DE1229522B

DE1229522B - Verfahren zur Herstellung von Cycloalkanolen und/oder Cycloalkanonen sowie von Estern der Cycloalkanole

Info

Publication number: DE1229522B
Application number: DEU9591A
Authority: DE
Inventors: Gunther Siegfried Fonken; Milton Edwin Herr; Herbert Charles Murray; Hickory Corners
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1962-02-23
Filing date: 1963-02-19
Publication date: 1966-12-01
Also published as: DE1229522C2; FR1522209A; GB1036084A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C 07 c

Deutsche Kl.: 12 ο-25

Nummer: 1 229 522

Aktenzeichen: U 9591IV b/12 ο

Anmeldetag: 19. Februar 1963

Auslegetag: !.Dezember 1966

Gegenstand der Erfindung ist ein neuartiges Verfahren zur Herstellung von Cycloalkanolen und/oder Cycloalkanonen sowie von Estern der Cycloalkanole.

Dieses Verfahren besteht darin, daß man auf Cycloalkanole mit 11 bis 14 Kohlenstoffatomen im cycloaliphatischen Ring nach bekannten Verfahren Sporotrichum sulfurescens oder dessen oxydierend wirkende Enzyme einwirken läßt, aus dem Fermentätionsmedium die Oxydationsprodukte nach an sich bekannten Verfahren, wie durch Chromatographie, gewinnt, darauf gegebenenfalls die sekundären Hydroxylgruppen in an sich bekannter Weise, wie mit wäßriger Chromsäure, zu Ketogruppen oxydiert, gegebenenfalls die Ketogruppen in an sich bekannter Weise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, mit Natrium in einem Alkohol oder mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, zu Hydroxylgruppen reduziert und gegebenenfalls die Hydroxylgruppen in üblicher Weise mit den Anhydriden oder Halogeniden von Säuren mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen acyliert.

Sauerstoffunktionen wurden auf biochemischem Wege bisher nur in kondensierte Ringsysteme, wie Steroide und Tetracycline, eingeführt, nicht aber in monocyclische aliphatische Verbindungen. Im Hinblick auf die bekannte Substratspezifität von Mikroorganismen ließ sich nicht ohne weiteres voraussagen, ob auf mikrobiologischem Wege auch in den Ring monocyclischer aliphatischer Verbindungen Sauerstoffunktionen eingeführt werden könnten, um so weniger, als Mikroorganismen der Gattung Sporotrichum sulfurescens fur die mikrobiologische Uxydation Kondensierter Ringsysteme bisher noch nicht verwendet wurden.

Die Herstellung von Cyclododecandiolen auf chemischem Wege, nämlich durch katalytische Hydrierung von l,2,5,6-Diepoxy-9-cyclododecen unter Druck in Gegenwart von Raney-Nickel, ist aus der belgischen Patentschrift 602 087 bekannt. Das erfindungsgemäße Verfahren ist nicht auf die Herstellung von Cyclododecandiolen beschränkt, sondern ganz allgemein auf die Herstellung von Cycloalkanolen mit 11 bis 14 Kohlenstoffatomen im cycloaliphatischen Ring anwendbar und führt darüber hinaus zu besseren Ausbeuten.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen haben die allgemeine Formel

Verfahren zur Herstellung von Cycloalkanolen
und/oder Cycloalkanonen sowie von Estern der
Cycloalkanole

Anmelder:

The Upjohn Company,

Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. W. Beil, A. Hoeppener und Dr. H. J. Wolff,

Rechtsanwälte,

Frankfurt/M.- Höchst, Adelonstr. 58

Als Erfinder benannt:

Günther Siegfried Fonken, Galesburg, Mich.;

Milton Edwin Herr, Kalamazoo, Mich.;

Herbert Charles Murray,

Hickory Corners, Mich. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 23. Februar 1962
(175 298)

in der X die Gruppe

C = O oder

OR

(CH₂)*

(CH₂),,

(A) bedeutet, wobei R Wasserstoff oder der Acylrest einer Säure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, η eine ganze Zahl von 3 bis 5 und m eine ganze Zahl von 5 bis 9 darstellt und die Summe aus n+m+2=ll bis 14 beträgt.

Die Verfahrensprodukte stellen Beruhigungsmittel für das zentrale Nervensystem dar und können daher als Sedativa und Anästhetika verwendet werden. Sie werden hierzu allein oder mit anderen Wirkstoffen in orale und parenterale Verabreichungsformen übergeführt, wobei feste und flüssige Träger zur Anwendung kommen können.

Auf Grund ihrer engen Verwandtschaft mit bestimmten Moschusarten eignen sie sich auch als Parfumgrundlage oder als Ausgangsstoffe für deren Herstellung. Ein weiteres Anwendungsgebiet besteht

609 729/427

in der Verwendung als Weichmacher für Zellulose und Vinylpolymere und als Ausgangsstoffe für chemische Synthesen. Bei der Verwendung als Weichmacher brauchen.die verschiedenen Isomeren nicht getrennt zu werden. Vielmehr genügt es, wenn das durch mikrobiologische Umwandlung erhaltene Gemisch durch Kristallisation gereinigt und unmittelbar als Weichmacher verwendet wird.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch folgendes Formelschema erläutert:

	OH	H₂)_m	\ OH
	CH	I \	^ CH / \
	(CH₂)_re (C		/ \ —> (CH₂)_re (CH₂)m \ /
OH /	\ / C / · H₂ / 1 O Μ	H₂)_m ί=	C III
CH *	Il C	IV	0 I
(CH₂)_re (CHa)_M *	* (CH?)_m CC		I OAc I
CH II			I CH
OH \ I	\ / C H		(CH₂)_n (CH₂)_m
I OAc	Il 0		C VI
CH / \			0
(CH₂)_n (CH₂)_m
\ / CH V I
I OAc

Bei der Einwirkung von Sporotrichum sulfurescens oder dessen oxydierend wirkenden Enzymen auf ein Cycloalkanol mit 11 bis 14 Kohlenstoffatomen entsteht ein Gemisch aus den Verbindungen der allgemeinen Formeln II, III und IV. Die angewandten Maßnahmen entsprechen den bei der mikrobiologischen Umwandlung üblicherweise angewandten (vgl. USA.-Patentschriften 2 602 769 und 2 735 800). Die Oxygenierung tritt an der 5-, 6- und 7-Stellung des Ringes ein. Die Mono- und Dihydroxyverbindungen der allgemeinen Formeln II und III können dann zu Diketoverbindungen der allgemeinen Formel IV oxydiert werden. Die Mono- und Diketoverbindungen der allgemeinen Formeln III und IV lassen sich zu den Dihydroxyverbindungen der allgemeinen Formel II reduzieren. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV können auch partiell zu Hydroxyketonen der allgemeinen Formel III reduziert werden. Die Acylierung der Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formeln II und III ergibt Monoacyloxy- und Diacyloxyverbindungen der allgemeinen Formeln V bzw. VI.

Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren sind Cycloundecanol, Cyclododecanol, Cyclotridecanol und Cyclotetradecanol, die sämtlich bekannt sind.

Die Mikroorganismen der Gattung Sporotrichum sulfurescens können von der »The Northern Utilization Research and Development Branch«, U. S. Department of Agriculture, Paoria, Illinois, der »The American Type Culture Collection«, Washington,

D. C, oder dem »Centralbureau voor Schimmelculture«, Baarn, Holland, bezogen werden.

Die erfindungsgemäße mikrobiologische Umwandlung kann mit einer wachsenden oder nicht wachsenden Kultur des Mikroorganismus, mit Sporen, gewaschenen Zellen oder Enzymen des Mikroorganismus bewirkt werden. Das Cycloalkanol der allgemeinen Formel I kann man vor oder nach dem Beimpfen des Nährmediums mit dem Mikroorganismus zusetzen. Das Nährmedium sollte assimilierbaren Stickstoff und Kohlenstoff enthalten. Während der Umwandlung sollte sterile Luft in ausreichender Menge zugeführt werden, z. B. durch Schaffung einer großen Oberfläche oder durch Hindurchleiten von Luft durch eine submerse Kultur.

Als Stickstoffquellen dienen die üblichen; sie können aus natürlichen organischen Stoffen, wie Maisquellwasser, Sojamehl, Molke, Hefe- und Fleischextrakten, Pep ton und/oder bei der Alkoholdestillation verbleibenden löslichen Rückständen oder aus' anorganischen Stoffen, wie Nitraten und Ammoniumverbindungen, bestehen.

Als Kohlenstoffquelle eignen sich Kohlehydrate, wie Glycerin, Glukose, Fructose, Dextrose, Saccharose, Lactose, Maltose,. Dextrine und Stärken.

Die obengenannten Materialien können als solche in gereinigter Form, z. B. in Form von Konzentraten, wie Molkekonzentraten, Maisquellwasser oder Kornmaische, oder in Form von Gemischen angewandt werden. Das Cycloalkanol sollte in der Kultur in einer Menge von etwa 0,1 bis 0,5 g/l vorliegen. Den

5 6

Mikroorganismus oder sein oxydierend wirkendes oder Kristallisieren getrennt werden. Man erhält

Enzym kann man 2 bis 120 Stunden auf das Cyclo- dann die jeweiligen Stellungsisomeren, nämlich

alkanol einwirken lassen. Im allgemeinen werden Cycloalkan-l,5-dion, Cycloalkan-l,6-dion und Cy-

mit einer Einwirkungszeit von 72 Stunden zufrieden- cloalkan-l,7-dion, in gereinigter Form,

stellende Ergebnisse erhalten. Das Fortschreiten der 5 Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV

Umwandlung und ihre Beendigung ermittelt man können dann, vorzugsweise unter neutralen oder

zweckmäßig durch Papierchromatographie, Dampf- sauren Bedingungen, nach bekannten Verfahren zu

phasenchromatographie oder Dünnschichtchroma- den entsprechenden Dihydroxyverbindungen der

tographie (vgl. Chromatography, Heftman, 1961, allgemeinen Formel II und Monohydroxyverbin-

Reinholt Publishing Co., New York, N. Y.). Die 10 düngen der allgemeinen Formel III reduziert werden.

Temperatur muß während der Umwandlung nur in Die Reduktion zur Dihydroxyverbindung der allge-

einem solchen Bereich gehalten werden, daß das meinen Formel II kann mit zwei Moläquivalenten

aktive Wachstum oder die Enzymaktivität des Mi- oder mehr Wasserstoff in Gegenwart eines Kataly-

kroorganismus nicht beeinträchtigt werden. Eine sators, wie Palladium, Platin oder Raney-Nickel,

Temperatur zwischen 25 und 32° C wird bevorzugt. 15 unter neutralen Bedingungen, mit Natrium in einem

Das Nährmedium hat vor der Beimpfung Vorzugs- Alkanol oder mit einem Reduktionsmittel, wie

weise einen pH-Wert von etwa 4 bis 8, obgleich er Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, pri-

auch höher oder niedriger sein kann. Für das Wachs- märem Isobutylmagnesiumbromid oder tertiärem

tum des Mikroorganismus wird ein pH-Wert von Lithium - tributoxy - aluminiumhydrid durchgeführt

etwa 4 bis 6 bevorzugt. 20 werden. Die Reduktion der Verbindungen der allge-

Nach Beendigung der Fermentation werden die meinen Formel IV mit einem Moläquivalent der oxygenierten Cycloalkanole (allgemeine Formeln II, genannten Reduktionsmittel ergibt vorwiegend die III und IV) nach üblichen Verfahren aus dem Reak- Monohydroxyverbindungen der allgemeinen Fortionsgemisch gewonnen. Zum Beispiel kann man das mel III und zum Teil die entsprechenden Dihydroxygesamte Kulturmedium mit einem nichtpolaren, mit 25 verbindungen der allgemeinen Formel II. Die MonoWasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, hydroxy- und Dihydroxyverbindungen können nach wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkoh- üblichen Verfahren, z. B. durch Chromatographieren lenstoff, Äthylenchlorid, Trichloräthylen, Äther, und/oder Kristallisieren, voneinander getrennt wer-Amylacetat oder Benzol, extrahieren. Man kann aber den. Bevorzugte Reduktionsmittel bei der Herstellung auch das Mycel z. B. durch Filtrieren abtrennen und 30 der Monohydroxyverbindungen sind primäres Isoerst dann mit geeigneten Lösungsmitteln extrahieren. butylmagnesiumbromid und tertiäres Lithiumtri-Das abgetrennte Mycel wird mit einem mit Wasser butoxyaluminiumhydrid.

mischbaren oder nicht mischbaren Lösungsmittel, Aus den Verbindungen der allgemeinen Formeln II

z. B. Aceton oder Alkohol, extrahiert oder nur mit und III erhält man die entsprechenden Diacyloxy-

Wasser gewaschen und die Waschflüssigkeit zum 35 bzw. Monoacyloxyverbindungen der allgemeinen

Filtrat des Kulturmediums gegeben. Die vom Mycel Formeln V und VI nach bekannten Acylierungsver-

befreite Fermentationsflüssigkeit wird darauf mit fahren durch Umsetzung mit einem Säureanhydrid

einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, oder Säurehalogenid.

z. B. einem der vorstehend angegebenen, extrahiert. Als geeignete Acylierungsmittel können Anhy-

Die Extrakte werdet vereinigt, getrocknet, und das 4c dride und Halogenide von folgenden Carbonsäuren

Lösungsmittel wird nach üblichen Verfahren, z.B. mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen verwendet werden:

durch Abdampfen oder Destillieren, entfernt. Die so Aliphatische Säuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-,

erhaltenen oxygenierten Cycloalkanole der allge- Butter-, Valerian-, Capron-, Laurin-, Trimethyl-

meinen Formeln II, III und IV können dann weiter essig-, Isobutter-, Isovalerian- oder tertiäre Butyl-

gereinigt werden, z. B. durch Umkristallisieren oder 45 essigsäure; cycloaliphatische Säuren, wie ß-Cyc\o-

Chromatographieren. pentylpropion-, Cyclohexancarbon- oder Cyclohexyl-

Die Stellungsisomeren der Verbindungen der allge- essigsäure; aromatische Säuren, wie Benzoe, Phenyl-

meinen Formeln II, III und IV können durch essig-, ß-Phenylpropion- oder o-, m- und p-Toluyl-

Chromatographieren und fraktionierte Kristallisa- säure; gesättigte zweibasische Säuren (die in wasser-

tion voneinander getrennt werden. Zweckmäßiger 50 lösliche Salze umgewandelt werden können), wie

ist es jedoch, das Gemisch der rohen oxygenierten Bernsteinsäure oder Adipinsäure; einbasische unge-

Cycloalkanole der allgemeinen Formeln II und III sättigte Säuren, wie Acryl-, Croton-, Undecylen-,

unter sauren, neutralen oder leicht basischen Bedin- Propiol-, 2-Butin-, Undecol- und Cinnamylsäure;

gungen zu oxydieren, wobei sekundäre Hydroxyl- zweibasische ungesättigte Säuren (die in wasser-

gruppen in Ketogruppen umgewandelt werden (vgl. 55 lösliche Salze umgewandelt werden können), wie

Fieser und Fieser, 3. Ausgabe, S. 127 bis 129 Malein- und Citraconsäure.

und 193/194, Reinhold Publishing Corporation, Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungs-

New York, N. Y.). Man kann hierzu das rohe gemäße Verfahren.

Produkt in einem inerten organischen Lösungsmittel, „ : " ι ι

wie Aceton, Benzol, Methylenchlorid oder einem 60 P

tertiärem Alkohol, wie tertiärem Butanol, lösen und Aus 20 g Maisquellwasser, 10 g handelsüblicher

dann mit wäßriger Chromsäure, z. B. Jones-Reagens Dextrose und Wasser zum Auffüllen auf 11 wurde

(hergestellt durch Lösen von 26,72 g Chromtrioxyd ein Nährmedium hergestellt. Es wurde auf den

in 23,0 ecm konzentrierter Schwefelsäure und 100 ecm pH-Wert 4,85 gebracht und mit 1 ecm Specköl als

Wasser), Kaliumpermanganat oder tertiärem Butyl- 65 Antischaummittel versetzt. 101 des sterilisierten

hypochlorit in tertiärem Butanol zu den entsprechen- Mediums wurden mit einer 72 Stunden alten vege-

den Cycloalkanonen der allgemeinen Formel IV tativen Kultur von Sporotrichum sulfurescens

oxydieren, die durch Chromatographieren und bzw. (ATCC 7159) beimpft und 24 Stunden bei einer

Belüftung von 0,5 l/Minute und einer Rührgeschwindigkeit von 300 Umdrehungen/Minute auf etwa 28 ⁰C gehalten. Nach 24 Stunden wurde eine Lösung von 2,0 g Cyclododecanol in 20 ecm Ν,Ν-Dimethylformamid zugefügt. Nach weiteren 72 Stunden wurde filtriert. Das Mycel wurde mit Wasser gewaschen und das Waschwasser zum Filtrat gegeben. Das Filtrat wurde viermal mit einem Viertel seines Volumens an Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einem Viertel ihres Volumens an destilliertem Wasser gewaschen. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand enthielt Cyclododecan - 1,5 - dion, Cyclododecan -1,6 - dion, Cyclododecan -1,7 - dion, 5 -Hydroxycyclododecanon, 6 - Hydroxycyclododecanon, 7 - Hydroxycyclododecanon, Cyclododecan - 1,5 - diol, Cyclododecan-1,6-diol und Cyclododecan-1,7-diol.

Er wurde über synthetisches Magnesiumsilikat (3,8 · 35 cm) chromatographiert und mit Hexankohlenwasserstoffert eluiert. Die Eluatfraktionen betrugen, sofern nichts anderes angegeben ist, jeweils 335 ecm.

Fraktion

10

12

13

14

15

16

17
18
19

Zum Auswaschen verwendete Lösungsmittel

Hexankohlenwasserstoffe (11)

5% Aceton+Hexankohlenwasserstoffe

10% Aceton+Hexankohlenwasserstoffe

25% Aceton+Hexankohlenwasserstoffe

Aceton

Gewicht des Rückstandes mg

25 2

26

118

68

70

260

348

169

60

19

54

66

41

23

18 56 87 13

Die Fraktion 8 wurde umkristallisiert und ergab 0,14 g eines Gemisches aus 6-Hydroxycyclododecanon und 7-Hydroxycyclododecanon vom Schmelzpunkt 66 bis 67 ⁰C. Das Infrarotspektrum zeigte die Gegenwart von Hydroxyl- und Carbonylfunktionen an. Zur Analyse wurde eine Probe aus Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert; F. = 68 bis 69⁰C.

Analyse für C12H22O2:

Berechnet ... C 72,68%, H 11,18%;
gefunden ... C 73,00%, H 11,12%.

Die Oxydation des Gemisches aus Hydroxy- und Ketoverbindung in Aceton mit einem 2,67molaren Überschuß an wäßriger Chromsäure (Jones-Säure), die durch Lösen von 26,72 g Chromtrioxyd in 23,0 ecm konzentrierter Schwefelsäure und 100 ecm Wasser hergestellt worden war, ergab ein kristallines Gemisch, das unter verringertem Druck sublimiert wurde und zu einem Gemisch von 1,6- und 1,7-Cyclododecandion vom Schmelzpunkt 63 bis 64⁰C führte.

Die Fraktionen 4 und 5 enthielten Gemische aus Cyclododecan-l,5-dion, Cyclododecan-l,6-dion und Cyclododecan-1,7-dion, die durch Chromatographieren über synthetisches Magnesiumsilikat und EIuieren mit Hexankohlenwasserstoffen nach den später ausgeführten Beispielen getrennt werden können.

Beispiel 2

a) Aus 20 g Maisquellwasser (60% Feststoffe). 10 g handelsüblicher Dextrose und Wasser zum Auffüllen auf 1 1 wurde ein Nährmedium hergestellt. Es wurde auf den pH-Wert 4,85 gebracht und mit 1 ecm Specköl als Antischaummittel versetzt. 100 ecm des sterilisierten Mediums wurden mit einer 72 Stunden alten vegetativen Kultur von Sporotrichum sulfurescens (ATCC 7159) beimpft und 24 Stunden bei einer Belüftung von 0,5 l/Minute und einer Rührgeschwindigkeit von 300 Umdrehungen je Minute auf etwa 25 ⁰C gehalten. Nach 24 Stunden wurde eine Lösung von 20,0 g Cyclododecanol in 200 ecm N,N-Dimethylformamid zugesetzt. Nach weiteren 72 Stunden wurde filtriert. Das Mycel wurde mit Wasser gewaschen und das Waschwasser mit dem Filtrat vereinigt. Das Filtrat wurde viermal mit einem Viertel seines Volumens an Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einem Viertel ihres Volumens an destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verblieb ein roher Rückstand, der die gleichen mikrobiologischen Umwandlungsprodukte enthielt, wie sie im Verfahren des Beispiels 1 erhalten wurden.

Der rohe Rückstand wurde in 100 ecm Aceton

gelöst und mit einem Überschuß an Jones-Chromsäure (etwa 30 ecm) bei 35 bis 40⁰C oxydiert. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 10 Minuten gerührt. Dann wurde der Chromsäureüberschuß durch Zugabe von 10 ecm Isopropanol zerstört. Das Reaktionsgemisch wurde mit 250 ecm Wasser verdünnt, dreimal mit je 150 ecm Methylenchlorid und viermal mit je 100 ecm Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 150 ecm Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Darauf wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es wurden etwa 20 g eines halbkristallinen Rückstandes erhalten, der Cyclododecan-ljS-dion, Cyclododecan-l,6-dion und Cyclododecan-1,7-dion enthielt.

Der Rückstand wurde in Benzol gelöst und über eine Säule (7,5 · 35 ecm) aus synthetischem Magnesiumsilikat chromatographiert. Durch Auswaschen mit je 2 1 Lösungsmittel wurden die folgenden Fraktionen erhalten:

Fraktion	Lösungsmittel	Gewicht des Rück standes mg
1 2 3	Hexankohlenwasserstoffe Hexankohlenwasserstoffe 2% Aceton+Hexankohlen wasserstoffe	26 0 1 2853
4	2% Aceton+Hexankohlen wasserstoffe	5149 1908 2008
5	5% Aceton+Hexankohlen wasserstoffe	2306
6	5% Aceton+Hexankohlen wasserstoffe	800
7	5% Aceton+Hexankohlen wasserstoffe
8	10% Aceton+Hexankohlen wasserstoffe
9	10% Aceton+Hexankohlen wasserstoffe
10	Aceton

Die papierchromatographische Analyse der Fraktion 4, 5, 6, 7, 8 und 10 ergab die folgenden ungefähren Zusammensetzungen, die in Prozent der gesamten untersuchten Probe ausgedrückt sind.

Fraktion	1.5-Dion	1,6-Dion	1.7-Dion
4	22,5	45	0
5	10	45	0
6	0	45	16
7	0	16	45
8	0	4	45
10	0	0	0

45

50

Die Fraktionen 7 bis 9 wurden vereinigt und aus einem Gemisch von Aceton und Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert. Man erhielt 2,32 g Cyclododecan-l,7-dion mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 135⁰C. Die nochmalige Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel ergab eine Analysenprobe von Cyclododecan-l,7-dion mit dem Schmelzpunkt 134 bis 136° C.

Analyse für C12H20O2:

Berechnet ... C 73,43%, H 10,27%;
gefunden ... C 73,66%, H 9,99%.

Die Fraktion 4 wurde nochmals, und zwar über einer Säule (3 χ 35 cm) aus synthetischem Magnesiumsilikat, chromatographiert und, falls nichts anderes angegeben ist, mit 335-ccm-Anteilen an Lösungsmittel ausgewaschen.

'S	Fraktion	Lösungsmittel	Gewicht des Rück standes mg
	1 2 3	Hexankohlenwasserstoffe (11) 1% Aceton+Hexankohlen wasserstoffe	0 11 14
IO	4	1% Aceton+Hexankohlen wasserstoffe	232
	5	1% Aceton+Hexankohlen wasserstoffe	659
15	6	1% Aceton+Hexankohlen wasserstoffe	530
	7 8	1% Aceton+Hexankohlen wasserstoffe	355 266
20	9	1% Aceton+Hexankohlen wasserstoffe	262
	10 11 12	2% Aceton+Hexankohlen wasserstoffe	139 46 23
2 S	13	2% Aceton+Hexankohlen wasserstoffe	0
	2% Aceton+Hexankohlen wasserstoffe
30	2% Aceton+Hexankohlen wasserstoffe
	2% Aceton+Hexankohlen wasserstoffe
2% Aceton+Hexankohlen wasserstoffe

Die Fraktionen 4, 5 und 6 und die Fraktion 5 der vorhergehenden chromatographischen Auftrennung wurden nochmals über Tonerde chromatographiert, worauf man Cyclodecan-l,5-dion erhielt.

Zur Erläuterung sei die chromatographische Auftrennung der Fraktion 5 über 50 g einer Tonerde nach Merck beschrieben. Es wurde mit 13 Fraktionen Lösungsmittel von 1% Aceton-Hexankohlenwasserstoffen in einer Gesamtmenge von 500 ecm ausgewaschen. Die Fraktionen 4 bis 12 ergaben kristalline Feststoffe mit den Schmelzpunkten Fraktion 4 = 59 bis 62° C, Fraktion 5 = 59 bis 63⁰C, Fraktion 6 = 57 bis 58°, Fraktion 7 = 56 bis 62°C, Fraktion 8 = 67 bis 75°C und Fraktion 11 = 91 bis 92°C. Die Fraktion 4 enthielt hauptsächlich das 1,5-Dion, während die nachfolgenden Fraktionen zunehmende Mengen an 1,6-Dion enthielten. Die Produkte der Fraktionen 4 bis 7, insgesamt 0,224 g, wurden vereinigt und nochmals über 25 g Merck-Tonerde chromatographiert. 15 Fraktionen, insgesamt 100 ecm, wurden mit 0,5% Aceton—Hexankohlenwasserstoffen erhalten. Für die Fraktionen 11 bis 21 verwendete man insgesamt 250 ecm 1% Aceton in Hexankohlenwasserstoffen. Die Produkte der Fraktionen 1 bis 6, insgesamt 110 mg, mit Schmelzpunkten unter 6O⁰C wurden vereinigt und aus Hexan umkristallisiert. Man erhielt 50 mg Cyclcdodecan-l,5-dion vom Schmelzpunkt 64 bis 65°C

Analy,e für C12H20O0:

Berechnet ... C 73,42%, H 10,27%;
gefunden ... C 73,91%, H 10,19%.

609 729/427

b) Eine Lösung von 1,0 g Cyclododecan-l^-dion in Äther wurde unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 6,2 ecm l,6normalem primärem Isobutylmagnesiumbromid in 20 ecm Äther versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 10 bis 15 Minuten bzw. so lange gerührt, bis die Umsetzung im wesentlichen beendet war. Dann wurden vorsichtig 10 ecm Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde mit 2 η-Schwefelsäure angesäuert. Anschließend wurde mit Äther extrahiert, die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, worauf ein Rückstand aus Cyclododecan-l,5-diol erhalten wurde. Er wurde in Benzol gelöst und über eine Säule aus synthetischem Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Säule wurde mit Hexan-' kohlenwasserstoffen, die zunehmende Mengen Aceton (2 bis 10%) enthielten, ausgewaschen.

Die Fraktionen, die auf Grund einer Infrarotanalyse 5-Hydroxycyclododecanon enthielten, wurden vereinigt, und aus ihnen wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand ergab nach der Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Pentan-5-Hydroxycyclododecanon in Form eines leicht gefärbten kristallinen Feststoffs.

Die Fraktionen, die auf Grund der Infrarotanalyse Cyclododecan-l,5-diol enthielten, wurden vereinigt und aus ihnen das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand ergab nach der Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Pentan Cyclododecan-l,5-diol in Form eines leicht gefärbten kristallinen Feststoffs.

c) Zu einer unter Stickstoff gehaltenen und in einem Eis-Methanol-Bad gekühlten Lösung von 0,98 g Cyclododecan-Lo-dion in 20 ecm Tetrahydrofuran wurde unter Rühren schnell durch einen Tropftrichter eine Lösung von 1,4 g tertiärem Lithium-tributoxy-aluminiumhydrid in 20 ecm Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten in dem kalten Bad und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Eis gegossen und mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 6 bis 7 gebracht. Das wäßrige Gemisch wurde dreimal mit je 20 ecm Äther extrahiert, die Ätherextrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, der erhaltene halbkristalline Rückstand in 35 ecm Benzol gelöst und über eine Säule aus 50 g synthetischem Magnesiumsilikat chromatographiert. Die einzelnen Fraktionen wurden mit jeweils 500 ecm Lösungsmittel ausgewaschen.

Fraktion	bis	6	Lösungsmittel	Aceton
1	bis	11	Hexankohlenwasserstoffe+2 %	Aceton
7	bis	16	Hexankohlenwasserstoffe+4%	Aceton
12	bis	21	Hexankohlenwasserstoffe+6%	Aceton
17	und 23	Hexankohlenwasserstoffe+8 %	Hexankohlenwasserstoffe+20% Aceton
22

Aus den einzelnen Fraktionen wurde das Lösungsmittel abgedampft. Die Fraktionen 2 bis 7 ergaben 0,378 g Ausgangsmaterial, die Fraktionen 10 bis 16 0,476 g 6-Hydroxycyclododecanon und die Fraktionen 21 und 22 0,030 g Cyclododecan-l,6-diol, das durch Infrarotanalyse bestimmt wurde.

Die Fraktionen 10 bis 16 wurden vereinigt und

aus Äther—Pentan umkristallisiert, worauf man 0,466 g 6-Hydroxycyclododecanon mit einem Schmelzpunkt von 69 ⁰C erhielt. Die Struktur wurde durch Infrarotanalyse bestätigt.

Analyse für C12H22O2:

Berechnet ... C 72,68%, H 11,19%;
gefunden ... C 72,81%, H 11,51%.

d) Eine Lösung von 0,98 g Cyclododecan-lJ-dion in 40 ecm Äther wurde gerührt und innerhalb von 10 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 6,2 ecm l,6normalem ätherischem primärem Isobutylmagnesiumbromid und 20 ecm Äther behandelt.

Nach weiteren 10 Minuten wurden kontinuierlich 10 ecm Wasser zugesetzt. Dann wurde das Gemisch mit 2 η-Schwefelsäure angesäuert. Anschließend wurde mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der erhaltene halbkristalline Rückstand (0,087 g) wurde in Benzol gelöst und über eine Säule aus 50 g synthetischem Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Säule wurde mit 500-ccm-Anteilen der folgenden Lösungsmittel eluiert:

Fraktion

Ibis 5

6 bis 10

11 bis 15

16 bis 20

Lösungsmittel

Hexankohlenwasserstoffe+2 % Aceton
Hexankohlenwasserstoffe+4% Aceton
Hexankohlenwasserstoffe+6% Aceton
Hexankohlenwasserstoffe+10% Aceton

Die Fraktionen 11 bis 15 enthielten 0,230 g 7-Hydroxycyclodecanon. Es wurde aus einem Gemisch von Aceton und Hexanen und dann aus einem Gemisch von Äther und Pentan umkristallisiert, worauf 7-Hydroxycyclododecanon vom Schmelzpunkt 94° C erhalten wurde.

Analyse für C12H22O2:

Berechnet ... C 72,68%, H 11,19%;
gefunden ... C 72,68%, H 11,38%.

Die Fraktionen 16 bis 20 enthielten 0,091 g Cyclododecan-l,7-diol vom Schmelzpunkt 168 bis 175°C.

Analyse für C12H24O2:

_s0 Berechnet ... C 71,95%, H 12,08%;
gefunden ... C 72,01%, H 11,85%.

e) Ein Gemisch aus 2,0 g 6-Hydroxycyclododecanon und 7-Hydroxycyclododecanon, 2,06 g Bernsteinsäureanhydrid und 10 ecm Pyridin wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, in Wasser gegossen, mit 3 η-Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zwisehen Methylenchlorid und wäßrigem 5%igen Natriumbicarbonat verteilt, die wäßrige Phase nach dem Waschen mit frischem Methylenchlorid mit 1 n-Salzsäure auf den pH-Wert 1 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt ergab nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels 0,97 g eines Öls, das kristallisierte. Die Umkristallisation aus Hexankohlenwasserstoffen ergab 0,55 g eines Gemisches von 6-Hydroxycyclododecanon-

hemisuccinat und 7-Hydroxycyclododecanonhemisuccinat, das bei 83 bis 94° C schmolz.

Durch Verreiben von 0,5 g dieses Stoffes in Aceton mit 0,1 n-Natriumhydroxyd bis zum pH-Wert 7,5 und anschließende Lyophilisierung erhielt man 0,48 g des Natriumsalzes in Form eines hygroskopischen Pulvers.

f) Ein Gemisch von 2,0 g Cyclododecan-l,6-diol, 4,12 g Bernsteinsäureanhydrid und 20 ecm Pyridin wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, in Wasser gegossen, mit 3 η-Schwefelsäure auf den pH-Wert 1 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und wäßrigem 5°/oigem Natriumbicarbonat verteilt, die wäßrige Phase nach dem Waschen mit frischem Methylenchlorid mit 1 η-Salzsäure auf den pH-Wert 1 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels wurde rohes Cyclododecan-l,6-dioldihemisuccinat erhalten. Die Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Hexankohlenwasserstoffen ergab Cyclododecan-1,6-dioldihemisuccinat in Form eines leicht gefärbten kristallinen Feststoffs.

Durch Verreiben von 0,5 g dieses Stoffs in Aceton mit 0,1 n-Natriumhydroxyd bis zum pH-Wert 7,5 und anschließende Lyophilisierung erhielt man das Natriumsalz in Form eines hygroskopischen Pulvers.

g) Ein Gemisch von 2,0 g 6-Hydroxycyclododecanon und 10 g Essigsäureanhydrid wurde auf einem Dampfbad 1 Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde darauf in Wasser gegossen und der Essigsäureanhydridüberschuß zersetzt. Der ausgefallene Niederschlag wurde mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt zur Entfernung der Säure mit einer lmolaren wäßrigen Natriumhydroxydlösung gewaschen, dann mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft. Man erhielt 6-Hydroxycyclodecanonacetat in Form eines leicht gefärbten kristallinen Feststoffs.

Beispiel 3

Aus 20 g Maisquellwasser (60% Feststoffe), 10 g handelsüblicher Dextrose und Wasser zum Auffüllen auf 11 wurde ein Nährmedium hergestellt. Es wurde auf den pH-Wert 4,85 gebracht und mit 1 ecm Specköl als Antischaummittel versetzt. 125 1 des sterilisierten Mediums wurden mit einer 72 Stunden alten vegetativen Kultur von Sporotrichum sulfurenscens (ATCC 7159)- geimpft und 24 Stunden bei einer Belüftung von 0,5 l/Minute und einer Rührgeschwindigkeit von 300 Umdrehungen je Minute auf etwa 28 ⁰C gehalten. Nach 24 Stunden wurde eine Lösung von 25,0 g Cyclododecanol in 250 ecm Ν,Ν-Dimethylformamid zugesetzt. Nach weiteren 72 Stunden wurde filtriert. Das Mycel wurde mit Wasser gewaschen und das Waschwasser zum Filtrat gegeben. Das Filtrat wurde viermal mit einem Viertel seines Volumens an Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einem Viertel ihres Volumens an destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verblieb ein Rückstand, der die gleichen mikrobiologischen Umwandlungsprodukte enthielt, wie sie im Verfahren des Beispiels 1 erhalten worden waren.

Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und über eine Säule (7,5 χ 35 cm) aus synthetischem Magnesiumsilikat chromatographiert. Bei der Elution mit jeweils 2 1 Lösungsmittel wurden die folgenden Fraktionen erhalten:

Fraktion	Lösungsmittel ,	Gewicht des Rück standes mg
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14	Hexankohlenwasserstoffe Hexankohlenwasserstoffe 2% Aceton+Hexankohlen wasserstoffe 2% Aceton+Hexankohlen wasserstoffe 2% Aceton+Hexankohlen wasserstoffe 2% Aceton+Hexankohlen wasserstoffe 5% Aceton+Hexankohlen wasserstoffe 5% Aceton+Hexankohlen wasserstoffe 5% Aceton+Hexankohlen wasserstoffe 5% Aceton+Hexankohlen wasserstoffe 10% Aceton+Hexankohlen wasserstoffe 10% Aceton+Hexankohlen wasserstoffe 10% Aceton+Hexankohlen wasserstoffe 10% Aceton+Hexankohlen wasserstoffe	275 0 0 197 3941 1503 334 2285 2384 3262 2772 3274 442 161

Die Fraktionen 5, 6, 7 wurden vereinigt und aus Aceton - Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert.

Man erhielt 2,81 g Cyclododecan-Lo-dion mit einem Schmelzpunkt von 91 bis 95° C. Für Analysenzwecke wurde eine Probe zweimal aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert. Man erhielt Cyclododecan-l,6-dion mit einem Schmelzpunkt von 94,5 bis 95,5°C.

Analyse für C12H20O2:

Berechnet ... C 73,43%, H 10,27%;
gefunden ... C 73,64%, H 9,99%.

55

Beispiel 4

Aus 20 g Maisquellwasser (60% Feststoffe), 10 g handelsüblicher Dextrose und Wasser zum Auffüllen auf 1 1 wurde ein Nährmedium hergestellt. Es wurde auf den pH-Wert 50 gebracht und mit 1 ecm Specköl als Antischaummittel versetzt. 10 1 des sterilisierten Mediums wurden mit einer 72 Stunden alten vegetativen Kultur von Sporotrichum sulfurescens (ATCC 7159) geimpft und 24 Stunden bei einer Belüftung von 0,5 l/Minute und einer Rührgeschwindigkeit von 300 Umdrehungen je Minute auf etwa 28⁰C gehalten. Nach 24 Stunden wurde eine Lösung von 2,0 g Cyclotridecanol in 20 ecm N,N-Dimethyl-

formamid zugefügt. Nach weiteren 72 Stunden wurde filtriert. Das Mycel wurde mit Wasser gewaschen und das Waschwasser mit dem Filtrat vereinigt. Das Filtrat wurde viermal mit einem Viertel seines Volumens an Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einem Viertel ihres Volumens an destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verblieb ein Rückstand, der Cyclotridecan-l,5-dion, Cyclotridecan-l,6-dion, Cyclotridecan-lJ-dion, 5-Hydroxycyclotridecanon, 6-Hydroxycyclotridecanon, 7-Hydroxycyclotridecanon, Cyclotridecan - 1,5 - diol, Cyclotridecan -1,6 - diol und Cyclotridecan -1,7 - diol enthielt.

Er wurde in 15 ecm Aceton gelöst und mit einem 2,57 molaren Überschuß an Jones-Chromsäure oxydiert, wobei man die Temperatur auf 35 bis 40⁰C hielt. Das Gemisch wurde 10 Minuten gerührt und dann mit 2 ecm Isopropanol versetzt. Darauf wurde dreimal mit je 20 ecm Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit 20 ecm Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum destilliert, worauf ein halbkristalliner Rückstand erhalten wurde, der Cyclotridecan-l,5-dion, Cyclotridecan-l,6-dion und Cyclotridecan-l,7-dion enthielt.

Er wurde in Benzol gelöst und über 200 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Säule wurde mit 34 Fraktionen von je 250 ecm Hexankohlenwasserstoffen ausgewaschen, die zunehmende Mengen (bis 6%) Aceton enthielten. Die Produkte der Fraktionen wurden aus Äther—Hexan umkristallisiert, worauf man 95 mg vom Schmelzpunkt 88 bis 90⁰C erhielt. Der Hauptbestandteil war Cyclotridecan-lJ-dion, das eine kleinere Menge Cyclotridecan-l,6-dion und Cyclotridecan-l,5-dion enthielt.

Analyse für C13H22O2:

Berechnet ... C 74,24%, H 10,54%;
gefunden ... C 74,09%, H 10,24%.

Beispiel 5

a) Aus 20 g Maisquellwasser (60% Feststoffe), 10 g handelsüblicher Dextrose und Wasser zum Auffüllen auf 11 wurde ein Nährmedium hergestellt. Es wurde auf den pH-Wert 5,0 gebracht und mit Antischaummittel versetzt. 10 1 des sterilisierten Mediums wurden mit einer 72 Stunden alten vegetativen Kultur von Sporotrichum sulfurescens (ATCC 7159) geimpft und 24 Stunden bei einer Belüftung von 0,5 l/Minute und einer Rührgeschwindigkeit von 300 Umdrehungen je Minute auf etwa 24° C gehalten. Nach 24 Stunden wurde eine Lösung von 2,0 g Cyclotetradecanol in 20 ecm Ν,Ν-Dimethylformamid zugegeben. Nach weiteren 72 Stunden wurde filtriert. Das Mycel wurde mit Wasser gewaschen und das Waschwasser mit dem Filtrat vereinigt. Das Filtrat wurde viermal mit einem Viertel seines Volumens an Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einem Viertel ihres Volumens an destilliertem Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, worauf man einen rohen Rückstand erhielt, der Cyclotetradecan-l^-dion, Cyclotetradecan -1,6 - dion, Cyclotetradecan -1,7 - dion, Cyclotetradecan -1,5 - diol, Cyclotetradecan -1,6 - diol, Cyclotetradecan -1,7 - diol, 5 - Hydroxycyclotetradecanon, 6 - Hydroxycyclotetradecanon und 7 - Hydroxycyclotetradecanon enthielt.

Der Rückstand wurde mit einem Überschuß an Chromsäure oxydiert, extrahiert und vom Lösungsmittel befreit. Das Cyclotetradecan-l^-dion, Cyclotetradecan-1,6-dion und Cyclotetradecan- 1,7-dion enthaltende Oxydationsprodukt wurde in Benzol über 200 g synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert, wobei mit 34 Fraktionen von jeweils 250 ecm Hexankohlenwasserstoffen, die zunehmende Mengen (bis 6%) Aceton enthielten, ausgewaschen wurde. Die Fraktionen 4 bis 6 enthielten 0,451 g Cyclotetradecan on, das von nicht umgewandeltem Ausgangsmaterial stammte. Die Fraktionen 14 bis 20 enthielten 0,22 g eines kristallinen Produktes, das aus Aceton—Hexan umkristallisiert wurde und 120 mg Cyclotetradecan-l,6-dion ergab, das eine kleine Menge Cyclotetradecan-1,7-dion und Cyclotetradecan-l,5-dion enthielt. Der Schmelzpunkt lag bei 92°C.

Analyse für C14H24O2:

Berechnet ... C 74,95%, H 10,78%;
gefunden ... C 75,20%, H 10,94%.

b) Zu einer in einem Eisbad gekühlten Lösung von 1,12 g Cyclotetradecan-l,7-dion in 40 ecm Äther wurde tropfenweise eine Lösung von 6,2 ecm l,6normalem ätherischem primärem Isobutylmagnesiumbromid in 15 ecm Äther gegeben. Die erhaltene Fällung wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Das trockene Produkt wurde mit 50 ecm verdünnter Salzsäure versetzt und dreimal mit je 25 ecm Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet: Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhielt man 1,10 g eines Öls. Es wurde mit 35 ecm Benzol verdünnt, über eine Säule aus 25 g synthetischem Magnesiumsilikat chromatographiert, die mit den folgenden Lösungsmitteln ausgewaschen wurde:

Fraktion

Lösungsmittel

1 bis 5 Hexankohlenwasserstoffe+1% Aceton

6 bis 10 Hexankohlenwasserstoffe+2% Aceton

11 bis 15 Hexankohlenwasserstoffe+3% Aceton

16 bis 20 Hexankohlenwasserstoffe+4% Aceton

21 bis 24 Hexankohlenwasserstoffe+6% Aceton

25 bis 27 Hexankohlenwasserstoffe+8% Aceton

28 und 29 Hexankohlenwasserstoffe+10% Aceton

Die Fraktionen wurden einer Infrarotanalyse unterworfen. Aus den Fraktionen 11 bis 19 wurde das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 0,256 g 7-Hydroxycyclotetradecanon. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan schmolz das 7-Hydroxycyclotetradecanon bei 83 bis 84° C.

Analyse für C24H26O2:

Berechnet ... C 74,28%, H 11,58%;
gefunden ... C 74,48%, H 11,53%.

c) Zu einem Gemisch von 100 ecm wasserfreiem Äther und 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid wurde eine Lösung von 2,05 g Cyclotetradecan-l,7-dion in 40 ecm Äther gegeben. Das Gemisch wurde bei

etwa 28° C etwa 3U Minuten gerührt. Dann wurde bis zur vollständigen Zersetzung des Hydridüberschusses tropfenweise Wasser zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit 200 ecm Äther verdünnt, filtriert und das Filtrat über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der erhaltene feste Rückstand aus Cyclotetradecan-l,7-diol aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert; F. = 111 bis 112°C.

Analyse für C24H28O2:

Berechnet ... C 73,63%, H 12,36%;
gefunden ... C 73,61%, H 12,07%.

Beispiel 6

Aus 20 g Maisquellwasser, 10 g handelsüblicher Dextrose und Wasser zum Auffüllen auf 11 wurde ein Nährmedium hergestellt. Es wurde auf den pH-Wert 4,85 gebracht und mit 1 ecm Specköl als Antischaummittel versetzt, 101 des sterilisierten Mediums wurden mit einer 72 Stunden alten vegetativen Kultur von Sporotrichum sulfurescens (ATCC 7159) geimpft und 24 Stunden bei einer Belüftung von 0,5 l/Minute und einer Rührgeschwindigkeit von 300 Umdrehungen je Minute auf etwa 28 ⁰C gehalten. Nach 24 Stunden wurde eine Lösung von 2,0 g Cycloundecanol in 20 ecm N,N-Dimethylformamid zugefügt. Nach weiteren 72 Stunden wurde filtriert. Das Mycel wurde mit Wasser gewaschen und das Waschwasser mit dem Filtrat vereinigt. Das Filtrat wurde viermal mit einem Viertel seines Volumens an Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit einem Viertel ihres Volumens an destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der Cycloundecan-l,5-dion, Cycloundecan-l,6-dion, 5-Hydroxycycloundecanon, 6 - Hydroxycycloundecanon, Cycloundecan-l,5-diol und Cycloundecan-l,6-diol 4c enthielt.

Er wurde in Aceton gelöst und mit einem Überschuß an Jones-Chromsäure oxydiert. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 10 Minuten gerührt und die überschüssige Chromsäure darauf durch Zugabe von 10 ecm Isopropanol zerstört. Das Reaktionsgemisch wurde mit etwa 250 ecm Wasser verdünnt, dreimal mit je 150 ecm Methylenchlorid und viermal mit je 100 ecm Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 150 ecm Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Man erhielt einen halbkristallinen Rückstand, der Cycloundecan-l,5-dion und Cycloundecan-l,6-dion enthielt.

Er wurde in Benzol gelöst, über eine Säule (7,5 χ 35 cm) aus synthetischem Magnesiumsilikat chromatographiert und mit Hexankohlenwasserstoffen eluiert, die zunehmende Mengen Aceton (2 bis 10%) enthielten.

Die Cycloundecan-l,5-dion (durch Infrarotanalyse bestimmt) enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Der Rückstand ergibt bei der Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Hexanen Cycloundecan-l,5-dion in Form eines leicht gefärbten kristallinen Feststoffes.

Die Cycloundecan-l,6-dion enthaltenden Fraktionen (durch Infrarotanalyse ermittelt) wurden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Hexanen erhält man Cycloundecan-l,6-dion in Form eines leicht gefärbten kristallinen Feststoffs.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Cycloalkanolen und/oder Cycloalkanonen sowie von Estern der Cycloalkanole, dadurch gekennzeichnet, daß man auf Cycloalkanole mit 11 bis 14 Kohlenstoffatomen im cycloaliphatischen Ring nach bekannten Verfahren Sporotrichum sulfurescens oder dessen oxydierend wirkende Enzyme einwirken läßt, aus dem Fermentationsmedium die Oxydationsprodukte nach an sich bekannten Verfahren, wie durch Chromatographie, gewinnt, darauf gegebenenfalls die sekundären Hydroxylgruppen in an sich bekannter Weise, wie mit wäßriger Chromsäure, zu Ketogruppen oxydiert, gegebenenfalls die Ketogruppen in an sich bekannter Weise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, mit Natrium in einem Alkanol oder mit einem Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid, zu Hydroxylgruppen reduziert und gegebenenfalls die Hydroxylgruppen in üblicher Weise mit den Anhydriden oder Halogeniden von Säuren mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen acyliert.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 092 906;
belgische Patentschrift Nr. 602 087;
J. Am. Chem. Soc, Bd. 81, 1959, S. 4750/4751.