DE2450106C2 - Neue 1 α-Hydroxysteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Neue 1 α-Hydroxysteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2450106C2
DE2450106C2 DE19742450106 DE2450106A DE2450106C2 DE 2450106 C2 DE2450106 C2 DE 2450106C2 DE 19742450106 DE19742450106 DE 19742450106 DE 2450106 A DE2450106 A DE 2450106A DE 2450106 C2 DE2450106 C2 DE 2450106C2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0096—Alkynyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P33/00—Preparation of steroids

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Description

R2O
(D
worin
worin
Ri eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe und R2 und R3 Wasserstoffatome oder Alkanoylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
OH
C = CH
(Π)
worin
Ri die obengenannte Bedeutung besitzt, mit CaIonectria decora (ATCC 14767) fermentiert, und gewünschtenfalls freie Hydroxygruppen verestert.
Die Erfindung betrifft neue pharmakologisch wirksame le-Hydroxysteroide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten, entsprechend den vorstehenden Patentansprüchen.
Die neuen la-Hydroxysteroide sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I
worin
Ri eine Methylgruppe oder eine Athylgruppe, R2 und Rj Wasserstoffatome oder Alkanoylgruppen mit
1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Erfindungsgemäß können die Gruppen R2 und R3 gleich oder voneinander verschieden sein. Als geeignete Alkanoylgruppen R2 und Rj seien b^'-.i-pielsweise genannt: Die Formylgruppe, die Acetylgruppe, die Propionylgruppe, die Butyrylgruppe, die Pentanoylgruppe, die Hexanoylgruppe, die Heptanoylgruppe und die Octanoylgruppe.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen la-Hydroxysteroide der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Π
OH iL C = CH
(Π)
worin
Ri die obengenannte Bedeutung besitzt, mit Calonec-
tria decora ATCC 14767 fermentiert und gewünschtenfalls freie Hydroxygruppen verestert.
Die Durchführung der Hydroxylierung erfolgt nach Methoden, welche man üblicherweise zur mikrobiologischen Hydroxylierung von Steroiden mit Pilzkul- türen anwendet.
So werden zunächst in allgemein üblichen Vorversuchen die günstigsten Fermentationsbedingungen, wie zum Beispiel Auswahl des günstigsten Nährmediums, des geeigneten Substratlösungsmittels, der
so Substratskonzentration, der technit-Jien Bedingungen — wie Temperatur, Belüftung, pH — und der optimalen Ziiten Tür Germination, Substratzugabe und Substratkontakt am Enzym des Mikroorganismus analytisch, insbesondere dünnschichtchromatographisch, ermit telt.
Dabei hat sich gezeigt, daß es zweckmäßig ist, Konzentrationen von etwa 50—1000 mg Substrat pro Liter Nährmedium einzusetzen. Der pH-Wert wird vorzugsweise auf einen Wert im Bereich von 5 bis 7 eingestellt.
Die Züchtungstemperatur liegt im Bereich /on 20 bis 40° C, vorzugsweise von 25 bis 35° C. Zur Belüftung werden etwa 1 Liter Luft pro Minute pro Liter Kulturbrühe zugeführt. Die Umwandlung des Substrats wird zweckmäßigerweise durch dünnschichtchromatogra phische Analyse von Probeextrakten verfolgt. Im all gemeinen haben sich nach 20 bis 50 Stunden ausreichende Mengen an hydroxyliertem Steroid gebildet. Die Isolierung und Reinigung der Verfahrens-
Produkte erfolgt in an sich bekannter Weise, Beispielsweise kann man die Verfahrensprodukte mit einem organischen Lösungsmittel, wie Metbylisobutylketon, extrahieren, den Extrakt eindampfen und die Verfahrensprodukte durch Säulenchromatographie trennen und reinigen.
Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung der freien Hydroxygruppen erfolgt nach den Methoden, die man üblicherweise in der Steroid-Chemie zur Veresterung sekundärer und tertiärer Hydroxygruppen verwendet. Als geeignete Veresterungsmethode sei beispielsweise die Umsetzung der Steroide mit Säureanhydriden oder Säurecbloriden in Gegenwart saurer Katalysatoren— wie p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, Schwefelsäure oder Chlorwasserstoff — oder in Gegenwart basischer Katalysatoren - wie Natriumhydrogenkarbonat, Kaliumhydrogenkarbonat, Kaliumkarbonat, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Pyridin, Lutidin, Collidin oder 4-DimethyIaminopyridin — genannt.
Die neuen Ia-Hyciroxysteroide der allgemeinen Formel I sind pharrnakologisch wirksame Substanzen, die sich durch eine östrogene und gestagene Wirksamkeit auszeichnen.
Zum therapeutischen Gebrauch werden die neuen Verbindungen mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstaitien und Geschmackskorrigentien nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen Arzneimittelformen verarbeitet. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees,. Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen infrage und für die parenterale Applikation insbesondere ölige Lösungen, jvie zur: Beispiel Sesamöl und Rizinuslösungen, die gegebenenfalls zusätzlich noch ein Verdünnungsmittel, wie zum Erspiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, enthalten können. Die Konzentration des Wirkstoffes in den so formulierten Arzneimitteln ist abhängig von der Applikationsform.
Die neuen Arzneimittel eignen sich als orale Kontrazeptiva zur Therapie von Cyclusunregelmäßigkeiten und als Menopausenpräparate. Sie sind insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen geeignet, bei denen man üblicherweise Arzneimittel appliziert, welche Kombinationen östrogenwirksamer und gestagenwirksamer Steroide enthalten.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Beispiel 1
Ein 21 Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer 30 Minuten bei 120° C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 5% Glukose, 0,5%Corn-steep-liquor, 0,2% Natriumnitrat, 0,1% Kaliurndihydrogenphosphat, 0,05% Kaliumchlorid, 0,05% Magnesiumsulfat und 0,002% Eisen(Il)-sulfat enthält, wird mit einer Lyophilkultur von Calonectria decora (ATCC 14767) beimpft und 5 Tage bei 30° C auf einem Rotationsschüttler geschüttelt. Mit dieser Vorkultur wird dann ein 20-1-Fermenter, der mit 15 I eines bei 1210C und 1,1 atü sterilisierten Mediums der gleichen Zusammensetzung wie die Vorkultur gefüllt ist, beimpft. Unter Zugabe von Silicon SH als Antischaummittel wird bei 29° C unter Belüftung und Rühren 24 Stunden germiniert. 1 Liter der Kulturbrühe wird unter sterilen Bedingungen in 14 I eines wie oben sterilisierten Nährmediums gleicher Zusammensetzung überführt und unter gleichen Bedingungen angezüchiet. Nach 12 Stunden wird eine sterilfiltrierte Lösung von 7,5 g l7/J-Hydroxy-l7o:-äthinyl-4-östren-3-on in 75 ml Dimethylformamid zugegeben und weiter incubiert.
Nach vollständiger Umwandlung des eingesetzten
·> Substrates (38 Stunden Kontaktzeit) wird der Fermenterinbalt zweimal mit je 10 1 Methylisobutylketon ausgerübrt und derExtrakt bei 50° C Badtemperatur im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zur Entfernung des Antischaummittels mehrmals mit Hexan
κ. gewaschen und schließlich über eine Kieselgelsäule mittels des Gradienten Metbylenchlorid — Methylenchlorid/Aceton 8+2 chromatographiert. Nach Kristallisation aus Aceton/Isopropyläther erhält man 1,03 g la,17^-Dihydroxy-17or-äthinyl-4-östren-3-on vom
is Schmelzpunkt 207 bis 208° C.
Beispiel 2
100 mg la,17/?-Dihydroxy-17a-äthinyl-4-östren-3-on >(i werden mit 3 ml Pyridin und 0,3 ml Acetanhydrid versetzt und 20 Stunden lang bei 30 bis 35° C gerührt. Man engt die Mischung im Hochvakuum ein, nimmt den Rückstand in Essigester auf, wäscht die Essigesterphase, trocknet sie, engt sie im Vakuum ein und erhält >; das n/J-Hydroxy-la-acetoxy-na-äthinyM-östreno-on als farbloses Öl.
Beispiel 3
ίο Ein 21 Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer 30 Minuten bei 120° C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 3,0% Glukose, 1,0% Cornsteep, 0,2% NaNO3, 0,1% KH2PO4, 0,2% K2HPO4, 0,05% MgSO4, 0,002% FeSO4 und 0,05% KCl enthält, wird mit einer Lyophilkultur des Stammes Calonectria decora (ATCC 14767) beimpft und 2 Tage bei 30° C auf einem Rotationsschüttler geschüttelt. Mit dieser Vorkultur wird ein 50-1-Fermenter, der mit 301 eines bei 121°Cund 1,1 atü sterilisierten Mediums der gleichen Zusammensetzung wie die Vor-
4Ii kultur gefüllt ist, beimpft. Unter Zugabt von Silicon SH als Antischaummittel wird bei 29° C unter Belüftung und Rühren 72 Stunden lang germiniert.
900 ml der Kulturbrühe werden unter sterilen Bedingungen in 14 1 eines wie oben sterilis;.rten Nährmediums gleicher Zusammensetzung überführt und unter gleichen Bedingungen angezüchtet. Nach 12 Stunden wird eine in Gegenwart von wässrigem Tween* 80 feinstgemahlene, sterilisierte Suspension von 7,5 g na-Äthinyl-nyS-hydroxy-ie-methyM-östren-3-on in destilliertem Wasser zugegeben und weiter germiniert.
Der Ablauf der Umwandlung wird durch dünnschichtchromatographische Analyse der Methylisobutylketon-Extrakte von Fermenterproben verfolgt. Nach etwa 82 Stunden Kontaktzeit ist die Umwandlung vollständig. Das Pilzmyzel wird abfiltriert und das Kulturfiltrat zweimal mit je 10 1 Methylisobutylketon extrahiert. Parallel dazu wird das abfiltrierte Mycel mehrmals mit einer Mischung aus Methylisobutyl· keton, Aceton und Wasser gerührt und hierbei extrahiert.
Die organischen Extraktlösungen werden vereinigt und im Vakuum bei einer Badtemperatur von 50° C zur Trockne eingedampft. Den verbliebenen Rückstand
b5 wäscht man mehrmals mit Hexan und chromatographiert schließlich über eine Kieselgelsäule. Zur weiteren Reinigung kristallisiert man das Produkt aus Methylenchlorid/Benzol und fällt das Benzol-Solvat zur
Entfernung des Benzols noch einmal aus Äthanol/ Wasser um. Das reine 17cir-ÄthinyMa,17/?-dihydroxy-18-methyl-4-östren-3-on schmilzt bei 180° C, Ausbeute: 58%,
Beispiel 4
500 mg 17a-Äthinyl-la,i7£-dibydroxy-18-methyl-4-östren-3-on werden in 10 ml Pyridin gelöst, 0,5 ml Acetanhydrid zugegeben und 30 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Zur Vervollständigung der Reaktion rührt man anschließend noch einige Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird die Reaktionsmischung im Hochvakuum eingedampft, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit dest. Wasser neutralgewaschen.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Einengen der Essigesterlösung erhält man la-Acetoxy-17aäthinyl-17/?-hydroxy-l 8-methyl-4-östren-3-on.
Beispiel 5
650 mg na-Äthinyl-la.n^-dihydroxy-lS-methyl-*- östren-3-on werden in 15 mi Pyridin aufgenommen, 2 ml Önanthsäureanhydrid zugesetzt un<i 16 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend engt man die Mischung im Hochvakuum ein, nimmt den Rückstand in Essigester auf und wäscht mit dest. Wasser neutral. Nach dem Einengen der getrockneten Essigesterphase hinterbleibt 17a-ÄthinyI-l<*-heptanoy|oxy-17/?- hydroxy-18-methyl-4-östren-3-on als schwach gelbliches Öl.
Beispiel 6
300 mg 17a-Äthinyl-le,17^-dihydroxy-4-ösfren-3-on werden mit 10 ml Pyridin und 1,5 ml Acetanhydrid versetzt und 4 Tage bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt Danach wird die Reaktionsmischung im Hochvakuum eingedampft, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit dest Wasser neutralgewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Einengen der Essigesterlösung im Vakuum erhält man 17a-Äthinyl-la,17jS-diacetoxy-4-östren-3-on.
Analog erhält man na-Äthinyl-l^n^-diacetoxy-18-methyl-4-östren-3-on aus '"?a-Äthinyl-la,17/?-dihydroxy-18-rnethyl-4-Ö3iren-3-on.

Claims (4)

  1. Patentansprüche; 1. β-Hydroxysteroide der allgemeinen Formel I
    OR3
    R2O
    C=CH
    worin
    R1 eine Methylgruppe oder eine Äthylgruppe und R2 und R3 Wasserstoffatome oder Alkanoylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten.
  2. 2. loJT/f-Dihydroxy-na-äthinyl-'i-östren-S-on.
  3. 3. lo.n/J-Dihydroxy-na-äthinyl-lS-methyM-östren-3-on.
  4. 4. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 3 als Wirkstoff.
    S.Verfahren zur Herstellung von la-Hydroxysteroiden der allgemeinen Formel I
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