DE1915417A1 - Verfahren zur Herstellung von OEstrololacton und 19-nor-Testololacton als Zwischenprodukt - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von OEstrololacton und 19-nor-Testololacton als ZwischenproduktInfo
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Description
• MÖNCHEN SS · βΙΕΟΕ8βΤΗΑ88Ε2· · TELEFON 34·β·7 · TELEaRAMM-AORESSEi INVENT/MONCHEN
TELEX 5 29 688
2 6. MRZ. 1969
u.Z.t B 209 (Vo/kä)
"717 936 - S
E.R. SQUIBB & SOKS1
New York, N.Y., V.St.A
" Verfahren zur Herstellung von Östrololacton'und 19-nor-Testololacton
als Zwischenprodukt "
Priorität: 1. April 1968, V.St.A0, Nr. 717 936
Se ist bekannt, Öetrololacton z.Bc durch Oxydation von Östron
mit alkalischem Wasserstoffperoxyd oder aus I9^nor-Progesteron
auf mikrobiologischem Wege herzustellen.
Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von östrololacton, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man
19-nor-Testooteron oder 19-nor-A-Andresten-3,17~dion der Einwirkung
der Enzyme von Aspergillus flavipesp Aspergillus tamarii, Penicillium chrysogenum, Penicillium oitrinum oder Penicillium
ioiilaceum aussetzt und das erhaltene 19-nor-Testoiolacton der
ο
j£ Einwirkung der Enzyme eines die 1-Stellung dehydrierenden Mikroo>Organismus
unterwirft.
•A -
■*Das im Verfahren der Erfindung erhaltene 19-nor-»Testololacton
~*ist eine neue Verbindung, die suitiandrogene Aktivität zeigt und
daher zur Behandlung von hypsrandrogener Akne oder in ähnlicher
Weise, wie Aldosteroa, verwendet werden kann.
Im Verfahren der Erfindung werden als die !-Stellung dehydrierende
Mikroorganismen vorzugsweise Corynebacterium simples, Hoeardia
restrietue, Pseudomonae testosteron!, Cylindrocarpon radicicola
oder Myeobacterium rhodochrous verwendet·
östrololaoton zeigt bekanntlich antiöatrogene Wirkung^ und kann
daher zur Behandlung von Brust- und Uterustumoren verwendet werden.
Sie Bedingungen zur Züchtung der Mikroorganismen im Verfahren der
Erfindung sind im wesentlichen die gleichen, wie sie sux Züchtung verschiedener anderer Bakterien zur Herstellung organischer
Säuren oder Glykole angewendet werden· Der Mikroorganismus wird
in oder auf einem geeigneten Nährboden aerob gezüchtet. Ein geeigneter
Nährboden enthält im wesentlichen eine Quelle für Stickstoffverbindungen sowie eine Quelle für Kohlenstoff und
Energie. Als Kohlenstoffquellen kommen Kohlenhydrate, wie Rohrzucker,
Melasse, Glucose, Maltose, Stärke oder Dextrin, Fett-Bäuren,
Fette und bzw. oder das Steroid in Frage«, Vorzugsweise
enthält jedoch der Nährboden eine assimilierbare Kohlenstoff»
und Energiequelle ausser dem Steroid« Als Stickstoffquellen kommen organische Verbindungen, wie So^abohnenmelils, Maisquellwasser,
Sieischextrakt und bzw. oder die löslichen Rückstände der Alkoholdestillation
oder synthetische, organische oder anorganische Verbindungen, wie Ammoniumsalze, Alkalinitrate, Aminosäuren,
oder Harnstoffe in !tage.
Während der Fermentation jausa für eine ausreichende Zufuhr ateriler
Luft gesorgt werden, indem man z.B. eine grosse Oberfläche
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des Nährbodens der.Luft auesetzt, oder indem man nach dem Submere
verfahr en unter Belüftung arbeitet· Due Steroid kann der Kultur
während der Inkubationszeit oder dem Nährmedium vor der Sterilisation oder BeImpfung einverleibt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
A) Fermentation
Aspergillus tamarii (ATCC 1C836) wird in Agarschrägröhrchen auf
folgendem Hährboden (A) gezüchtet;
Glucose 10 g
Hefeextrakt 2,5 g
K2HK)4 Ig
Agar 20g
destilliertes Wasser auf 1 Liter.
Das Oberfläohenwachetuffl von zwei 10 Tage alten Agarschrägröhrchen
wird in 5 ml einer 0,01 jt-igen wässrigen Natriumlaurylsulfatlö"-eung
suspendiert. 1 al Anteile der Suspension werden zum Beimpfen
von acht 250 ml fassenden Erlenmeyer-Kolben verwendet, die jeweils
50 ml des sterilisierten Nährmediums B enthalten:
Glucose | 6 | g |
Maiequellwaeβer | 3 | & |
NH4H2PO4 | 2,5 | g |
Hefeextrakt | 2,5 | S |
CaCO3 | 1 | ß |
destilliertes V/asser auf | Liter | |
Nach 4S-stündiger Inicubation bei 25°C auf einer Drehschüttelaaßchirxe
mit eiiieir Hub von etwa 5 cn und 280 u/Hin, werden
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5 Volo-^ige Übertragungen auf fünfzig 250 ml faseende Erlenmeyer-Kolben
durchgeführt, die jeweils 50 ml des frisch sterilisierten
Nährroediums B enthalten« Nach 24~stündiger Inkubation unter den
vorstehend beschriebenen Bedingungen wird jeder Kolben mit
0,25 ml einer sterilen Lösung (40 mg/ml) 19-nor-A -Andrösten-3,17-dion
in Ν,Ν-Dimethylformamid versetzt. Es werden insgesamt
500. mg Steroid eingesetzt, liach 26-stündlger Inkubation unter den
vorstehend beschrie Denen Bedingungen wi ;d die Gäruaische aufgearbeitet.
Der Inhalt der Kolben wird vereinigt, mit Schwefelsäure auf pH 2 angesäuert und durch ein Klärfilter filtrierte Das
FiItrat hat ein Volumen von 2700 ml.
B) Isolierung und Charakterisierung
Die vereinigten Filtrate und Waschlösunken (2700 ml) werden dreimal
mit 800 ml Anteilen Methylisobutylketon extrahiert» Die vereinigten
MethyIisobutylketonextrakte werden mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es hinterbleiben 300 mg Rohprodukt. Ideses
Produkt wird an Kieselgel GF (Merck) mit Chloroform, das 5 Vol.-$6 Methanol enthält, als -cintwicklungslösungsiaittel dünnschichtchromatographiert.
Die im UV-Licht sichtbare Bande, die mit 3/4 der Beweglichkeit des Substrate, d.h. des 19-nor-Androstendions,
wandert, wird mit einem Gemisch gleicher Volumteile Methanol und Chloroform eluiert. Das Eluat wird eingedampft und
der Kückstand zwischen Chloroform und einem Geraisch gleicher Volumteile
Wasser und Methanol verteilt» Die Chloroformphase wird
unter vermindertem üruck zur Trockene eingedampft. Sie ergibt
kristallines 9-nor-Testololaeton. Kach ümlcrietallisation aus
einer Mischung von Aceton und Hexan werden 200 mg reine""Verl>in—
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dung vom F, 1970C erhalten; fotj^ - 11,9° (C « 1,0, CHCl3);
238 mj* («f = 18 COG); ^ J^ 1723, 1652, 1610 oo""1;
NMR-Signale (in CDCl3 mit TMS-Standard), 8,67V» 4,16 . T
Gemäse Beispiel 1, jedoch unter Verwendung einer äquivalenten
4 Menge 19-nor-Testosteron anstelle von 19-ηοΓ-Ά -Androsten-3,17
dion, wird ebenfalls das 19-nor-Testololacton erhalten«,
von Corynebacterium simplex
A) Fermentation
Sas Corynebacterium simplex (ATGC 6946) wird in Agarschrägröhrchen
auf folgendem Nährboden (A) gezüchtet.
Glucose | 10 | S |
Hefeextrakt | 2, | 5 g |
K2HPO4 | 1 | g |
Agar | 20 | g |
destilliertes Wasser auf | 1 | Liter. |
Das Oberflächenwaohetum eines 2 Wochen alten Agarsehrägröhrchene
wird in 5 ml einer 0,01 ?U>igen wässrigen Katriumlauryloulfatlusuug
suspendiert. 1 ml Anteile dieser Suspension werden zum Beimpfen von vier 250 ml fassenden Erlenmeyer-Kolben verwendet,
die jeweils 50 ml des sterilisierten Nährmediuma (B) enthalten:
Rindfleischextrakt 1,5g
Hefeextrakt 3g
m Pepton 6g
Glucose 1 g
destilliertes Wasser auf 1 Liter«
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BAD
Nach 24-stündiger Inkubation bei 250C auf einer 2>reheehüttela&-
8chine mit einem Hub von 5 cm und 260 U/Hin« werden 5 VoL-JUge
Übertragungen auf acht 250 ml fassende Erlenmeyer-Kolben durchgeführt,
die jeweils 50 ml des frisch sterilisierten Sährmediuise
(B) enthalten. Nach 24-stündiger Inkubation unter den vorstehend
beschriebenen Bedingungen wird jeder Kolben mit 0,25 ml einer
sterilen Lösung (100 mg/ml) 19-nor-Testololacton in N,H-Dimethylformamid
versetzt. Es werden insgesamt 200 aig Steroid eingesetzt.
Nach 48-stündiger weiterer Inkubation unter den vorstehend
beschriebenen Bedingungen wird der Inhalt der Kolben zusammengegossen,
die Gärmaische wird mit Schwefelsäure auf pH 2 augesauert
und zweimal mit 200 ml Anteilen Methylisobutylketon extrahiert. Sie Methylisobutylketonphase, in der die Bakterienzellen
suspendiert sind, wird zentrifugiert« Das Zellensediment wird mit
50 ml Aceton aufgerührt und erneut zentrifugiert. Danach werden
die Zellen zweimal mit $0 al Anteilen eines Gemisches gleicher
Seile Methanol und Chloroform aufgerührt· Die Zellen werden jedes
Mal absentrifugiert. Die Methylisobutylketonlö'sung, die Acetonlöeung
und die Methanol-Ghloroformlb*eung werden vereinigt. Die
vereinigten Extrakte werden Über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet und unter vermindertera Druck zur Trockene eingedampft.
Ώθτ kristalline Rückstand wird dreimal aus Aceton umkristallisierto
Es werden 110 mg reine Verbindung vom P. 337°C erhalten;
281 mu U - 2 050), 285 au
<£ » 1 880).
Oorynebacterium simplex
Gemäss Beispiel 3 werden die Zellen einer Kultur von
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BAD ORJGfNAL
Corynetoäcterium simplex nach 72 Stunden Fermentation durch Abschleudern
geerntete Die sedimentierten Zellen werden dreimal mit einem Phosphatpuffer gewaschen, der jeweils 0,005 Mol
KH2PO^ und Na2H2PgO im Liter enthält und auf pH 7,0 eingestellt
istc Danach werden die gewaschenen Zellen in deiu gleichen Phosphatpuffer
in einem Volumen suspendiert, das 1/4 des Volumens der ursprünglichen Kultur entspricht. Das Substrat 19-nor-Testo~
lolacton und der Wasserstoffaeceptor, ZoB. 2-Methylnaphthochinonp
werden als Lösungen in Äthanol zu einer Endkonzentration von 100y/ml bzw. 0,4 mMol zugesetzte Die Äthanolmenge beträgt 5 ί>
der Gesamtmenge der Flüssigkeit. Das Reaktionsgemisch wird 4 bis
6 Stunden bei 30 C stehengelassen, danach mit Methylisobuty!keton,
Aceton und einem Gemisch aus Methanol und Chloroform gemäss
Beispiel 3 extrahierte Die vereinigten Extrakte werden ebenfalls gemäss Beispiel 3 aufgearbeitet. Man erhält reines östrololacton
vom Po 337°C.
Herstellung von Östrololaoton mittels getrockneter Zellen von
Gorynebacteriun simplex . ■ "
Gemäss Beispiel 4 werden die sedimentierten Zellen von
ourynebacterium simplex mit einem gleichen Volumen Phosphatpuffer
auf Pu 7,0 verdünnt. Die Zelleneuepension wird tropfenweise
unter konstantem Rühren in das 10-fache Voluuen Aceton gegebens
das auf eine Temperatur unterhalb 5°C gekühlt ietc Der Bodensatz
wird sofort auf einem Büchner-Trichter abgesaugt, mit wenig Aceton
gewaschen und anschliessend an der Luft getrocknet. Hierauf wird eine Suspension voiv 10 mg der Bi it Aceton getrockneten Zellen
prc «1 des Phocphatpuffers p,. 7s0 in einem Varing-Hischer hsrge-
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otellt. Diese Suspension wird anstellt der Suspension der ft« "
waschenen Zellen in Beispiele verwendet. Da· Substrat und dir
Waeseretoffacoeptor werden in gleicher Welse vi· in Beispiel 4
zugegeben. Sa« Verfahren wird ebenfalls genäse Beispiel 4 durchgeführt. Man erhält kristallines üetrololaoton rom P. 0
Herstellung von östrololaoton mittelB eines zellfreien Enzympräparat s aus Corynebaeterium simplex
Gemäss Beispiel 4 werden die sedimentierten Zellen ron
Corynebaoterium simplex zusammen mit einer gleichen Gewiohtsmenge fein pulverisiertem Aluminiumoxyd in einen Mörser gegeben und
20 Minuten mit Ultraschall behandelt. Danach wird das Gemisch 10 Minuten bei 200C G zentrifugiert.
1 ml 19-nor-Testololacton, 500 y·* 2-Methylnaphthochinon und 2*0 ml
des zellfreien Snsymprttparats werden In ein Reagensglas gegeben
und mit 0,0? molarem latriumphosphatpuffer auf 5f0 ml aufgefüllt· Bas Gemisch wird eine Stunde bei 300Q stehengelassen, danach mit MethylisQbutylketon, Aceton und einem Gemisch aus Methanol und'Chloroform "gemäas Beispiel 3 ausgeschüttelt. Die rereinigten Extrakte werden der Papierchronatographie mit Xthylenglykol als stationäre Phase und Toluol' als bewegliche Phase
chromatographiert. Es wird ein Fleck erhalten, der mit dem
gleichen Rf-Wert von 0,17 sich bewegt und,die gleichen charakteristischen Farbreaktionen ergibt, wie das in Beispiel 3 erhaltene östrolölacton. - -
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COPY
BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
Claims (3)
- PatentansprücheYerfahren tür Herstellung von östrololaeton, d a d u r ο h ,fekennseiohnet, dass nan l?^nor~Testosteron oder 19-nor-*A*-Androsten-3»17-dion der Einwirkung der Knsjaie τοη Aspergillus flavipea, Aspergillus tamarli, Penioillium ohrysogenuB, Pen!οillium citrinum oder Penicillium lilaceum aussetst und das erhaltene 19-nor-Testololaöton der Einwirkung der Snsyae eines die 1-Stellung dehydrierenden Mikroorganismus unterwirft.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η -»•lohnet, dass man als die 1-Stellung dehydrierenden Mi« kroorganlSBUS CorynebaöterlUB siaplsx, Mocardia restriötüs, PeeudoBonaa testoateroni, Cylindrocarpon rad!oiCola* oder Myoobacteriuä rhodöchroue Terwendet.
- 3. 19-nor-$estololacton.COPY
BAD ORIGINAL
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US2768928A (en) * | 1953-08-05 | 1956-10-30 | Olin Mathieson | Microbiological oxidation to lactones |
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Also Published As
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