DE1937497A1 - A-nor-Pregnane und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
A-nor-Pregnane und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description
23. Juli 1363
tto Zo: B 583 (TTo/kä);
Oase 749 349 -S
Oase 749 349 -S
BoRo SQUIBiB & SOlISs, HC5
Sew Toric, Ιϊοΐο, Yo StnAo,
Sew Toric, Ιϊοΐο, Yo StnAo,
" Anaor-Pregsmne und Verfahren su ihrer Herstellung "
Priorität? I0 Av^ust 1$6BP VcSt0A0, Ir« 749 349
Die Erfindung; betrifft, raeue A-nor-Pregnanderivate- der Teilstruk·=
türen I oder'Ii
fs · . . ?B5
Ü" .0E / J*L- - OR
oder
/■ ■ « j
(I)' . (II)
in denen R entweder ein Wasserstoffatom oder ein-Acylrest ist«,
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser
Verbindungen, das dadurcii gekeimsei ohne t ist, dass man das
entsprechende 17 ß~Hydroxy~A-nor~pragestexon der Einwiricung der
SttHyme vos. Streptoriyces roseochromogenes unterwirft0 Man erhält
als iindproctairir ei« 17 ύ, r20^-JJihyd:eo3r.y™A---nor-progeßteiaon.
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-.--" BADORIQtNAU
benenfalls kann dieses'-17 Φ »200-Dihydrexysteroid entweder in der
17 0?- oder 20.Ot»Stellung in an sieh bekannter Weise acyliert wer-*,
den«. So kann &„B0 die 20 <Sf «Stellung isunächst aeyliert werden
durch Umsetzung des Vf öl .-20Oi-Dihydr.oxysteroids mit einem Acy»
lierungsmittel in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridino
Die 17 Of ? 20 Qf =Diaeyl verbindung kann unmittelbar durch Umsetzung
des 1? Cf *20 Qf^Dihydroxysteroids mit einem AGylierungsmittel in
Gegenv/art einer Säure., wie Perchlorsäure8 hergestellt werden*
Die beTorzugten loylreste leiten sich ron Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit weniger als 12 C=Ätomea abo Beispiele für diese
Carbonsäurea sind die Medersa. älipiiatisehen Carbonsäuren-8 wie
Ameisensäure^ Essigsäure t Propionsäurep Buttersäure* Tölerian=--
säure t Irimethylessig-säüre" und Capronsäure& die olefiniseh unge-sättigten
niederen aliphatischen Carbonsäurenp wie Acrylsäure.j,
Methacrylsäure t Crotonsäure, 3-Butenoarbonsäure- und 3eneciosäure?
die -.monocyclisehen aromatischen Carbonsäuren9 wie Benzoesäurep
und !Toluylsäures die durch einen Etonocyelisehen aromatischen
Best substituierten niederen aliphatischen Carbonsäuren* wie Phenylessigsäure P ß-Phenylpropionsäure t oi-»Phenylbuttersäure und
5"( p-Me thy !phenyl )-pent ancarbonsäure, die Cy el oalkyloar bonsäuren
wie CyclobutancarboKsäure a Cyclopentäncarbonsäure und Cyclohexan·=
carbonsäuree die Oycloalkenylcarbonsäurens, -wie" 2-Cyclqbutenear='.
bonsäure und 3-CyGlopentencarbonsäure s sowie die durch einen
- - ■ ■-■"'■" ' "■ " . - -" " '
Cycloalkyl- oder Gycloalkenylrest substituierten niederen aliphatischen .Carbonsäuren, v/ie Cyclohexanessigsäure,."ßi«=Cyclöpentanbuttersäureg
2=Cyclopentene.ssigsäure und 3~(3«"Cyclohexen).=pen·=*
tencarbonsäureo '" -
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Die enzymatische Hydroxylierung wird am besten so durchgeführt,
dass man das Ausgangssteroid zxl einer aeroben Kultur des Miero~
Organismus gibt oder das Äusgangssteroid in wässrigem Medium mit
Luft und dem Microorganismus susaranienbringt„ Ira allgemeinen 3ind
die Bedingungen sur Züchtung des MicroOrganismus im Verfahren der
Erfindung die gleichen wie die jsur Züchtung anderer Pilze aur
Herstellung von Antibiotica und bs$wo oder ^Riboflavin angewandten
Bedingungen. . ■
Der MicroOrganismus wird aerob in oder auf einem geeigneten
iiäh.rboden gezüchtet,- Bin geeigneter Fährboden enthält Stickstoffverbindungen
sowie Quellen für Kohlenstoff und Energie«. Als
Kohlenstoff- und Energiequellen !kommen■ Kohlenhydrate* wie Eohr*.
zucker, Melasse? Glucose, Maltosef Stärke oder Dextrin^ Fett«·
säurent Fette und bav/o oder daa luegangssteroid in Fraget, Tor- .
zugsweise enthält der Nährboden ausser dem Äusgangssteroid eine
assimilierbare Quelle für Kohlenstoff und Energie« Als Stickst
off quelle kommen Naturstoffe, 'wie So jafrohnenitiehl „ Mai squellvasser,
FIe i-s chez.tr akt and" bzw & oder die löslichen Süekstände
der Alkoholdestillationj, oder synthetische Produktes die aus
einfachenj.. synteetisch herstellbaren organischen oder anorganic
sehen Verbindungen ,bestehen* in Frage? v/ie Asuaoniumsalze r Alkalinitrate r Affiiiiößäüren oder Harnstoff,, V/ährend der Yergärung
muss für auai'eichende Zufuhr steriler Luft gesorgt werden r indem max>: s,Bt eine-"grosse-Oberfläche-des Nährbodens der Luft
aussetzt oder nach dem SubmersheXüftungs-yerfähren arbeitet. Das
Steroid, kann dem Nährboden ^.iährend der Inkubationszeit oder Tor
der StsriXicsrtior, oier Beimpfuxi^ sinTerleibt werden. "Der ■ beTor·»
sug-te Konsen-*;r«tio*;.£!l5ereiQh des Steroids im" Nährboden-beträgt.
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■■ ■ . ■, ■ ν.
etwa OpOl bis 0„l0 G-ewv~$o Die Züchtungsdauer kann beträchtlich
schwanken, z-.„-B:e zwischen etwa 6 und 96 Stunden betragen« Das
umgewandelte Steroid wird aus dem lährboden in üblicher Waise abgetrennt,, wie in den Beispielen erläutert ist0
Die Endprodukte des Verfahrens der Erfindung sind physiologisch
aktive Verbindungen;, die sowohl in der Humanmedizin als auch in
der Veterinärmedizin verwendet werden közmeno Sie hemmen die Wirkung der Androgene, wie Testosteron* und werden daher als Anti=·
androgene bezeichnete So können sie z.B« zur Behandlung von
hyperandrogener Akne verwendet werden0 Zu diesem Zweck wird das
Intiandrogen peroral in Dosen von etwa 10 bis 200 mg/kg Körpergewicht νtäglich, verabfolgt. Die Verbindungen können auch parenteral,
ZoBo subcuianp in Dosen von etwa 2 bis 60 mg/kg Körperge·='
- wicht täglich verabfolgt werden. Ferner können die Verbindungen
zur lokalen Behandlungf ZoB0 in Form einer Creme oder einer
Lotion,verwendet werden„ die etwa 1 bis 25 $ des Endproduktes der
Erfindung enthalte
Die Verbindungen der Erfindung sind auf Grund ihrer antiandrogenen
Wirkung auch wertvoll in der Veterinärmedizin0 Männliche
Schweine, deren Fleisch gewöhnlich infolge des charakteristischen
Geruches ungeniesgbar ist t können mit den Verbindungen «der Erfindung
behandelt werden t um die Geruchsentwicklung zu unterdrücken
und damit das Fleisch geniessbar zu machen«, In ähnlicher
Weise kann man eine Kapaunisierung von Hähnchen erreichen,, ohne
die Tiere Kastrieren zu■-müssen«, Zu diesem Zweck können die Ver- '
bindungen der Erfindung in Dosen von etwa 10 bis 200 mg/kg Kör-,
pergewicht täglich oral oder in Dosen von etwa 2 bis 60 mg/kg
Körpergewicht täglich parenteral verabfolgt werden.
5/1 6 6 5
■ ©eraäss einer weiteren Ausfu^hrungsforia der Erfindung--können
' 17 etj^Oß^Dihyärozy-Ä-nor-progesterone auch durch Hydrierung des
entsprechenden 17 Cf-=-Hydroxy-Ļnor-progestero3aSBiit latriumborhy-=
drid hergestellt werdeno Ifas erhaltene Mhydroxysteroid kann: hieraufΛ
unter den vorgenanntenBedingungen au den 17# -Äoylosy- oder
17 & $ 2Oß«-Diäcyl03Eysteroiden der Erfindung acyliert werden0
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
A) .germentation
Ia Schrägagarröfereiienf. die den nachstellend genannten Hährboden
(A) enthalten,, wird Streptomyces roseoehromogeneß ('ATCC 13 400)
auf der Oberfläche wachsen gelasseno -
~" - Gramm :
Glucose .10
Hefeestrakt 2,5
K2HOP^ l :
Agar- : " ' 20 ■. - . .:..'■
destilliertes Wasser auf 1 Liter
Das Oberflächenwachsturn einer 2 Woohen alten Kultur wird in
5 ml einer 0a01 $^ige"n v;ässrigen Matriiimlaurylsulfatlösuiig sus^ .
pendierto'-X ml Anteile dieser Suspension werden hierauf zum Be-'
impfen von acht 250 ml fassenden Erleniaeyer-Kölben verwendet, die
jeweils 50 ml des sterilisierten lährbödens (B) enthielten:
6> ■.-..■ ■ .■ ■■■■ :. ■ - ■.
ß-raiaia
Glucose ;; . 30
Sojjabohnenmehl 20
Sojaboiuaenöl . ■ · 2,2
destilliertes Wasser auf 1 Liter« .
lach 7-tägiger Iniaibation bei 250C unter kontinuierlichem Schüt~
tsln auf einer "Dre&sehütteemaschine mit 280 U/Min a und einem
Hula τοπ etwa 5 ßia werden ..XO vo! „-^-ige Übertragungen auf vier=-
unddreiesig 250 ral fassende Erleumeyer-Kolben durchgeführtt die
jeweils 50 ml frisch sterilisierten Mährbo&en(B) enthielten«,
Dann wird jeder Kolben mit 0P25 mi einer sterilen Lösung von
60 mg/sil 17 0f-»Hydro3£y-.ß,^nor-progeßteron in sryii'-Diraethylforiniamid
beschickt ο Die SteroidkonsentratiGn beträgt 300 Microgramm/ial.
Es werden insgesamt 510'-mg fermentierto
■Hach etwa 48~stündiger Inkubation unter den vorstehend beschrie-=·
benen Bedingungen wird der Inhalt der Kolben zusamniengegosaen
und die ßärmaische mit 12 η HgSO. auf Pg 4S5 eingestellte Die angesäuerte Gärmaische wird hierauf durch ein Klärfilter filtrierte
Die Kolben, das Mycel und der. Filterkuchen -werden nacheinander
mit 100 ml Anteilen warmem Wasser -gewaschen,. Das vereinigte Jll~
trat lind die Waschlösungen beeitisen ein Tolumen von 2 200 ßilP
B) Das erlialtene Filtrat wird dreimal mit Chloroform extrahiert..
Die GhloroforjaextralEts i^erclen dreimal mit Wasser gewaschen t über
ifetriumsulfat !getrocknet und sur irodlcene eingedampfte Der
üücks-tand wird ans öinem Gamisoh -von .-!thy lace-feat und Diiso-propyl-EVüfcisr
umjErißtalliplert,- Ausbeute 227 mg 17 S.(.'20Uf-.-!Diiiyd
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, ... ., BAD ORIGINAL
.■'..-.■ 193749?
• ■ „ γ - ·
vom F0. 195 Ms 196f5°C·. Die Analysenprobe
schmilzt nach Ui?kristal.!isation aus Äthylacetat/Diisopropyläther
bei 196,5 Ms 197»5°C; A^ 2»81» 2,94, 5,96 und 6,18/*;
λ°2Η5ΟΗ 234 ω;; (£ « 15 900)f T g|X3 9,22 (sf !8-GH3),
8,82 (s, 19-σΗν),-8,81 (df 21-CH3, J«6 c/e)f 6,13 (m, 20 Of-H)
und 4,24 (ef >-H)o '
C H .
ber«: 75,43?- 9,50;
gef.: 75,63; 9,70.
Beispiel 2 ' ' ■ -
17 Cf"°Hydroxy-"2C
■- I* nilHn HIlMlIl ■ IHl IMlIl Jffc III ■ I I
E3.ne !lösung von 40 mg 17 ^V 20 OC -Di
in 0r2 ml Essigöäureanliydrid und 0,4" nil Pyridin. wird 4 Stunden bei iiaumtemperatur stehengelassenp anschliessend mit Wässer verdünnt und die ausgeßchiedene Fällung abfiltriert0 Ausbeute 41 mg Produkt vom P0 235 bis 2370C „Nach Uralcri sterilisation aus Aceton/ DiäthylEtker schmilzt die Analysenpjrobe bei 236f5 bis 237/50C; ΛΚΒΓ2Ρ91, 5-,76f 5,96 und 6,18 ja; Λ e2H5OH 234 ψ (Β »16 500); r gJs1? 9,17 (b, 18-CE5>f : 8P82 (s| 19-CH5), 8,77 (dt 21-CH3, J= 6 c/ß), 7,64 (s, 2OS-CH5C-), 4p9 " (inr 20 Oi-H) und 4,25 (s, 3-H).
in 0r2 ml Essigöäureanliydrid und 0,4" nil Pyridin. wird 4 Stunden bei iiaumtemperatur stehengelassenp anschliessend mit Wässer verdünnt und die ausgeßchiedene Fällung abfiltriert0 Ausbeute 41 mg Produkt vom P0 235 bis 2370C „Nach Uralcri sterilisation aus Aceton/ DiäthylEtker schmilzt die Analysenpjrobe bei 236f5 bis 237/50C; ΛΚΒΓ2Ρ91, 5-,76f 5,96 und 6,18 ja; Λ e2H5OH 234 ψ (Β »16 500); r gJs1? 9,17 (b, 18-CE5>f : 8P82 (s| 19-CH5), 8,77 (dt 21-CH3, J= 6 c/ß), 7,64 (s, 2OS-CH5C-), 4p9 " (inr 20 Oi-H) und 4,25 (s, 3-H).
C H
her»: 75,30; 8r95;
73,23; 8f82..
e-Lösung von 0,0033 ml Percluios^iaure in 0P3 ml Essigsäurean
hydrid wird su 500 rag 17 se
'-. ■■;■;■■■ ; ■■. " ■ .; ./ :: ■.„■ a» : . >/ ' : V-
oder 17 ß'-Hydrbxy-aO Cf-.ao@toxy-A~aor~pregn-3-en-2-on in IO ml
Essigsäureanhydrid gegeben0 Das Reaktionsgemisch. wird 30 Minuten
bei Raumtemperatur gerührt,, anschliessend in Eiawaeser eingegossen
und mit Chloroform extrahierte Die Ghloroformextrakte worden
mit 8 $~iger Kochsalzlösung gewaschen,, getrocknet und« zur Trocke
ne eingedampfte Es hinterbleibt das 17 <* P200^~Diacetoxy-A~nor<"
Eine lösung von 1,4-g 17 $-Hydroxy~A~nor<~progesteron in 225 ml
Methanol wird mit 280 rag Hatriuratsorhydrid versetzt und 1 Stunde
bei 0 Q gerührte Danach wird das Reaktionsgemisch mit Essigsäure
verse tat und aur Iroclcene eingedampfte Der Rückstand wird mit'Wasser
versetzt und mit Chloroform extrahiertο Die Ghloroformextrakte werden mit 8 $-iger Kochsalzlösung gewaschen^ getrocknet und
^ Der Rückstand wird aus Chlor of ora/Diisopropyläther
umkristallisiertη Ausbeute lsl g Produkt vom Po 208 bis 2090C0
Nach tJmkristallisation a.us Chloroform/Diisoprspyläther schmilzt
die Analysenprobe bei Fo 211 bis 2120C0 ÄKBr 2,81-, 2P87P 5P95
imd6r19jü? Aq2H50H 233 mu ( £ - 15.000)? T ™C1 9sU
(b? M8-CH )ρ 8f83 (sf 19-0H3)i 8,83 (d, J^6 c/e, 21^CH5), 5P98
(qr J-6 c/sc 20Of-E) und 4,27 (sF 5J=H)0
: - c - H , ■ «' ' ■' ■ .,■■■■' . '■ ■'■-.■■
Jj 75^43; 9Ρ50»
i 75P44; 9C51O
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SAD ORIGINAL
Eine Iiösimg von 50 mg 17& j.2
iii Op25 ml EsalgsäxiK'-easliydrid und Os fjÖ ml Pyridin wird 4 Stunden" bsi -Eauäfliissiperätur stehengelassene Ilanaeh -wird das Reaktioasgemiseil mit Wasser .verdünnt und. die" Milling atefiltriexto .toe"beüte_ tag Produkt vom 3?o 205 bis 2070G0 Wä&h Umkristallisation aus
iii Op25 ml EsalgsäxiK'-easliydrid und Os fjÖ ml Pyridin wird 4 Stunden" bsi -Eauäfliissiperätur stehengelassene Ilanaeh -wird das Reaktioasgemiseil mit Wasser .verdünnt und. die" Milling atefiltriexto .toe"beüte_ tag Produkt vom 3?o 205 bis 2070G0 Wä&h Umkristallisation aus
ßchmilst die Asalysenprobe /bei 211
bis 2120C? Λ ϊίΒΓ 2?80,;,5',80? "5,95 und- 6P19>r-AC2H50H
U » 15-000);· T |g:i 9,2? (b, IS-GH-}« 8S81 (-s, 19^C
8,7t Cd2 J*6 e/s2 2I=GE^), 7,94 (a, '200-0^-6-0.), 4,89
(βϋ -20^"H) und 4,a7"'(:B» 3-H)0 . V-. V -.. . - ,-C
/-Η - . ■ ■■■■■;;
ber.oi -73,-30-ϊ : β,95; ' . - ""' .■ " " ■ ■"
1*7 gf)l2OiB-'Sia.oetcK£y~A
G-eisäss Beispiel 3» jedpe^b. unter Verv/endung des entsprseilenden
X? ^% EOß-'üila^drosyster-oids ©rhäXt .mazi das genannts "Produkt Q .
90 9 88 6/ιees
imim am.-: ■. V;;:
Claims (1)
- - ίοFa. t eat a .ti s ox ü ο h enarie der Seilstruktur I oder IIR-G-ORKO-C-HOR oderORin denen R ein Wasserst of fatoai oder ein Jtcylrest istc 2> 1? (M 3 20ß- oder 17 Cf p 20 ^-Li^arosy-i^Bor-progesterone derGH,BO-C-HGHin denen R ein WasiserstoJTfatoni oder ein Aeylrest 1st,-17 ©f ? 2D ei -Diacet oxy-A-nor«-pregB.~3-sn=»2-on«6 o 177 ο 17 ^ ^Hjdroxj-«20fl-aeetoxy-i.-nor-pr-ega-3-o:a~2^oa c 8 ο 17 ίί ?2uß909886/ 1665BAO OHlQiNAL9 ο Verfahren jsur Here teilung "der 17$ ? 20 Ρί -Düiydrosiysteroide nach .Anspruch 1 ? d & d u r c h g e k β η η ζ e i c h η e t 1 dass man ein 17 #'^Hydroxy~A~nor~progeeteron enzymatisch hydroxyliert und gegebenenfalls daß erhaltene 17a ?20 ßf«Dihydroxysteroid acyliertr,10ο Verfahren nach Anspruch 9f dadurch g elie iin-S! e i c h η e X,t dass raan zur eiiaymatisehen Hydroxylierung die Enzyme von Streptoayces rosecchroaogenss \rerwendet.He Verfahren .nach Anspruch 9t d a du roh g e K en η -» zeichnet, dass man die Acylierung in &egem\'ar"t einer organischen Base durchfuhrt» ·12. Verfahren nach Anspruch 11. d a d u r c h g e -k e η n" - ζ e i c h η e tf dasβ man als organische Base Pyridin verwendete12 ο Verfahren nach" Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass raan die Acylierung in Gegenwart einer Säure durchführt, .14 ο Verfahren nach Anspruch 13, dadurch g e Ic e η η ~ js ei c h η e t, class man als Säure Perchlorsäure verwendete15c Verfahren zur Herstellung von 17 Of ,2Oß-Dihydroxy-A-norpregn-3"-en~2-unen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet r dass raan ein 17 OC -Hydroxy«A-=nor-pi'ogesteron mit einem Eorhydricl behandelt, imd gegebenenfalls das erhaltene 17Of ,20lS-Diii:-droxyt!tdroId acyliertr ' ' ' . . '0AD ORIGINAL16. Verfahren «ach Anspruch. 15, d ad υ r c h g e k e η η -- ζ e I c h η. e tf dass roan ale Borhydrid Uatriumtiqrhydrid verwendet O17 ο Verfahren nach Anspruch 15, d a ö. u r eh. g e k e η η ~" ζ e i c h η β t, dase man die Acylieioing in Gegenwart einer ' organiBchen.Base durchfuhrto ,18ο Vari.ahien nach Anspruch 17, dadurch g e k-e η η ~ zeichnet, dass man als organische Base Pyridin verwendete" ■ ■ ' '. . ■■■-:■■:19 ο Verfahren nach Anspruch 15",. dadurch ge k en η - ze i ch η et5 dass man die Acylierung in Gegenwart einer ; Säure durchfülirt.20. Verfahren nach Anspruch 19? d a d u r c h g e ken n - ζ e 1 c h η e tf dass man als Säure Perchlorsäure verwendet.909886/ 16 65 8ADORiGiNAL
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- 1969-08-01 FR FR6926550A patent/FR2014881A1/fr not_active Withdrawn
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