DE1945607A1 - Verfahren zur Herstellung von Penicillin-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Penicillin-DerivatenInfo
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Description
-9. Sep. 1969
Patentanwälte
Dr.-lng. HANS RUSCHKE
DipJ.-lng. HEINZ AGULAR
8 München 80, Pienzenauefstr. 2
Sch/01 Σ 928
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Heretellung von Penicillin-Derivaten. Insbesondere besieht eioh. die Erfindung auf
ein Verfahren zur Heretellung von α-AminobeneylpenioÜLlin oder
p-Aninobeneylpenioillin. Insbesondere befasst sick die Erfindung mit einem Verfahren but Herstellung von a-Aminobeneylpenioillin oder p-Aminobensy!penicillin duroh eine eneymatisohe Beaktion·
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, und awar a-AMinobeniylpenioillin und p-Aminobeneylpenioillln» sind Ver-
00883372009
ßAD OBlGiNAl.
"" 2 ■»·
bindungen» die eich in der Medizin verwenden lassen.
Durch die Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von cc-Aminobenzylpenicillin und p-Aminobenzylpenicillin zur Verfügung gestellt. Dieses Verfahren lässt sich in einfacher und
wirksamer Weise durchfuhren. Die Herstellung erfolgt durch
eine enzymatisehe Reaktion, die gegebenenfalls in technischem
Maßstäbe durchgeführt werden kann, wobei das jeweils gewünschte Produkt in hohen Ausbeuten erhalten wird.
Erfindungsgemäss wird u-Aminobenzylpenioillin durch Verwendung von Kulturbrühen bestimmter Mikroorganismen, davon abgetrennter Zellen oder enzymatischer Lösungen, die aus diesen
Kulturbrüllen extrahiert werden, hergestellt, wobei 6~Aminopenicillansäure (nachstehend als 6AFA abgekürzt) oder ein
Penicillin-Derivat und cc-Aminophenylace tat oder ein Derivat
davon verwendet wird. In entsprechender Weise wird p-Amino-. benzylpenicillin aus 6APA oder einem Penioillin-Derivat und
p-Aminophenylacetat. oder einem Derivat davon hergestellt.
Die Herstellung von a-Aminobenzylpenioillin und p-Aminobenzylpenicillin aus 6APA oder einem anderen Penicillin-Derivat
und α- oder p-Aminpphenylaoetat wird erfindungsgemäss unter
Verwendung von KulturbrUhexi, Zellen oder enzymatischen Lösungen, die von einem Mikroorganismus erhalten werden, der
BU dem Öenus Pseudomonas, Arthrobaoter, Oorynebacterium, Brevibaoterium, Miorocoooue, Myoobaoterium, No oardia, Kluyvera,
Bhodopseudomonas, Streptomyoes oder dergleichen gehört, durchgeführt. Spezifisiohe Bakterien, die zu den vorstehend erwähnten Genera gehören, aelohnen sich daduroh aus, dasd sie
eine bemerkenswert starke enaymatische Aktivität zur Herstellung von a-Amlnobensylpenioiliin oder p-Aminobensylpenloillin aus 6APA (oder einem Penicillin) und a-Aminophenyl-
00983372009
BAD ORIGINAL
ace tat bzw. p-Aainoplienylace tat besitzen.
Me Wirkung der erfindungsgeaäseen Enzyme gekt aus folgenden
Beaktionesenesata
1, Herstellung von a-AmlnobeiizylpeiilcilliB, falls 6APA als
H HS
m +
-o-o
ö - M
—COQH
a-iaiiiiopheiiylacetat
H2O
6—Aoinopeniolllansäure (6APA)
CH t
- COSH-
O t
O - M -
C - COOH H
009833/2009
Wird Penicillin G als Substrat verwendet, dann verläuft die
Reaktion nach folgendem Beaktionemeehanisiimö s
H H S
- OOOH +
GH2OOM
O -
a~Aminop3aenylaoe tat
OH2COOH
0 H
OH5 OOOH
Penioillin ß
OHOONH
H ι
-C-O
o:
-
OH,
- OOOH H
Pheny lace tat
. a-Aminobenzylpenioillin
0 0-9833/2009
BAD ORJGiNAL
2. Herstellung van p-Aminobensylpenieillin, fälle 6APA
als Substrat verwendet wird:
I2OOOH + HH2-
H
ι
H S OH*
- σ
- η
CH3
σ - σοοΗ
p-Amiiiophenylacetat
OHgCONH
HtT Jl
*
-0-0
Q-S
A/
0 - OOOH H
p-Aminobenaylpeiiioillin
009833/2009
Wird Penicillin G als Substrat verwendet, dann läuft die Reaktion
nach folgendem Reaktionaraechanismus abi
HH,
H2COOH +
H | H | S | \ | C | / | |
V | j | |||||
- σ | I | \ | ||||
HoCONH | - C | - C | CH3 | |||
2 | »■ | H | - COOH | |||
• | - H | |||||
C | ||||||
p-Aminophenylace tat
Penicillin
/r-OH2COOH + HH,
H2COHH
H H
ι t
- Λ Λ
β· I^ ■■· ^j
ι ι
.C-H
CH,
CH,
σ - cooH
Phenylacetat
p-Aminoljenzylpenicillin
009833/2009
Andere bevorzugte M.ilsxoorgajQismens die ebenfalls erfindungßgemäss
eingesetzt -werden können, sind Kohlemiaeserstoff-assimilierende
Mikroorganismen f zu den Genera Pseudomonas,
Arthrobaeter, Gorynebacterium» Brevibacteriuäi? Kioroößceus,
Mycobacterium, Nocardia, Kluyvera, Bhodopseudom&B. Streptomyces
oder dergleichen gehörend. Mutanteiistränane, welche
die enzymatische Aktivität besitzen, die zur Bevirkozig des
erfindungsgemässen Verfahrens erforderlich ist, können ebenfalls verwendet werden. Mutanten mit einer derartig starken
enaymatischen Wirkung werden in der Weise erhalten, dass
eine genetische Mutation durchgeführt wird, wobei man sich beispielsweise einer Behandlung mittels ultravioletter Strahlen,
einer Bestrahlung mittels Röntgenstrahlen, chemischer Mutationsraittel oder dergleichen bedient.
Entweder ein synthetisches Kulturmedium oder ein natürliches Hährmedium eignen sich zur Züchtung der erfindungsgemäss
eingesetzten Stämme, sofern das jeweilige Medium die sum Wachstum der verwendeten Stämme wesentlichen Nährmittel enthält.
Derartige Nährmittel sind bekannt. Es handelt sich beispielsweise um eine Kohlenstoffquelle, eine Stickstoffquelle,
anorganische Verbindungen oder dergleichen. Biese Materialien werden von der» eingesetzten Mikroorganismus in
den entsprechenden Mengen verbraucht. Als Kohlenstoffquelle
kommen beispielsweise Saccharinmaterialien, wie z.B. Glukose, Fruktoee, Maltose, Rohrzucker, Stärke, Stärkehydrolysate»
Melassen,. Sorbit oder dergleichen in Frage. Ausserdem kann
man beispielsweise organische Säuren einsetzen, z.B. Essigsäure, Milchsäure oder dergleichen. Biese Substanzen können
entweder einzeln oder in Form von Mischungen aus zwei oder mehreren Substanzen verwendet werden. Bei der Verwendung von
Kohlenwasserstoff-assimilierenden Mikroorganismen können Kohlenwasserstoffe, beispielsweise n-faraffine, rohe Erdöl-
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bestandteile, Kerosin, leichtöl®, Schweröle oder dergleichen
in dem Nährmedium als einsige Kohlenstoff quelle oder als
Hauptkohlezüstoffquslle verwendet werden.
Als Stickstoffquelle kommen verschiedene Arten anorganische
oder organischer Salze oder Verbindungen in Präge, Erwähnt seien beispielsweise Harnstoff, flüssiges Ammoniak oder Ammoniumsalze,
wie- beispielsweise Ammoniumchlorid, Amnioniumeulfat,
Ammoniumnitrat; Ammoniumacetat, Ammoniumphosphat oder dergleichen.
Ferner kommen natürliche Substanzen in Frage, die Stickstoff enthalten« wie beispielsweise Maiöflüsdigkeit,
Hefeextrakt, !fleischextrakt, Pepton, Fischmehl, Fleischbrühe,
Kaseinhydrolysate, Easamindsäure, lösliclie Fischbeetandteile,
Reiskleieextrakt oder dergleichen. Diese Substanzen können ebenfalls entweder für sich allein oder in Kombination aus
zwei oder mehreren Substanzen verwendet werden*
Anorganische Verbindungen, die dem Kulturmedium zugesetzt werden können, sind beispielsweise Magnesiumsulfat, Batriumphosphat*
Kaliumdihydrogenphosphat, Ealiummonohydrogenphosphat,
Eisensulfat, Manganchlorid, Calciumchlorid, Natriumchlorid,
Zinksulfat oder dergleichen.
Bas Züchten wird unter aeroben Bedingungen durchgeführt, beispielsweise
durch aerobes Schütteln der Kultur oder durch RUhren und Belüften einer Submerskultur, und zwar bei einer temperatur
von beispielsweise ungefähr 20 - 50eC sowie bei einem pH von beispielsweise 5,0 - 9,0« Das 2üchten wird im allgemeinen
während einer Zeitspanne von etwa 1-7 Sagen durchgeführt. Die Enzyme, die zur Durchführung der erfindungsgemässen
Reaktionen erforderlich sind, werden in den Mikroorganismenzelle» sowie in der Kulturbrühe selbst synthetisiert.
0 0 9833/2009
BAD ORIGINAL
1345607
„ O ~„
Das Enzym kann den Ausgangsmaterialien entweder in Form der
Kulturbrühe selbst» der Mikroorganismensellen» der Kulturbrühe,
die nach der. Entfernung der Mikroorganismenzellen anfällt,
oder In Form einer Enzymlösung, die durch Reinigen
dieser Substanzen nach bekannten Methoden erhalten worden ist, beispielsweise durch Aussalzen mittels Ammoniumsulfat,
durch eine Dialyse, durch Ausfällen durch Azeton oder Äthanol, durch Säulenchromatographie oder dergleichen, zugesetzt
werden. Palls Mikroorganismenzellen eingesetzt werden, werden sie ale solche» in Form von Suspensionen oder in Form getrockneter
Zellen verwendet (das Trocknen kann unter Verwendung von Azeton durchgeführt werden). Wird eine Kulturbrühe selbst
verwendet, dann wird das Substrat Penicillin der KuI tür brühe
als solches zugesetzt. Die Reaktion wird durchgeführt, nachdem der pH-Wert auf beispielsweise 6,5 - 7»O eingestellt worden ist.
Wie vorstehend erwähnt» werden 6APA oder Penicilline, wie
beispielsweise Penicillin (J, Penicillin. V oder dergleichen,
als Substrat verwendet. Biese Verbindungen werden gewöhnlich in form ihrer Kalium- oder Katriuaealse eingesetzt· Als andere Sutoe trataußgangematerialien werden die Kalium- oder Natriumaalae von a-Aminophenylacetat
bzw. p-Aminophenylaoetat
verwendet. Derivate dieser Verbindungen, wie beispielsweise das Amid, der Methylepter, der Äthylester, der Thioglykol-
Bäureeeter oder das Hydrochlorid, können ebenfalls verwendet
werden.
Im allgemeinen wird die Reaktion in einer Reaktionslösung durchgeführt» die durch Zugabe der zwei Substrate sowie entsprechender Mengen der Bnzymmaterlalien zu einer Pufferlösung
mit einem definierten pH-Wert hergestellt worden ist, Auseerdem
009833/2008
die Reaktion in einer Gämngsflüssigkeit, wie sie vorste-=·
head ermähnt wurde, durchgeführt werden. Dieser GärungsflÜssigkeit
werden die zviel Substrate, zugesetzt« Die Reaktion kann .
innerhalb eines breiten pH-Bereiches durchgeführt werden, beispielsweise
innerhalb eines pH-Bereiches von 3 ·>* 8. Bin optimaler
pH-Bereich zur Durchführung der erfindungsgemaösön
Reaktion liegt zwischen 5,5 und 7,5 und vorzugsweise zwischen
6,5 und 793 * Die Reaktion wird bei 25 - 5Ö°C und vorzugsweise
bei einem Wert Zwischen 35 und 330C während einer Zeitspanne
von 1 - 24 Stunden durchgeführt.
Das nach Beendigung der Reaktion erhaltene cc-Arainobenzy!penicillin
öder p-Aminobenjsylpenieillin lässt sich in einfacher
Weise nach üblichen Methoden abtrennen. Zn vorteilhafter Weise
werden diese Verbindungen in der Weise gewonnen, dass eine Überführungeextraktion oder eine Ausfällung mittels organischer
Xiösungsmittel mit einer Ausfällung am isoelektrisohen Punkt,
einer Zonenaustauscher-Harasbehandlung, einer Saulenohromatographie
oder dergleichen kombiniert wird.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie au
beschränken. Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich die Proeentangaben auf das Gewicht pro Liter Wasser.
Als Impf mikroorganismus wird Pseudomonas sp. AXGO 21264 verwendet. Bine Platinsohleife des Impf mikroorganismus wird auf
einen 250 ml-Erlenmeyer-Xolben aufgeimpft, der 20 ml einer
Impfkultür enthält. Diese Impfkultur.besteht aus 1 £ Pepton,
1 $ RLeisohextrakt, 0,5 # Hefeextrakt und 0,3 f>
Natriumchlorid. Da@ Mohten wird unter aerobem Schütteln bei 300O während einer
24 'Stunden durohgeführt. Zwei ml der erhaltenen
833/2001■
Impfkulturbrühe werden auf einen 250 ral-Erlenmeyer-Kolben ■
auf geimpft, der 20 ml eines GSrungsmediums enthält» Dieses
Crärungsmedium besitzt folgende Zusammensetzung:
0,5 # Pepton
0,5 $» Hefeextrakt
2,5 i> Maieflüssigkeit,
0,3 f> Natriumchlorid
0,5 Ji Hatrium-Ir-glutamat
Der pH des Mediums vor der Sterilisation beträgt 7,3. Der pH
wird unter Verwendung von 5 n-NAOH eingestellt.
Nach, der Durchführung des Zttohtens während, einer Zeitspanne
von 48 Stunden unter aerobem Schütteln bei 300G werden die
erhaltenen Mikroorganismenzellen von der GärungBbrühe ab«
geschleudert, worauf ein zweimaliges Waschen mit einer 0,9 #igen Hatriumohloridlösung erfolgt» Anschliessend werden
die Zellen in einem 1/30 molaren Phosphatpuff er mit einem pH von 6,8 in einer Menge von 10 mg/ml, bezogen auf
die getrockneten Zellen, suspendiert. 6-Aminopenicillansäure und Kialium-a-^aminophenylacetat werden zur Erzeugung
von Mengen von 1,5 mg/ml <zw. 10 mg/ml zugesetzt. Anschließsend
wird die Reaktionslösung während einer Zeitspanne von 40 Stunden bei 57°C reagieren gelassen.
Die Menge an cc-Aminobenzylpenicillin, die in der Heaktionelöaung
erzeugt wird, beträgt 1,53 mg/ml.
Huyvera citrophila AfCG 21285 wird als Impfmikroorganiemus
verwendet. Die ZttohtungsbeflAngungen eind die gleichen wie
in Beispiel 1, mit der Ausnahme, dass 0,2 ^ Ammoniumphenyl-
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ace tat dem Hauptgärungßraedium zugesetzt werden. Die Mikroorganismenzellen, die naoh 48-stündiger Züchtung erhalten werden, werden in der gleichen Weise wie in Beispiel ΐ umgesetzt, mit der Ausnahme, dass weitere 0,6 mg/ml 6-Amlnopenicillansäure der Reakt ions lösung 3 Stunden naoh Beginn der
Reaktion zugesetzt werden. Die Reaktion wird nach Zugabe der
6APA während einer Zeitspanne von 1 Stunde fortgesetzt. Die
Menge des in der erhaltenen Reaktionslösung erzeugten cc-Amis©benzylpenicillin beträgt 2,38 mg/ml.
Es wird der gleiche Impfmikroorganismus wie in Beispiel 2
verwendet. Ausserdem werden die dort beschriebenen ZÜchtungsbedingungen eingehalten. Allerdings werden 3 mg/ml des Kaliumsalzes von Penicillin G der Beaktionslösung gemäes Beispiel 1
anstelle von 6-Aminopenicillansäure zugesetzt, ferner werden
10 mg/ml a-Aminophenylaoetatamid der Beaktionslösung anstelle
von Kalium~a-aminophenylacetat zugegeben^ Im übrigen sind die
Reaktionsbedingungen. die gleichen wie in Beispiel 1. Naoh 5-stQndiger Reaktion beträgt die Menge des in der Reaktionslösung
erzeugten α-Aminobenzy!penicillins 2,52 mg/ml.
Rhodopseudomonas shperoides ASCO 21286 und Miorococcus ureae
ATCO 21288 werden als Impf mikroorganismen verwendet. Die Züohtungsbedingungen sind die gleichen wie in Beispiel 1. Naoh
48-stündigem Züchten werden 6-Aminopenioillaneäure und a-Aminophenylaoetatäthylester der Gärungsbrühe selbst in Mengen von
1i5 mg/s£L bzw.. 10 mg/ml zugesetzt, ohne dass dabei die Mikroorganismensellen abgetrennt werden. Der pH der Gärungsflüesigkeit wird auf 7»1 eingestellt« Dann wird das Züchten fortgesetzt.
0 0 9 8 3 3/2009 BAD original
Während des Züchten? wird der pH der Gärungsflüösigkeit unter Verwendung von Chlorwasserstoff säure oder Ifatriumhydroxyd,
und zwar je nach Erfordernis, alle 30 Minuten auf 7t 1 eingestellt.
Die Menge des aioh in der erhaltenen GSrungsflussigkeit
anreichernden a-Aininobenaylpenicillins beträgt nach 5-sttindiger
Reaktion mit den Substraten 1,20 mg/ml im falle
von ßhqdopseudomonas spheroides und 1,08 mg/idl im !Falle von
Miorococoufl ureae.
Streptomyaes phaeoohromogenes ASOC 21289 und Nöoardia glo-
berula ATOO 21292 werden als Impfetäane verwendet. Ss wird .
ein OSrungsmedlua eingesetzt, das folgende Zusammensetzung
besitzt:
3 5* löslioh© Stärke
2 $> Sojabohnenpnlver
0,2 ?i Hatriunohlorid
0,9 Ϊ Hefetxtrakt
0,5 % Pepton
JMb Mtdium beeitit vor der Sterllieierung einen pH von 7,3.
Die anderen ZOohtungebedlngungen sind die gleichen wie in
Beispiel 1.
4-tigigee EUohten werden 25 «g/ml Peniolllin V im 7alle
von Strepto^foes phaeoohroaogenes und 25 ug/al Penicillin S
im Tall· von looardia globerula susastten alt 10 mg/ml a-A»inophenylaoetatB»thyleiter der OärungsfUtseigkeit atuge-••tit.
Der pH der Oärungsflüesigkeit wird auf 6,8 einge
stellt, worauf das Züchten fortgesetzt wird. Wahrend des
Züohtens wird der pH der OärungsflUflsiglctit unter Verwendung
von Ohlorwasserstoffsttur· oder Hatriuohydroxyd Alle 30 Minuten
009833/2009
auf 6,8 eingestellt. Me Menge des in der ßärungBflüssigkeit
angereicherten a~Aminobenaylpenicillins beträgt 6 Stunden
nach der Zugabe des Substrats au Streptomyoes phaeochromogenes
1,27 mg/ml. Im Falle von Nooarida globerula werden 2,04 mg/ml
a~Aminobensylpenioillin in der eärungsflttseigkeit angereichert·
Pseudomonss aeniginosa. ATCO 15246 wird als Irapftaikroorganiemus
verwendet. Das Impf kulturmedium enthält 1 $>
Pepton, 1 f Fleischextrakt, 0,5 # Hefeextrakt und 0,25 f>
HatriumehlQrid. Sine Platinsohleife des Impfmikroorganismue wird auf einen
250 ml-Erlenmeyer-Eolt»en auXgeii^ft, der 20 ml des Impfmediume
enthält· Das ZÜohten wird unter aerobem Schütteln bei 30°0
während einer Zeitspanne von 24 Stunden durchgeführt. 2 mi der erhaltenen Impflculturflüeaiglcei-fc werden auf «Ines 250 ml-Erlenmeyer-Kolben aufgeimpft, der 20 al eines Qirungemtdiuma
enthält, das folgende ZusammensetBung aufweist: ·
5 $ n-Paraffinmiechuag (eine Mieohung aus äqulTalenten
0,5 i» Phenylaoetat
0,15 Ji KH2PO4
0,05 i
0,001
0,01 $ yeS04.7H20
0,5 £ Hefeextrakt
0,2 * Maiaflüflaigkeit
2 i
00983 3/2009 BAD originau
nachdem das Züchten während einer Zeitspanne von 72 Stunden
bei 3O°C unter aerobem Schütteln der Kultur durchgeführt worden
ist» werden die Mücroorganismenzellen von der Öärungsflüssigkeit
durch Zentrifugieren abgetrennt, zweimal mit einer 0,9 $igen Hatriumohloridlusung gewaschen und anschliessend
in einem 1/30 molaren Hiosphatpuffer mit einem
pH von 6,9 in einer Menge von 8 mg/ml (beisogen auf die trockenen
Zellen) suspendiert. Anschliessend werden 25 mg/ml 6-Aminopenicillansäure
und 10 mg/ml a-Aminophenyläoetatmethylester
der Lösung zugesetzt. Sie Reaktion wird bei 37°C während
einer Zeitspanne von 5 Stunden fortschreiten gelassen-. Sie Menge des in der erhaltenen Reaktionslösung erzeugten
a-AminobenBylpenicillins beträgt 3(O5 mg/ml.
<
Brevibaoterlum cerinus ASCC 15112 wird als Impf mikroorganismus
verwendet. Sie ZUchtungsbedingungen sind die gleichen wie in Beispiel 6. Ser Reaktionslösung werden 10 mg/ml p-Aminophenylaoetatmid
anstelle des a-Aminophenylacetatmethylesters
zugesetzt. Sie anderen Beaktionsbedingungen sind jedoch die
gleichen wie in Beispiel 6. Nach 4-BtUndiger Reaktion beträgt
die Menge des in der Reaktionslösung erzeugten p-Aminobenzy!penicillins
3,82 mg/m. ~
Arthrobacter Simplex ATOO 15799 wird als Impfmikroorganlsmus
verwendet. Es wird das gleiche Gärungsmedium wie in Beispiel 6 eingesetzt, mit der Ausnahme, dass 7 i» Kerosin anstelle
der n-Saraffinmischung eingesetzt werden. Ausserdem wird
das Phenylacetat weggelassen. Die anderen Zttohtungsbedingungen
sind die gleichen wie in Beispiel 6. Nach 72-stUndigem Züchten
009833/2009
r ·
werden jedoch 2 mg/ml 6»Arainopenieillanaäure und 10 mg/ml
α-Aaiasophenylaeetataiaid der Gärungsflüsßigkeit selbst ohne
Abtrennung der Zellen zugesetzt« Der pH der Öärungsfltissiglceit
wird auf 6,5 eingestellt» vorauf das. Züchten fortgesetzt
wird» Während des ZUchtens wird der pH der Gfärungsflüeeigkeit
imtea? Verwendung von Chlorwasserstoff säure oder iiatriumhydroxyd
alle 50 Minuten eingestellt. Seche Stunden nach Zugabe
der Substrate haben sich 2,75 mg/ml ct-Aminobenzylpenicillin
in der öänmgeflüseigkeit angereichert.
Coryseb&eieritun faeoians ASCC 12975 wird als Impf stamm verwendet*
Me Ztichtungsbedinguiigen sind die gleichen wie in
Beispiel 6* Eine Beaktionsl8sung wird durch Zugabe von 3 mg/ml
Penicillin C! (iJallumsalz) anstelle der 6~AminopQnio±llansäure
ssu der Heaktlonslb'sung gemäss Beispiel 1 hergestellt.
Dl© anderen Eeaktionsbedingungen sind die gleichen wie in
Beispiel 6, Nachdem die Reaktion 5 Stunden fortgeschritten
ist, werden 1,86 mg/ml a-Aminohenzy!penicillin in der Reaktionslöeung
gefunden.
IJrei verschiedene Stamm t und zwar Mlcrococcus ureae AXCC
21283» Xfycobacteriuraamegiaatis ASCC 21293 und Nöoardla glo~
bernla ATGG 21022 werden als Impf mikroorganismen verwendet*
"Das verwendete Hauptgörungsmeaium entspricht dem gemjäss Beispiel 6 eingesetzten Medium, wobei jedoch das Phenylaoetat
weggelassen ist, DiB anderen Zttohtusgebedlngungen sind die
gleichen wie in Beispiel 6· fiaoh 72-a titndigam Zuchten werden
jedoch das Kaliums&lz von Penioillin Q sowie p~&alnophenylaoetotäthyleüter
der eärungsflüsslgkelt selbst Ic Mengen von.
4 mg/ml bzw. 15 lag/ffll zugesetst, ohse dass dabei, die Hikro-
00 98 33/2009
ρ ·, ■ 8AD ORIGINAL
organismensellen von der Flüssigkeit abgetrennt werden. Der pH
der Garungsflüssigkeit wird auf 5»8 eingestellt» worauf das
Züchten fortgesetzt wird. Während des Züehtens wird äex pH der
Gärungefl flüsigkeit unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure
oder Uatriumhydroxyd auf 5,8 eingestellt. lter pH vrird, nachdem
das Züchten während einer Zeitspanne von 3 Stunden nach Zugabe der Substrate fortgesetzt worden ist, auf 7,2 eingestellt. Dann
wird das Züchten fortgesetzt, wobei der pH alle 30 Hinuten auf 7*2 eingestellt wird. Sie Mengen an p-Aminobensylpenioillin,
welche sich in der erhaltenen Heafctionslösung angereichert haben, sind in der Tabelle I zusammengefasst:
!Tabelle I
Menge an erzeugtem
p-Aminobengylpeni-
Microcoocus ureae Hycobacterium smegmatia
Nooardia globerula
ATGO | 21288 | 2 | ,57 |
AIOC | 21293 | 3 | ,09 |
AO)CO | 21022 | 2 | »75 |
009933/2009
Claims (1)
- - 18 Patentansprüche1. Verfahren zur Herstellung von cc-Aminobengylpenieillin oder p-AmiMobensiylpenioillin, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminöpeniöillansäure oder ein Penicillin mit a-Aminobenssylaoetat im Balle des a-Aminohenaylpenicillins oder p-Aminobensylacetat im falle des p-Aminobenaylpenicillins in Gegenwart eines Enzym» zur Umsetzung gebracht wird, das durch Züchten eines Mikroorganismus erhalten wird, der au einem Genue gehört, welcher aus Bseudomonas, Arthrobacter, Corynebacterium, Brevibacterium, Mieroeoccus, Myoobaeterium, No cardia, Eluyvera, Bhodopaeudomonas und Streptomyces ausgewählt wird, wobei das Züchten unter aeroben Bedingungen in einem wässrigen Hährmedium durchgeführt wird und das a-Aminobenzylpenicillin oder das p-Aminobenzylpenicillin von der erhaltenen Reaktionslösung abgetrennt wird.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennaeiohnet, dass der verwendete Mikroorganismus Kohlenwasserstoff-assimilierend ist und das verwendete Nährmedium wenigstens einen Kohlenwasserstoff als Kohlenstoffquelle enthält.3· Verfahren nach. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einem pH von ungefähr 3-8 durchgeführt wird.4. Verfahren nach Anspruch 3t dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur von ungefähr 25 - 500C durchgeführt wird.5. Verfahre» nach Anspruch 1« dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einem pH von 5$$ ~ 7»5 durchgeführt wird.ÖAD ORIGINAL6. Verfahren nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer ^temperatur von 35 - 38 °C durchgeführt wird07. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dassder verwendete Penieillinreaktant aus Penicillin Gr, Penicillin V oder den natrium- oder Kaliumsalzen davon besteht.8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der a-Aminobenaylaeetatreaktant aus dem Amid, dem Methylester, dem Äthyleeter, dem l'hloglykolsäureester, dem Hydroehlorid, dem Kaliumsals oder dem Natriumsalz davon besteht.9. Verfahren nach Anspruch 1y dadurch gekennzeichnet, dass der verwendete p-Aminobenzylacetatreaktant aus dem Amid, dem Methylester, dem Äthyl eater, dem üDhioglykolöäureester, dem Hydroohlorid, dem Kaliumsais oder dem Natriumsalz dieser Verbindung besteht.10. Verfahren zur Herstellung von a-Aminobenzylpenicillin oder p-Aminobenzylpenicillin, dadurch gekennzeichnet, dass 6-Aminopenicillansäure oder ein Penicillin mit a-Aminobenissylaeetat im Falle des a-Arainobeneylpenioillins oder p-Aminobenzylaoetat im Falle des p-Aminobenzylp^Moillins bei einer Temperatur von ungefähr 25 - 5O°C sowie bei einem pH von ungefähr 3 - 8 in Gegenwart eines Enzyms zur Umsetzung gebracht wird, das durch ZUohten eines Mikroorganismus erhalten wird, der zu einem Genus gehört, welcher aus Pseudomonas, Arthrobacter, Gorynebacterlutt, Brevibaoterium, Microcoocub, Mycobaoterium, Hocardia, Uuyvera, Hhodopsetidomonas und Streptomyoes ausgewählt wird, wobei das Zttchten unter aeroben Bedingungen in einen wässrigen Jtäbxmedium bei einer Temperatur von ungefähr 20 - 50°0 and bei einem pH von ungefähr 5»0 - 9,0 durchgeführt wird, und das a-AminobenBylpenicillln oder das p-Aminobeneylpenicillin aus der erhaltenen Reaktionslöeung abgetrennt wird.009833/2009<- 20 -11. Verfahren nach Anspruch 2* dadurch gekennzeichnet, dass der verwendete Mikroorganismus Kohlenwaeseratoff-aBBimiliG-rend lot, während das eingesetzte HMhrmediumwenigetens einen Kohlenwasserstoff ale Kohlenstoffquelle enthält.12. Verfahren naoh Anapruoh 10, dadurch gekennzeichnet, dass der verwendete Mikroorganismus aus Paeudoraonae ep* AIOÖ 21284 beeteht.13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekenneeiohnet, dass der verwendete Mikroorganismus aus ELuyvera oltrophila A(DOC 21285 besteht.14« Verfahren nach Anepruoh 10, dadurch gekennzeichnet, daea der verwendete MikroorganiemuB aus Rhodopseudoioonee epheroidee ATOO 21286 besteht.15. Verfahren naoh Anapruch 10, dadurch gekennieionnet, daea der verwendete MikroorganiBmue aus Microcooouß uxeae AfOO 21288 !»steht.16. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekenneeichnet, dass der verwendete Mikroorganierauß aus Streptosgroei phaeochromogenee A3Ö0 21289 hesteht.17. Verfahren nach Anapruch 10» dadurch gekenneeiohnet, dass der verwendete Mikroorganiamuß aus Hooardia gloljerula ATOO 21292 besteht*18. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekenneeiohnet, dass dir verwendete Mlkroorganieaua aus Peeudoaonaa aeruginoea ASSKi 15246 besteht.19. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekenneeiohnet. dass0098 33/2009-^- BAD ORIGINALder verwendete Mikroorganismus aus Brevibaeterium oerinue ATOO 15112 bestellt.20» Verfahren naoh Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der verwendete Mikroorganismus aus Arthrobaeter simplex AfCO 15799 besteht.21. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der verwendete Mikroorganismus aus Corynebacterium fasoians AOXJC 12975 besteht.22. Verfahren nach Anspruch 11, daduroh gekennzeichnet, dass der verwendete Mikroorganismus aus Rycobaoterium smegmatis ASOC 21293 besteht.23. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet» dass der verwendete Mikroorganismus aus Nbcardia globerula AXCC 21022 besteht.0 0983 3/2009
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DE2216113A1 (de) * | 1971-04-02 | 1972-10-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka (Japan) | Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinen |
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- 1969-09-17 GB GB1288791D patent/GB1288791A/en not_active Expired
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