DE1945607C3 - Verfahren zur Herstellung von p-Amino benzylpenicillin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von p-Amino benzylpenicillinInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung gen aus zwei oder mehreren Substanzen eingesetzt
von p-Aminobenzylpenicillin. ao werden. Da es sich bei den erfindungsgemäß verwenp-Aminobenzylpenicillin
ist eine für die Herstellung deten Mikroorganismen um Kohlenwasserstoffassimivon
Arzneimitteln wichtige Substanz. lierende Mikroorganismen handelt, können die Nähr-Aus
der USA.-Patentschrift 2 978 447 ist es bekannt, medien auch Kohlenwasserstoffe, wie n-Paraffine,
daß p-Aminobenzylpenicillin durch Reduktion von Erdölbestandteile, Kerosin, Leichtöle und Schweröle
p-Nitrobenzylpenicillin mit Wasserstoff hergestellt as als einzige Kohlenstoffquelle oder als Hauptkohlenwerden
kann. Das in diesem Verfahren als Ausgangs- stoffquelle enthalten.
produkt verwendete p-Nitrobenzylpenicillin muß Als Stickstoffquelle kommen für das erfindungsseinerseits
auf fermentativem Wege unter Verwendung gemäß verwendete wäßrige Nährmedium verschiedene
von p-Nitrophenylcssigsäure als Vorläufer hergestellt anorganische oder organische Salze oder Stickstoff
werden. Da sich p-Nitrobenzylpenicillin nur unter 30 enthaltende Verbindungen in Frage, wie z. B. Harngroßen Schwierigkeiten aus dem Kulturmedium ab- stoff, flüssiges Ammoniak oder Ammoniumsalze, wie
trennen läßt, hat dieses bekannte Verfahren den Nach- Ammoniumchlorid, Ammoniumsulfat, Ammoniumteil,
daß das dabei eingesetzte Ausgangsmaterial teuer nitrat, Ammoniumacetat und Ammoniurnphosphat.
und nur schwer zugänglich ist. Hinzu kommt, daß das Es können auch in der Natur vorkommende Substanzen
nach diesem bekannten Verfahren erhältliche p-Amino- 35 verwendet werden, die Stickstoff enthalten, wie z.B.
benzylpenicillin mindestens zum Teil desak*iviert ist, Maisquellwasser, Hefeextrakt, Fleischextrakt, Pepton,
60 daß die Gesamtausbeute an p-Aminobenzyl- Fischmehl, Fleischbrühe, Kaseinhydrolysate, Kasapenicillin
in der aktiven Form zu gering ist, um eine minosäure, lösliche Fischbestandteile und Reiskleiegroßtechnische
Herstellung dieser wichtigen Substanz extrakt. Diese Substanzen können ebenfalls entweder
auf diese Weise zu ermöglichen. 40 für sich allein oder in Form von Kombinationen aus
Auch in der österreichischen Patentschrift 234 273 zwei oder mehreren Substanzen verwendet werden.
ist ein Verfahren zur Herstellung von p-Aminobenzyl- Kasaminosäure ist ein Säurehydrolysat von Kasein
penicillin auf fermentativem Wege unter Verwendung und ist beschrieben in »Applied Microbiology«, Bd. 6,
von Escherichia coli ATCC 11105 und unter Verwen- S. 419 bis 439 von 1961.
dung des Natnumsalzes von p-Aminophenylessigsäure 45 Beispiele für anorganische Verbindungen, die dem
als Ausgangsmaterial beschrieben, dieses Verfahren in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten
hat jedoch ebenfalls den Nachteil, daß die damit Nährmedium zugesetzt werden können, sind Magne-
erzielbare Ausbeute an p-Aminobenzylpenicillin für siumsulfat, Natriumphosphat, Kaliumdihydrogenphos-
die großtechnische Durchführung dieses Verfahrens phat, Kaliummonohydrogenphosphat, Eisensulfat,
nicht ausreicht. 50 Manganchlorid, Kalziumchlorid, Natriumchlorid
Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein verbessertes und Zinksulfat.
Verfahren zur Herstellung von p-Aminobenzylpeni- Die Züchtung der erfindungsgemäß verwendeten
cillin anzugeben, das auf technisch einfache und Mikroorganismen wird unter aeroben Bedingungen
wirtschaftliche Weise durchgeführt werden kann und durchgeführt, beispielsweise durch aerobes Schütteln
das das gewünschte Endprodukt in hoher Ausbeute 55 der Kultur oder durch Rühren und Belüften einer
liefert. Submerskultur, in der Regel bei einer Temperatur von
Es wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe dadurch 20 bis 50°C sowie bei einem pH-Wert von 5,0 bis 9,0.
gelöst werden kann, daß man Penicillin G mit p-Amino- Das Züchten wird im allgemeinen innerhalb eines
phenylessigsäureäthylester in Gegenwart eines unter Zeitraumes von 1 bis 7 Tagen durchgeführt. Die
aeroben Bedingungen in einem wäßrigen Nährmedium 60 Enzyme, die zur Durchführung des erfindungsgemäßen
gezüchteten Mikroorganismus des Stammes Micro- Verfahrens erforderlich sind, werden in den Mikro-
coccus ureae ATCC 21288, Mycobacterium smegmatis organismenzellen synthetisiert. Diese können in Form
ATCC 21293 oder Nocardia globerula ATCC 21022 von Suspensionen oder in Form getrockneter Zellen
umsetzt. (die Trocknung kann unter Verwendung von Aceton
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es 65 durchgeführt werden) eingesetzt werden. Bei der
möglich, daß für die Herstellung von Arzneimitteln Durchführung des Verfahrens wird der pH-Wert
wichtige p-Aminobenzylpenicillin aus dem leicht zu- zweckmäßig auf 6,5 bis 7,0 eingestellt,
gänglichen Penicillin G im Rahmen eines einfach durch- Das als Ausgangsmaterial verwendete Penicillin G
3 4
wird in der Ragel in Form seines Kalium- oder Na- des Nährmediums wurde auf 5,8 eingestellt, und dann
triumsalzes verwendet. ^ wurde das Züchten fortgesetzt Während des Züchtens
Im allgemeinen wird die Umsetzung in einer Lösung wurde der pH-Wert des Nährmediums unter Verwendurchgeführt,
die durch Zugabe der beiden Ausgangs- dung von Chlorwasserstoffsäure oder Natriumhymaterialien
sowie der jeweils verwendeten Mikro- 5 droxyd auf 5,8 eingestellt. Nach 3-stündigem Züchten
Organismenzellen zu einer Pufferlösung mit einem be- nach Zugabe der Ausgangbmaterialien wurde der
stimmten pH-Wert erhalten wird. pH-Wert auf 7,2 eingestellt Dann wurde das Züchten
Das nach Beendigung der Umsetzung erhaltene fortgesetzt, wobei der pH-Wert alle 30 Minuten auf 7,2
p-Aminobenzylpenicillin kann auf übliche Weise aus eingestellt wurde. Die p-Aminobenzylpenicillin-Mender
Kulturflüssigkeit abgetrennt werden. Besonders io gen, die sich in der erhaltenen Reaktionslösung angevorteilhafte
Abtrennungsmethoden sind die Über- reichert hatten, sind in der folgenden Tabelle zusamführungsextraktion
oder die Ausfällung mit einem mengefaßt:
organischen Lösungsmittel (mit einer Ausfällung am
organischen Lösungsmittel (mit einer Ausfällung am
isoelektrischen Punkt), die Ionenaustausdierharzbe- Tabelle
handlung, die Säulenchromatographie oder Kombi- 15 nationen davon.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Die darin enthaltenen Prozentangaben
beziehen sich, wenn nichts anderes angegeben ist, auf das Gewicht pro Liter Wasser. ao
Menge an gebildeten | |
Mikroorganismenstämme | p-Aminobenzyl- penicillin |
(mg/ml) | |
Micrococcus ureae | |
ATCC 21288 | 2,37 |
Mycobacterium smegmatis | |
ATCC 21293 | 3,09 |
Nocardia globerula | |
ATCC 21022 | 2,75 |
Micrococcus ureae ATCC 21288, Mycobacterium smegmatis ATCC 21293 und Nocardia globerula »5
ATCC 21022 wur&> η als Impfmikroorganismen verwendet. Das verwendete Impfmedium enthielt 1 % Pepton,
1% Fleischextrakt, 0,5% Hefeextrakt und 0,25%
Natriumchlorid. Der Impfmikroorganismus wurde Beispiel 2 (Vergleichsbeispiel)
unter Verwendung einer Platinschteife in einen 250-ml- 30
Erlenmeyer-Kolben überimpft, der 20 ml Impfmedium Zum Nachweis des durch die vorliegende Erfindung
enthielt. Das Züchten wurde unter aerobem Schütteln gegenüber dem durch die österreichische Patentschrift
bei 3O0C innerhalb eines Zeitraumes von 24 Stunden 234 273 repräsentierten Stand der Technik erzielten
durchgeführt. technischen Fortschrittes wurden die nachfolgend be-
2 ml der erhaltenen Impfkulturflüssigkeit wurden in 35 schriebenen Vergleichsversuche durchgeführt, in denen
einen 250-ml-Erlenmeyer-Kolbcn überimpft, der 20 ml die Herstellung von p-Aminobenzylpenicillin einmal
eines Nährmediums der nachfolgend angegebenen unter Verwendung von E. coli ATCC 11105 (gemäß
Zusammensetzung enthielt: der österreichischen Patentschrift 234 273) und zum
anderen unter Verwendung der erfindungsgemäß 40 eingesetzten Mikroorganismen erfolgte. Diese Ver-
5% n-Paraffinmischung (eine Mischung aus suche wurden im einzelnen wie folgt durchgeführt:
äquivalenten Mengen an C11 bis C14-n-Paraffinen), a) Kultivierung der Stämme
äquivalenten Mengen an C11 bis C14-n-Paraffinen), a) Kultivierung der Stämme
2% (NH4)JjSO4, 45 E. coli ATCC 11105 wurde nach dem in der öster
reichischen Patentschrift 234 273 (Beispiel 1) angege-
0,15% KH2PO4, benen Verfahren kultiviert, wobei jedoch Kalium-
phenylacetat aus den weiter unten angegebenen Grün-
0,05 % MgSO4 · 7H2O, den aus dem Nährmedium ausgeschlossen wurde.
50 Die erfindungsgemäß verwendeten Mikroorganis-
0,001% MnSO4 -4H2O, menstämme M. ureae ATCC 21280, M. smegmatis
ATCC 21293 und N. globerula ATCC 21022 wurden
0,01 % FeSO4 · 7H2O, nach dem im Beispiel 1 der vorliegenden Anmeldung
angegebenen Verfahren kultiviert.
0,5 % Hefeextrakt, 55
b) Bedingungen und Ergebnisse
0,2 % Maisquellwasser, der enzymatischen Reaktion
2 % CaCO2. Jeweils 11 der Kulturbrühe von E. coli und der erfin-
60 dungsgemäß verwendeten Mikroorganismenstämme wurde mit 4 mg/ml des Kaliumsalzes von Penicillin G
Der pH-Wert des Nährmediums betrug vor der und 15 mg/ml Äthyl-p-aminophenylacetat gemischt.
Sterilisierung 7,3. Der pH-Wert wurde auf 5,8 eingestellt, und die Kulti-
Nach 72stündigem Züchten wurden das Kaliumsalz vierung wurde bei 30° C fortgesetzt. Nach 3 Stunden
von Penicillin G und p-Aminophenylessigsäureäthyl- 65 wurde der pH-Wert mit 2 η NaOH auf 7,2 eingestellt
ester dem Nährmedium in Mengen von 4 bzw. 15 mg/ml und die Kultivierung wurde 4 Stunden lang fortgesetzt,
zugesetzt, ohne daß dabei die Mikroorganismenzeilen wobei der pH-Wert alle 30 Minuten auf 7,2 eingestellt
von der Flüssigkeit abgetrennt wurden. Der pH-Wert wurde. Dabei wurde das gewünschte p-Aminobenzyl-
penicillin in den nachfolgend angegebenen Mengen erhalten:
p-Aminobenzyl- | ATCC11105 |
penicillin | (gem. dem Stand d. Technik) |
mg/ml | ATCC 21288] ( - |
0,48 | ATCC 21293 \ venm*?un8s" |
ATCC 21022 J 8emaiJ> | |
2,69 | |
3,14 | |
3,00 | |
Reinheit | Ausbeute (%), bezogen auf das Kaliumsalz von Penicillin G |
|
ATCC 11105 (gemäß d. Stand d. Technik) ... ATCC 21288 |
91 90 |
0,94 59,0 |
ATCC 21293. .. | 92 94 |
68,1 66,0 |
ATCC 21022 |
Die dabei erhaltenen Lösungen wurden nach dem im Beispiel 1 der vorliegenden Anmeldung angegebenen
Verfahren gereinigt, wobei die folgenden Ergebnisse erhalten wurden:
c) Der Grund, weshalb Kaliumphenylacetat als Induktionsmittel von dem für die Kultivierung von
E. coh' ATCC 11105 verwendeten Nährmediura ausgeschlossen wurde, war der, vergleichbare Bedingungen
zu schaffen, weil in dem Nährmedium des Beispiels 1 der vorliegenden Erfindung auch kein Phenylacetat
ao enthalten war.
Claims (1)
1 2
führbaren großtechnischen Verfahrens in hoher AusPatentanspruch: beute zu erhalten, so daß es nunmehr möglich ist,
p-Aminobenzylpenicillin in technischem Maßstabe
Verfahren zur Herstellung von p-Aminobenzyl- herzustellen.
penicillin, dadurch gekennzeichnet» 5 Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfah-
daß man Penicillin G mit p-Aminophenylessig- rens kann entweder ein synthetisches oder ein natür-
säureäthylester in Gegenwart eines unter aeroben liches Nährmedium verwendet werden, das die zum
Bedingungen in einem wäßrigen Nährmedium ge- Wachstum der erfindungsgemäß verwendb«. _n Mikro-
züchteten Mikroorganismus des Stammes Micro- Organismusstämme erforderlichen Nährstoffe enthält,
coccus ureae ATCC 21288, Mycobacterium smeg- io Derartige Nährmedien sind an sich bekannt,
matis ATCC 21293 oder Nocardia globerula Sie enthalten eine Kohlenstoff quelle, eine Stickstoff-
ATCC 21022 umsetzt. quelle und anorganische Verbindungen.
Als Kohlenstoff quellekommen beispielsweise Zucker, wie Glukose, Fruktose, Maltose, Rohrzucker, Stärke,
15 Stärkehydrolysate, Melassen und Sorbit in Frage.
Außerdem können organische Säuren, wie z. B. Essigsäure oder Milchsäure, verwendet werden. Diese
Substanzen können einzeln oder in Form von Mischun-
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
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