DE1593419A1 - delta?-A-nor-Androsten-2,17-dione und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

27. OkU9G9

P 15 93 419.7
UoZ₀: C 294 (Vo/kä)
Case 483 784-S

EoRo SQUIBB & SONSp
New York, N„y_es V«,St.

ⁿ Δ -A-nor-Andro8ten-2,17-dione und. Verfahren zu ihrer Herstellung ⁿ

Priorität: 3O₀ August 1965, V.St.A», Nr, 483 784 30. August 1965₉ VoSt.A., Nr* 483 812 20. September 1965, V₀St.A., Nr₀ 488 773

Sie Erfindung betrifft neue physiologisch aktive Δ -A-nor-Andro8ten-2,17-dione der Formel

oder

£Γ» *"";■"IGiNAL

NeUJ Unlerlagyn (Art. 7 31 Abs.'^J Mr. 1 Sati3rinf3Ändorung8ges.v.4,?.iafiH

009831/1819

»OSTICHECKKONTOi MÖNCHEN BOtIf. BANKKONTOi DEUTSCHE BANK A₁Q. MÖNCHEN. LE0P0LD8TR. 7t, KTO. NR. 60Λ67Μ

oder

in der H ein Waseerstoffatow, a», eine Hydroxyl- oder die Acyloxygruppe einer Carbonsäure mit weniger als 12 C-Atomen oder R und R^f zusammen ein Carbonylsauerstoffato/a bedeuten. Die Verbindungen werden dadurch hergestellt, dass man A -A-nor-Andreβteufe 2,17-dion mit den Enzymen von Colletotrichum derriäis, Colletotrichiun linlcola oder Streptomyoes roseochronogenea unterwirft und daa entstandene 12ß~Hydroxy-, 15</ -Hydroxy- oder KxGf-Hydroxysteroid gegebenenfalls entweder mit einer Carbonsäure mit veniger als 12 C-Atomen in an sich bekannter Weise verestert oder durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel in an sich bekannter Weise zn dem entsprechenden 12-, 15- oder 16-Ketosteroid oxydiert.

Die bevorzugten Acyloxyreste leiten sich von niederen allphati- _tr sehen Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure oder tert.-Pentanoarbonsäure, niederen olefinisch ungesättigten Fettsäuren, monooyolischen aromatischen Carbonsäuren, wie Benzoesäure und Toluyleäure, monocyclisohen AralkyIfettsäuren, wie. Phenylessigsäure und ß-Phenylpropionsäure, sowie Cycloalkan- und Cycloalkencarbonsäuren ab. .

Die erflndungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen antiandro£ene Aktivität «und sie können k.B. zur Behandlung von hyper- androgener Akne verwendet werden.

009 8 3v1/18*19

Im erfinUunßageraäsaen Verfahren wird als Auegangsverbindung Δ -A-nor-Andro8ten-2,17-dion verwendet. Diese Verbindung wird der Einwirkung von Enzymen aus Colletotrichura derridis, Colletotrichun linicola oder Streptomyces roaeochromogeneo unter Oxydieren und vorsu&sweloe aeroben Bedingungen unterworfen. Die Oxydation kann am besten bewirkt werden, indeiu iaan entweder die Ausgongaverbindunii einer aeroben Kultur des Kikroorganismuu einverleibt, oder indem man sie in wässrigem Kediu.a mit Luft und den.Enzymen der .nicht proliferierenden öellen der Mikroorganismen zusammenbringt. Ia Falle der Verwendung von Enzymen aus Colletotrichum derridis erfolgt die Oxydation in der 12U-StOlIuHo. Bei Verwendung von Colletotrichum linicola erfolgt die Oxydation in der 15ot-Stellung und bei Verwendung von Streptomyoes roseochroiaogenee in der 16o/ -Stellung.

Im allgemeinen sind die Bedingungen zur Züchtung der Mikroorganismen für das erfindungsgeraässe Verfahren die gleichen, wie sie zur Züchtung von Mikroorganismen bei der Herstellung von Antibiotika angewandt werden. Die Mikroorganismen werden aerob iai Kontakt in oder auf einem geeigneten Nährmedium kultiviert. Ein geeignetes Nähruiediuii enthält eine Kohlenstoff- und Energiequelle. Als £nergiey.uelle kann ein Kohlehydrat, wie Uohrzucker, Melasse, Glucose, Maltose, Stärke oder Dextrin, eine Fettsäure, ein Fett oder die zu oxydierende Verbindung selbst dienen. Vorzugsweise enthält jedoch das Kährmedium ausser dem Steroid eine assimilierbare vuelle für Kohlenetoffe und Energie. Beispiele für Fette sind Speoköl, Sojaöl, Leinöl, Baurawollöl,Erdnussöl, Kokosnus:jöl, Maisöl, Castoröl, Sesataöl, rohe ο Palmöl, Hammeltalg, Sperr.öl, Olivenöl, Trißtearin, Tripalmitin, Triolein und Trilaurin. Bei·

0 0 9 8 3 1/18 19

ΒΛΟ OH^

spiele für Fettsäuren sind Stearinsäure, Palcilt insäur e, ölsäure, JLinoleäure und toyristinsäure. Beispiele fUr asBiiailierbare Sticketoffquellen ßinol Sojabohneninehl, Malsquellwasaer, Fleischextrakt und/oder Destillationsrückstände dar Alkoholherstellung oder synthetische Verbindungen, d.h. einfache organische oder anorga~ nieehe Verbindungen» wie Ammoniumsalze» Alkalinitrate, Aminosäuren oder Harnstoff.

Während der Vergärung muss für eine ausreichende .Zufuhr an steriler Luft gesorgt werden« Z»B« wird eine groase Fläche des Üärmediiuna der Luft ausgesetzt oder die Vergärung wird als submerse belüftete Kultur durchgeführt. Die Ausgangsverbindung kann der Kultur während der Inkubationszeit oder dem Üähraedixua vor der Sterilisation oder Bebrütung einverleibt werden. Der bevorzugte, jedoch nicht einschränkend aüJteufaasende Konzentration· bereich der Ausgangsverbindung liegt bei etwa O₁Cl bis 0,10 '/>. Die Vergärungeöauer oder die Zeit der Eiawlrkuj^ der Enzyme auf die Ausgangsverbindun^ kann in beträchtlichen Grenzen schwanken,

· ■·■■·■■

beiβpieleweise etwa 6 bie 96 Stunden betragen·

Im Verfahren wird die 12ß-, 15of> oder iSuf -Hydroxyverbindunis des Δ -A-nor-Androsten-2,17*dions erhalten. Diese Verbindungen können in üblicher Weise verestert werden, z.B. mit einen Säure-. anhydrid oder Säurehalogenia in einem organischen Lösungsmittel♦ voraugsweise in einer organischen Base, wie Pyridin. Die Uyaroxylverbindungeja können auch durch Behandlung mit einem Oxydationa-• mit ;el in an sich bekannter Weise zu den entsprechenden 12-. 13*" J 16-Ketosteroiden oxydiort werden,

■ 0 09 83Ί/18 19 '

BAD

Die Beispiele erläutern die Erfindung. -

Beispiel 1

Herοtellung ,ypn !Sß^Hyäroxy- Z-^A^norrandrosten^g _t lf^

A) fferwentatftpn ·

Oberflächenwachstuöi von jeweils 2 Wochen alten Sohrößaßarröhrohen mit ColletotrichUii desxidia ( Centralbur©au· το or Schiraael .

Cultures, Saam» Holland) .werden in 5 al einer'0,01 ';i wässrißsa Katrliuulauss^eulfatlusunA suäpoftcli©rt# .Die egars e2iiM@it@n al© MlxmmßSm (A) 20 g Haf©rir*eül_s 20 g Tomatenpast©a 15 g Agss¹ und/mit Lt^tungsviasser auf 1 liter-aufgefüllt. Anteil® ψοη 1 mi d@r S»ep@asi©a werden sum BQisjpfea von acht 250 ml fassenden 3S7^enae^$2?»Kolt}en veaswon^et» 4i@ jewails SO ial d@8 nächstsi3Qiid genannten sterilisierten Kediu^a (B). enthielten:

'Dextrose .

Kais<iuellwaeser . '

10	5	S
6	5
3
2,	S
2,	-&

Hefeextrakt

CaCO* "

Destilliertos Wasaer auf 1 liter

Wach 72-atUndißer. BebrUtun£ bei 25⁰O auf einer DrehscMtteliiiaachihe-mit 200 Cyolen/Kin» und alt eine» Hub von etwa 5 cm werden 10 VolUB*»$£i&0 iil-isrtragiin^en auf. vierunddroi&sig 25C al fassenden .Erl@nn3öyor-iCplto®h cluroh^öführt, 4i© 5e^w^i-3.s 50 ml des frisch sterilisierten Mediuxas B enthiolton·' Nach weiteren 24 Stunden J3ebrUtung unter den gleichen Bedingungen»wie vorstehend beschrie-

BAD ORIGINAL 0 0 9 8 3 1/18 19

ben, werden 300 /VmI dos Steroids zugesetzt, indea nan in ;Jedon Kolbon 0,25 ml einer sterilen I/öcung von 60 mg/xil enthaltenden

-A-nor-AndrO8ten~2,17-diön in N,Ji-Dimethylforiaaiaid zusetzte. Es werden insgesamt 510 mg Steroid eingesetzt.

Nach 72-stündiger Bebrütung unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend beschrieben wird dar Inhalt der Kolben zusasa.'iiongeschüttet und die Gärmaisehe durch ein Seitz-Klärfilter filtriert. P Die Kolben., das Kyeel und de« Klärfilter werden mit mehreren 50 ml Anteilen warmem Wasser gewaschen« Das vereinigte Piltrat und die *?aschl8sungen haben ein Volumen von 180C ml.

B) Isolierung

Das erhalten© Piltrat wisd ög-sira&X mit Chloroform extrahiert. Die Chlorofordiextraktä werden dreimal mit Wasser gewaschen, .über Natriumsulfat getrocknet und zur Brooken© eingedampft« Dar HUcIistand wird an neutralen Aluainiuisoxyd (Aktivität V) ehrouatograpaiert. Onlorofora als Entwicklungsluaungsmittel ergibt zwei Kauptbanden, die im UV-Licht erkannt werden. Sas Muainiumoxyd wird mit Ithylaoetat eluiert» und die Eluatd worden vereinigt. Die nochmalige Chromatographie dieses Materials auf die vorstohond besohi'iobene Weise ergibt eine Hauptbande, die aus einer Hischung von Chloroform und Isopropyläther uiakristallisiert wird. Ss werden 111 mg: 12Ö-Hydroücy-^-A-nor-andro8ten-2,17-dion von Smp. -228 230⁰C erhalten· Sin analysenreines Präparat schmilzt bei 235 237⁰C.

0 098 31 / 1 819 _BÄD ORI

♦"SI⁰" (C₂)^OH); ^KBr) 2,ü2, 5,81, 5,93 und 6,18 ^.

231 ψ (14 700); fgj^ 8,99 (β, lÖ-CHj), 8,79 (r, 19'-CIU), 6,21 (d_fd.d, J**vl-2 p.p.s., 8 o.p.g., 9,5 o»p.B,, 12ώΤ-Η), und 4,25 (β, 3-R).

C₁₈H₂₄O₅ (283,27); ber.; C 74,97;.' H 8,39, " . ·

Sef.: C 75,06; H 8,28,

BoIg pi al- 2 - ' . .

Herstellung· von l28~Acetoxy~ A -A_rnor~ändrosten--2 _t17~<lion Eine Lösung von 0,0033 ml Perchlorsäure in 0,3 ml Essigsäureaiihydrid wird zu 500 mg 12Ü-liydroxy-^ -A-nor-androsten-2,17-äion in 10 ml Eaalijöäureanhydrid üegeben. Das Ko aHt ions gemisch. bei Raumtemperatur 30 I'imtten gerührt und dann in Eisv/assor und mit Chloroform extrahiert. Die Qhloröforraextrakte werden mit ^eaätti^ter Katriujnbicarbonatlösung und mit S '/^i^er KachsalslÖsung e^e>'^asoiien._f über Kairiiur.Gulfat getrocknet und zur Trockene eingedaiapft. Ks wird das 12ß-Ac©tpxy-^ -A-nor-androston -2jl7-dion erhalten. -

Baiepiel 3

Hgratelluny. von A^~A~nor~Ai\gro3ten-»2,12jl7~trion · Eine lijsunß von 50 »3£ 12S-Hydrcxy-A -A-nor-androsten-2,17-diCii in IC IuI Acetqn wird tropfenv.siae mit.einer äquivalenten I-ienge. ChroHitrioxyd-Schwefelsäure versetzt. Das ehrousulfat wird abfiltriert und mit Aceton ausgewaschen. Das jiltrat wird ein^edanipXt, sait V/asser verdünnt und r.it Chloroform extraliiert. Die ChI orof orciextraict e werden niit 8 f£-i£er Kochaalzlösunii eewascher*, Ubor Katritunsulfat ge trocknet und aur Sroclcene ein^ücian.pft. Ss

-ö - 1593A19

wird das ^ -A-nor-Androfl$en-2,12,17-trion erhalten·

HqX spiel b

15 of -Hydroxy»A?~A-nor-Bndro8fron-2_t17-dion . ·

A) Fermentation ' ■

Oberflächonwachstura -von jeweils 2 Wpchen alten Pchrägagarröbrohen mit Colletotrichum linieola (NC2C-1194) (Rational Collection Type Culture, London, England) werden in 5 ml 0,01 ίά-ißor vaseriser Natriumlaurylsulfatlösun^ suspondiert. Die Fchrägagarröhrchon enthielten als Mährmedium (A) folgende Verbindungenf ' 'Glucoee 10 g

ilefeextralct , . ♦ 2,5 g

K₂HPO₄ ' . Iß

'A^ar 20 g

Destilliertos Wasser auf 1 Liter. . .

Anteile von 1 al der erhaltenen Suspension werden zum Beimpfen Ton aoht 250 ml fassenden Erlenmeyer-Kolbon verwandet, die Jetroile 5C öl des nachstehend genannte» sterilisierten Mediums (B) enthieltenί

Dextrose 10 . g

Kaiequollvaaser ■ 6g

IiH₄H₂PO₄ . 3 β

Hefeextrakt 2,5g

DoQtilliertcs Wasser auf 1

009831/1819 _BAo

iiach 96»etünuiger InJcubation bei 25⁰C unter fortwährejidejii Schütteln auf einer Drehsohüttelciaschine mit 280 Cyolen/Kin. und einem Hub von 5 οία worden 10 volvu.i-ji-dge Übertragungen, auf vlerunddreissig 250 ml fassend© 13rleniaeyer~XolbQn durchgeführt, die jeweils 50 al frisch sterilisiertes Medium B enthielten. Nach ^^atündiger Inkubation unter den gleichen Bedingungen vie vorstehend beschrieben werden die Kolben auf eine Konzentration von 200 f/üü. Ausgangssteroid eingestellt, indeia /nan in Jeden Kolben O₉ 23. al aiaer at@rilon Lösung von 60 mg/ial ^^-A-nor-Andxo8ten-2"_f17»diöA i» IJI-Bimathylforiaaisia gibt. Insßeeamt werden 510 m& Steroid ei^esetzt· Äach etwa 9»stündiger Inkubation unter den 'gleioheA Bedingungen wie vorstehend beschrieben wird der Inhalt des; JSrleiu&ey&E^IColben susammengöeßhUttöt und die Gär-

'duroh. ein Seitz-Kläxfiltor filtriert. Die Kolben, das und der Klärfilter werden mit 50 ml Anteilen warmem Wasser gewaschen. Das vereinigte Piltrat und α ie Waachlösungen haben ein Volumen von 1800 al. . ' -

B) isolierung -"" .

Das erhaltene Filtrat wird dreimal alt 600 ml Anteilen Chloroform extrahiert·. Die Chloroforiuextralcte werden dreimal mit 600 ml Anteilen Wasser gewaschen, über natriumsulfat .getrocknet und zur Sroc&ene eingedaiapft. Der Rückstand wird aus einer Kißchung von Methanol und laopropyläther uiakrietallisiert. Es werden etwa 223 «g 15^-Hydroxy-j/y-A-nor-andro3ten-2,17-dlon vom Smp* 266 bis 269⁰C erhalten. Die aus Methanol umkrlstalli·* sierfce reine Verbindung schmilzt bei 269*3 bis 270,5⁰C.

BAD ORIGINAL 009 83 1/1819 '

r<X'jl⁹ * 66° (C₂H₅OH)? /^^ 2,92, 5,77, 6,00 und 6,19 μ; }\^c2^E5^Oli 233 au (16 100); f ^q₁" 9,04 (s, 18-CHj);

3,79 (s, 19-CH₃), .5>53 (a,· 15Q-H) und 4»27 (s, 3-iI). ' C₁₈H₂₄O₃ (288,37); ber,: C 74,97| H 8,39

gef.: C 74,85;' H 8,44.

Beispiel 5 '' . ' . ■

Herstellung νοη_ 15ftt ~Acetoxy~ A ^A"nor-»androaten~2₇17~dion. Ein Gemisch aus 35 ^g 15&'-Hydroxy-^/\^-A"-nor~androsten-2;i7-dion, O_f25 ffil Söslgsäureaniiydrid und 0_s5 ml Pyridin wird bei Eaurateiaperatur 4 1/4 Stunden, stehengölassen» dann mit Wasser verdünnt wnd dreimal mit Äther extrahiert» Die vereinigten Ätherext'ralcte 'werden mit gesättigter ilatriumbicarbonatlösung und 8 jS-iger.KoehaalalÖeung gewaschen,. Über lia.triuasulfat getroclcnct und zur SroöKene eingedampft« Der iüiGkstandwird aus Äther um~ kristallisiert. Es werden 20 "äg

2,17-dloa vom Smp· 153 bis 155⁰C erhalten· Ein reines, aua einer Mischung von Xthylaoetat und Isopropyläther umiiristallisiertes

55⁰C; [®$^ ♦ 63°

.Produkt schiail2t bei 153 bis 155⁰C; [®$^ ♦ 63° (C₂H-OH);

A^KBr 5,75, 5,95 und 6,18uAW^H 232 ψ (18 300); .

'.■ * laaXe

TcDOl ⁸-^CH3>> ⁸»^ö° (⁸> 19-CH₅), 4,78 (a, 15Ö-H)

und 4,26 (s, 3-H)._;■' . .

°20^H26°4 ^3O,41)j Bor/i C.72,7Of H 7,93i

·ί C 72,80; ' H 7,91.

Bei Verwendung von- Propionsäureanhydrid. oder Benzoylchlorici anstelle von Kasige.äureanhydrid·werden die entsprechenden Ester ge bildet.

0 0 9 8 Vi /18 19 BAD

Beispiel 6

■'■-■--■' % ■ ■ ■

Herstellung von A ~A-nor-Anaro3ten*-2_t15fl7-trlon

Eine Lösung von 50 mg 15c<-Hydroxy-^ -A^nor-enürosten^, 17-dion in 9 al Aceton wird tropfenweise mit einer äquivalenten Men—, ge Chroi.itrioxyd-Sonwefelsäure behandelt. J)as Chromaul fat wird abfiltriert und mit Aceton ausgewaschen. Das Piltrat wird eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chlorofonaextrakte werden mit 8 #-iger Kochsalzlösung gewaschen, Über Natriuinaulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es liinterbleibt die gewünschte Verbindung.

Beispiel 7 Herstellung von 16 of-Hydroxy-Δ. -nor-androsten-2,17-dion A) Fermentation

Oberflächenwachstua von jeweils 2 Wochen alten Schrä^agarröhrchen nit Streptonyces roseochroaogenes (ATCC 13400) werden in 5 ml 0,01 /b-iger wässriger Natriumlaurylsulfatlösun^ suspendiert.

Hie Schräsagarröhrchea enthielten als Halirmedium (A) folgende Verbindungen»

Glucose · 10 g

ilefeextrakt 2,5 β

K₂HPO₄ · lg

Agar 2C g . '

Destilliertes V'asser auf 1 Liter

Anteile von 1 räl dor erhaltenen Suspension werden zum Beimpfen von acht 250 ml fassenden Erlenmeyer-Kolben verwendet, die jeweils 50 al des nachstehend genannten sterilisierten Mediums (B) enthielten j

• _M ' BAD ORIGINAL

/ . 009 8 3 - / * r - 9

Gluooee · . 30 . g ' · ·

Soaabohneninehl " 20 g . ·

So3a"b.ohn©nöl " ■ 2,2 g -^:·

CaCO₃ ■ 2,5 &■

JDestilliertea Kaacor auf 1 Liter·

Uach 72-stündiger Bebrütunß -bei 25⁰C unter kontinuierlichem Schütteln auf einer DrehschütteInaschine mit 280 Cyelen/Mn. und einem Hub von 5 cm werden 10 volua-'^-ige Übertragungen auf vierunddreissig 2⁽j0 ml fassende Erlemaeyer-Kolben νοΓ^βηΟΓατάβη, die jeweils 50 al frisch sterilisiertes Mödima B enthielten. !lach weiteren 24 Stunden Bebrütung unter d&n gleichen Bedinguniien wie vorstehend beschrieben-werden die Kolben auf eine Steroidkonsjentration von 300 /^/cvl eingestellt, in den man 0,25 al einer sterilen Lösung von 60 iag/ral ^ HC-nor-Androsten-^lT-dion in Ιί,Κ-Diaethylforaainid zugibt, insgesamt werden 510 ng Steroid vergärtt flach 72-stündiger Inkubation unter den, gleichen Bedingungen wie vorstehend beschrieben wird der Inhalt der Kolben susaEKieneegossen und die Gär^aische mit 12n Schwefelsäure auf pH _?5 eingestellt. Die angesäuerte Gärziaieche wird dann durch ein Seitz-Klärfilter filtriert. Die Kolben, das Kycel und der Klärfilter werden mit 50 ml Anteilen -warnein Uasser gewaschen« Das vereinigte Filtrat und die Wa3chlösungen haben ein Volumen von 1650ml,. ■

33) Ifioliorun>;_:, --,. , .- . ."

Das erhaltene i^?iltrat v/ird dreimal mit Chloroform extrahiert.

Die Chloroforniextrakte. werden dreimal ait V,'as3er gewaschen, über

G 0 9 8 3 1-/1819

getrocknet und zur Trockene eingedampft. -^⁰* rückstand wird aus einer ftisohung von Methanol und Isopropyläthor uuikristallisiert. Es werden 315 aig l6A'~Hydroxy-£^-A-nor-AnürQüten^2,17~dion vora .Snip. 193 biü 2CO⁰G erhalten. Eine reins, aus einer-Mischung, von Chloroform und I soprojpy lather utukristallisierte Probe schniilst bei 199,5 bis -200,5⁰C. /X7|^Ö * 41°.

;\^ICBr 2.95, 5,72, 6,OO und 6,20 ji; fc GpH₅Oa ₂₃₃ ^_u

(Ιό 000); "T* ^₁ 8,99 (s, -18-0H₃)-, 8,80 (β,. 19-CH₃),

3
5,61 («1? J-3 ρ.p.e., 5,5 cps»', l6ß-H), und 4,25 (β-, 3-H).

C₁₈K₂₄O₅ (288,37); bei-.: C 74,97; H 8,39

gef,: C 74,88; H 8,50

Beispiel S ' ■

Herstellung von- 16^ -Acetoxy-A^~A~nor-andro3ten~2 _% 17~dion Ein Gemisch von 35 mg 16^-Hydroxy-^⁵-A-nor-androsten-2,17-dion, 0,25 nil Essigaaureanhydrid und 0,5 ml Pyridin wird bei Sauratemperatur 4 Stunden stehengelassen, mit Wasser verdünnt und dreiKial mit Äther extrahiert.'Die vereinigten Ätherextrakte Werden mit gesättigter Jiatriuisbicarbionatlösu»£ und 8 ίέ-i^er Köch'BatislÖöUtti; ßevaBoneti,- über'KatriUßis.Ulfat-ββtrocknet und zur Trockene■-eingedampft* Der Rückstand wird aus einer Mischung von Piäthyläthör und Isopropyläther umkristallisiert. Es werden 21 rag l6i^~Acetoxy-A -A-»nor-androsten-2,17~dion von Sinp# 158 -

160⁰C erhalten. Eine reine Probe■ schmilzt bei I61 bis 162⁰C; ,0

f + 57° (C₂H₅OIt); X*³³* 5,74, 5,90 und 6

» 8,97 (s, 18-CH₃), 8,SO

und 4>24^: (a_s 5**H)» .

■ · ·. BAD ORIGINAL

009831/1819

C₂₀H₂₆O₄ (230,41); fcer.i C 72,7öj H 7,93

ge*.« C 72,00; ti 7,91

In gleicher Vieiae kann das entsprechende? Propionat und Bonzoat werdezi.

Ho ro telluric; von Δ »»A^Kor'-Ar.dro^ter^g.lG^lT-

Bine Löi»on^ von 5C rag
dioq, in 9 «»1 Aceton wird trcpfenweios nit einer'äquivalenten Menge Choratrioxyd-Schwöfölsäure behandelt. Das ausgeschiedene Chroaißulfafc wiyd aüfiltrierv und ait Aceton auß^ewasche-n« Baa Nitrat wird ein&edampft, ait Wasser verdünnt und mit Chloro-forra extrahiert, DIo Chloi'oior:ae:itral:ti3 worden mit 8 55*-ii£Oi* Kochealzlösung gewaschen, über liatriusasulfat getrocknet und zur· irocüene ©ingedaiapit. 2s !unterbleibt das gewünschte A'-A-ncr-

Patöntansprüchö

009831 Π 81 9

Claims (1)

1. to η t a η η ρ r ü ρ h_e

   1* Verfahren zur Herstellung,von
   dionen der Formeln

   oder

   oder

   in der H. ein tfassarstofraton,. lV eine Hydroxyl- oder die Acyloxy^ruppö einer Carbonsäure mit wcni&er als 12 C-Atoaen oder H und Η' sueeu^en ein Carbonylsatwrs troff atoa bedeuten, d a -

   5 durch, gekenna© lohnet,' dass i:.oji ^\ -A-nor-Andro8ten-2,17-dion ■ mit den Kniiyr.on vor..CoIIqto'trichum dcrridi3_; Colletotrichuji lir.icola oder Streptor^'cea roaeochronojensa unterwirft und das entstandene laß-iiydrozy-, 15Oi-Hydroxy- oder 16Of -Hyxiroxyßtcroid 'gegebenenfalls entv/eder .mit einer Cartone lait weniger £ils 12 C-Atouen in ar. eich bekannte Weise verestert oder durch Behandlung mit einc-u Oxydationsmittel in ar* sich bekannter V.'eise z\x des: entsprechenden 12··, 15- oder lG-^ei'O-.steroid oxydiert,

   2. Verfahren nach Anspruch 1, d a d u r c h β e k e η η ~ ζ e ic h u ύ t, dass die en^vr.;atischo Hydroxylieriing unter cvirobsn B^di: .^ur.^en durchgeführt vird. BAD ORIGINAL

   3.) Verbindimgen der Formel

   Ii

   ■j

   worio. R ein V/asoerecoffatom, R" eine Hydroxyl- oder Acyloxygrupps oiner Carbonoäiire mit Weniger als 12 Zohlenetoffato-"bedOU'JSJi oder R uij« 'R³ suasismsa aine Oxogrupps darstellen.

   ??«) EcäGot' mit

   norandrosten-2_?i7-äIoa.

   "2

   7.; Δ -A-nor&Bdrosten~2_f15s17-tr

   8.) Vertiindiingen der Porsel

   worin R ein Wasserstoffatom, R* eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe einer Carbonsäure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen "bedeuten oder R und R' zusammen aine Oxogruppe darstellen.

   9.) 16(E-Hydroxj-A -"A-norandrosten~2,17~dion.

   10.) Ester mit niedrigen Alkancarbonsäuren von 16a-Hydroxy~

   •X ■

   Δ -A-norandrosten~2,17-dion. 11.) leK-Aoetoxy-A^^A-aorandrosten^j^-dion.

   12,) Δ-A-

   13.) Verbindungen der Formsl

   worin R ein Wasserstoffatom, R^s eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe einer Carbonsäure mit weniger als 12 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R und R⁹ susammen eine Oxogruppe darstellen.

   14.) 12ß-Hydroxy~A ~A~aorandrosteii-2,17~dion_a 15«) Ester mit niedrigen Alkaaes2?"bQiiaäiiren von

   00983171819 BAD ORIGINAL

   •χ

   16.) 12ß-Acetoxy~& -A-Forandrosten~2 917-dion« 17«> Δ³-A-Horandrosten-2,12 ₉17-trion·

   0 0 9 8 31/1819