkende Wirkung zeigt wie eine 3,5 Tage dauernde Behandlung
mit 100 mg/kg/Tag Clofibrat.
**) Dosis (mg/kg/Tag), die den Serumcholesterinspiegel um 20% senkt. (Die übliche Dosis an Clofibrat beträgt gewöhnlich
1,5 g pro Tag oder etwa 25 mg/kg/Tag [bei der Annahme, daß das mittlere Körpergewicht eines Menschen 60 kg beträgt].
Bei einer Verabreichung einer solchen Menge, d, h, 25 mg/kg/Tag, an Ratten wurde deren Serumcholesterinspiegel um
20% gesenkt).
***) Dosis (mg/kg/Tag), die dieselbe den Serumtriglyceridspiegel senkende Wirkung zeigt wie eine 3,5 Tage dauernde Behandlung
mit 100 mg/kg/Tag Clofibrat.
****) = durch intraperitoneale Injektion an 6 Wochen alte Mäuse (mg/kg).
X = Eine lipidsenkene Wirksamkeit, wie jie mit 100 mg/kg/Tag Clofibrat erzielt wird, wird selbst dann nicht erreicht, wenn
die Dosis auf bis zu 300 mg/kg/Tag erhöht wird.
·.· Die 1-Dosis-Untersuchungen wurden auf die nachstehend
noch erläuterte Weise durchgeführt
Die Dosiskurven-Untersuchungen wurden ebenfalls in dieser Weise ausgeführt, jedoch mit den folgenden
Ausnahmen:
a) es wurden 7 Tiere (anstelle von 10) eingesetzt,
b) es wurden unterschiedliche Dosen von 10, 30, 100
und 300 mg/kg/Tag gegeben (anstelle von lediglich 100 mg/kg/Tag),
c) die Logarithmen der Dosen wurden auf der x-Achse aufgetragen, während die prozentuale
Lipidsenkung auf der y-Achse aufgetragen wurde. Aus diesem halblogarithmischen Diagramm wurde
die Dosis abgelesen, die dasselbe Lipidsenkungsverhältnis
zeigt (d.h. Serumcholesterin 42,7%, Serumtriglycerid 50,7%). **
Die Nummern der in dieser Tabelle angeführten Verbindungen entsprechen denen der Tabelle 2.
Die in Tabelle 1 unter der Rubrik »Untersuchungen mit 1 Dosis« angegebenen Werte zagen die prozentuale
Senkung des Serumfettspiegels nach oraler Verabreichung der jeweiligen Verbindung an acht Woche alte
männliche Ratten mit normalen Blutfettgehalten; Dosis: 100 mg/kg/Tag für die Dauer von 3,5 Tagen. Die
Verbindungen wurden an aus jeweils 10 Titren bestehende Rattengruppen mittels einer Magenkanüle
zweimal täglich oral gegeben. Die Blutabnahme erfolgte üblicherweise vier Stunden nach der letzten Gabe.
Die Serumcholesterinkonzentration wurde nach der
Methode von Levine und Zak und die Triglyceridkonzentration
nach der Methode vpn Kessler und Lederer mit einem automatischen Analysegerät bestimmt
Die erfindungsgemäßen Morpholinon-Derivate werden
nach verschiedenen an sich bekannten Methoden hergestellt Zwei der repräsentativsten Herstelhingsverfahren
sind folgende:
1) Kondensation der entsprechenden Epoxidderivate mit den entsprechenden Phenylglycinderivaten,
und
2) Umsetzung der entsprechenden Isopropanolderivate
mit den entsprechenden Carbonsäurederivaten.
Das Verfahren 1) zeichnet sich dadurch aus, daß man Epoxidderivate der folgenden allgemeinen Formel (II)
mit Phenylglycinderivaten der folgenden allgemeinen Formel (IH) umsetzt,
V- Ζ — CH2-CH
\
\
>—NH-CH2-COOR1
CH2
(Π)
(ΠΙ)
wobei X, Y und Z die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Ri ein Wasserstoffatom oder eine
niedere Alkyigruppe ist.
Die Umsetzung wird 3 bis 24 Stunden lang bei einer Temperatur von 80 bis 1800C in Abwesenheit oder
Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol, Ν,Ν-Dimethylformamid, Dioxan und Essigsäure,
durchgeführt. Solche Reaktionen werden durch Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Essig-
"} Yr ^säure, katalysiert.
a '''Ifr Das Verfahren 2) zeichnet sich dadurch aus, daß man
%r4'soProPanolderivate der folgenden allgemeinen Formel
·"■' ·' ■ \\V)mit A-CH2-COOR umsetzt,
OH
ten Herstellungsverfahren im einzelnen. Sie bedeuten jedoch keinerlei Einschränkung des Erfindungsbereiches.
Gewinnung von 4-(m-Chlorophenyl)-6-(p-chlorophenoxymethyl)-2-niorjjholinon
5,3 g (0,025 Mole) N-(m-Chlorophenyl)glycinäthylester und 4,6 g (0,025 Mole) p-Chlorophenylglicidyläther
wurden 24 Stunden auf 1800C erhitzt. Die Kristallisation
des erhaltenen abgekühlten Produktes aus Äthanol ergab Sg eines Feststoffes. Das Filtrat wurde im
Vakuum eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde in 10 nil Essigsäure 6 Stunden lang am Rückfluß
gehalten. Nach Eindampfung der Essigsäure unter vermindertem Druck und Kristallisieren des Rückstandes
aus Äthanol wurden weitere 1,5 g des Feststoffes erhalten. Die vereinigten Feststoffe wurden aus Äthanol
und Benzol umkristallisiert, wobei 5 g Kristalle (Ausbeute 57%) mit dem Schmelzpunkt 128-129°C erhalten
wurden,
Elementaranalyse fürCjyHjsCINOs:
Berechnet: C 57,45 H 4,29 N 3,97 Cl 20,13%
"° Gefunden: C 57,34 H 4,19 N 3,95 Cl 20,07%
"° Gefunden: C 57,34 H 4,19 N 3,95 Cl 20,07%
Eine Reihe von Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt. Sie sind in der folgenden Tabelle 2 erläutert.
jo Die gemäß dem vorstehenden Beispiel 1 hergestellte •Verbindung ist die Verbindung Nr. 5 der Tabelle 2.
on
wobei R eine niedere Alkyigruppe und A ein Chloroder Bromatom ist und wobei X, Y und Z die vorstehend
^angegebene Bedeutung haben.
Diese Umsetzung wird in einem protonenhaltigen Lösungsmitte!, wie einem Alkohol, N,N-Dimethylformamid
oder Dimethylsulfoxid, durchgeführt. In diesem Fall ist es zweckmäßig, die bei der Reaktion gebildete Säure
mit Alkali, wie Kaliumcarbonat oder Natriumbicarbonat, abzufangen. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei
seiner Temperatur im Bereich von 80 bis 1800C !durchgeführt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Isopropanolderivate
der vorstehenden allgemeinen Formel (ΙΓ) 'verden aus Epoxidderivaten und Anilinderivaten der
nachstehender allgemeinen Formeln (ΙΙΓ) bzw. (IV)
erhalten.
Gewinnung von 6-(p-ChIorophenoxymethyl)-4-phenyI-2-morpholinon
1) Gewinnung von 1-Anilino-3-(p-chlorophenoxy)-2-propanoI
44 g (0,238MoIe) p-Chlorophenylglycidyiäther und
66 g (0,71 Mole) Anilin wurden in 200 ml Äthanol gelöst,
und die erhaltene Lösung wurde 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Danach wurde das Äthanol unter vermindertem
Druck abgedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mit Äthanol und η-Hexan verfestigt. Die Feststoffe
wurden abfiltriert und mit η-Hexan gewaschen. Durch Umkristallisieren dieses Produktes aus Äthanol ohne
Trocknen wurden 34,6 g Kristalle (Ausbeute 52,3%) mit dem Schmelzpunkt 83 bis 84,5° C erhalten.
Elementaranalyse IUrQsHIeCINO2:
Berechnet: C 64,86 H 5,80 N 5,04 Cl 12,76%
Gefunden: C 65,08 H 5,83 N 4,95 CI 12,67%
Gefunden: C 65,08 H 5,83 N 4,95 CI 12,67%
-Z-CH2-CH-
-CH
(HI')
55
60
-NH2
In den Formeln (III') und (IV) haben X, Y und Z die vorstehend angegebene Bedeutung.
Die folgenden Beispiele erläutern die beiden genann-
Die folgenden Beispiele erläutern die beiden genann-
2) Gewinnung von 6-(p-ChIorophenoxymethyI)-4-phenyl-2-morpholinon
2 g (0,0072MoIe) 5-AniIino-3-(p-chlorophenoxy)-2-propanol,
1,2 g (0,0087 Mole) Kaliumcarbonat und 2,9 g (0,0174MoIe) Äthylbromacetat wurden zu 2OmI Ν,Ν-Dimethylformamid
zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 5 Stunden unter Rühren am Rückfluß gehalten.
Durch Einengen des Reaktionsgemisches und Aufnehmen des Rückstandes mit Äthylacetat und Wasser
wurde ein Feststoff erhalten. Dieser wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet (0,5 g). Das
Filtrat wurde mit 10%iger wäßriger Salzsäure angesäuert, und die organische Schicht wurde mit Wasser
gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet. Nach Abdampfen des Äthylacetats wurde der Rückstand mit 20 ml Essigsäure aufgenommen und 3
Stunden am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei
durch Kristallisieren des Rückstandes aus Äther 1,3 g eines Feststoffe's erhalten wurden. Das Umkristallisieren
der vereinigten Feststoffe (13 g) aus Benzol ergab 1,3 g (Ausbeute 57%) Kristalle mit dem Schmelzpunkt
142-144°C.
• Tabelle 2
Elementaranalyse für Ci7H)6CINO3:
Berechnet: C 64,25 H 5,08 N 4,41 GI 11,16%·
Gefunden: C 65,15 H 4,88 N 4,52 Cl 11,21%
Eine Reihe von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurde nach dem Verfahren des Beispiels 2
hergestellt. Sie sind in der" folgenden Tayelle 2 erläutert.
Die gemäß dem vorstehenden Beispiel 2 hergestellte Verbindung ist die Verbindung Nr. 1 der Tabelle 2.
.,Verbin-Nr
iSümmenformef
Molekulargewicht
Fp. (0C)
O H p-CI C17H16ClNO3 317,77 142-144
O H p-Br Cj7H16BrNO3 362,22 137-138
O H p-F Cr7H16FNO3 301,33 ' Il 1-212,5
O P-CH3 p-Cl C18H18ClNO3 331,79 129,5-131
O m-Cl p-d C17H15Cl2NO3 352,21 ,: 128-129
0 m-Cl ni-CHj C18H18ClNO3 331,80 83,5-85
Ö m-0CH3 p-Cl C18H18ClNO4 .347,79 111-111,5
Ό ' P-CONH2 p-CI C18Hi7CIN2O4 .360,79 191-192
S H p-CI C17H16ClNO2S 333,84 111-113
S P-CH3 ' p-Cl C18H18CINO2S 312,40 110-111
S m-Cl p-Cl Ci7H15Cl2NO2S 368,30 108-109,5
S P-COOCH3 p-Cl C19Hi8CINO4S 391,87 135-136
Claims (1)
- Patentansprüche:1, Neue Morpholinon-Derivate der allgemeinen FormelK)Iiin der entweder
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8181 | Inventor (new situation) |
Free format text: MURAI, HIROMU, OTSU, JP OHATA, KATSUYA, UJI, JP ENOMOTO, HIROSHI CHOKAI, SHOICHI MAEHARA, MITSUHIROSAITO, KATSUHIDE OZAKI, TAKAYUKI, KYOTO, JP |
|
| D2 | Grant after examination | ||
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |