DE1916813A1 - Verfahren zur Herstellung von Nicotinsaeuremononucleotid - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von NicotinsaeuremononucleotidInfo
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Description
Dr.-lnn.HAr·:. ir: C? IKE
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K
Nicotinsauremononucleotid wird in wesentlichen Mengen durch
Fermentation mittels eines Verfahrens produziert, bei welchem ein geeigneter Mikroorganismus, der zu einer der Gattungen
Brevibacterium, Corynebacterium, Arthrobacter oder Micrococcus gehört, unter aeroben Bedingungen in einem wässrigen Nährmedium
gezüchtet wird, das Nicotinsäure oder Nicotinamid enthält. Aus*
beuten von mehr als 2 mg/ml werden in einigen Fällen erhalten.
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Nicotinsäuremononucleotid· Insbesondere betrifft sie ein Verfahren
zur Herstellung von Nicotinsäuremononucleotid durch Fermentation. Speziell betrifft die Erfindung ein Verfahren zur
Herstellung von Nicotinsäuremononucleotid durch Fermentation mit Mikroorganismen in einen Nicotinsäure oder Nicotinamid enthaltenden
Nährmedium·
Nicotinsäuremononucleotid besitzt folgende Strukturformel:
COOH
CH2-O
Diese Verbindung ist als biochemisches Beagenz und als Ausgangsmaterial
für die Herstellung ύοώ. Nicotinamidadenindinucleotid
und dgl. brauchbar. Dementsprechend bestand in der Technik ein Bedarf für Verfahren zu ihrer Herstellung.
Aus dem Stand der Technik sind bereits Verfahren zur Herstellung von Nicotinsäuremononucleotid bekannt; beispielsweise wurde die
Herstellung desselben durch eine enzymatisch© Reaktion /Journal of Biological Chemistry 2J6, S. 525 (1961)/ sowie seine
Isolierung aus Hefen /Archives of Biochemistry and Biophysics 82, S. 83 (1959)7 und aus Fenicillium cbrysogemua /Nature 180«
S. 1203 (195727 beschrieben, Keines diesea? verfahren ist jedoch
für eine industrielle Produktion von NicotinsäuremoBonucleotid
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zufriedenstellend.
Ziel der Erfindung ist demzufolge ein verbessertes Verfahren
zur Herstellung von Nicotinsauremononucleotid, das die Nachteile und Mangel der Verfahren nach dem bisherigen Stand der
Technik ausschaltet.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Nicotinsauremononucleotid, das auf wirksame und relativ
einfache Weise durchgeführt werden kann.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
von Nicotinsauremononucleotid durch Fermentation, das vorteilhaft im industriellen Maßstab bei niedrigen Kosten und
unter Erzielung hoher troduktausbeuten durchgeführt werden kann.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Verfügbarmachung von
Nicotinsauremononucleotid.
Diese und weitere Ziele und Vorteile der Erfindung gehen für den Fachmann aus der folgenden Beschreibung und den Ansprüchen
hervor.
Als Ergebnis zahlreicher Untersuchungen über ein Verfahren zur Herstellung von Nicotinsauremononucleotid unter Verwendung von
Mikroorganismen wurde nun gemäß vorliegender Erfindung gefunden, daß wesentliche Mengen an Nicotinsauremononucleotid in der erhaltenen
Kulturflüssigkeit produziert und angereichert werden, wenn man die Fermentation in einem wässrigen Nährmedium durchführt,
zu dem Nicotinsäure oder Nicotinamid hinzugefügt werden. Dieser Vorschlag ist aus dem Stand der Technik nicht bekannt.
Wie oben angegeben, ist das Auffinden oder die Isolierung von Nicotinsauremononucleotid mittels der bisherigen Verfahren vom
industriellen Standpunkt aus schwierig, und zwar aufgrund der hohen Kosten der Ausgangsmaterialien, der dabei erhaltenen
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niedrigen Ausbeuten, usw., wie interessant diese Verfahren vom
wissenschaftlichen Standpunkt aus auch sein mögen. Im Vergleich dazu ist die erfindungsgemäße Arbeitsweise ein außerordentlich
praktisches. Verfahren, das es ermöglicht, Nicotinsäuremononucleotid ohne besonderen Aufwand bei niedrigen Kosten unter
Erzielung hoher Ausbeuten herzustellen.
Das charakteristische Merkmal der Erfindung besteht, wie oben
angegeben, in der Zugabe von Nicotinsäure oder Nicotinamid zu
dem Fermentationsmedium und in der Verwendung von Bakterien,
die zu einer der Gattungen Brevibacterium, Corynebacterium, Arthrobac'ter oder Micrococcus als Mikroorganismus gehören.
Entweder ein synthetisches oder ein natürliches Nährmedium ist für die Züchtung der erfindungsgemäß verwendeten Stämme geeignet,
solange es die für das Wachstum des verwendeten Stammes notwendigen Nährstoffe enthält. Solche Nährstoffe sind in der
Technik bekannt; zu ihnen gehören Substanzen wie eine Kohlenstoff quelle, eine Stickstoffquelle, anorganische Verbindungen
und dgl., die von dem verwendeten Mikroorganismus in geeigneten Mengen ausgenutzt werden. So seien als Beispiele für die Kohlenstoff
quelle Kohlenhydrate, wie Glucose, Fruktose, Maltose, Sucrose, Stärke, Stärkehydrolysate, Melassen, Mannose, Glycerin
usw., oder jede andere geeignete Kohlenstoffquelle, wie z.B.
organische Säuren, z.B. Essigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure,
usw. genannt. Diese Substanzen können entweder einzeln oder als Gemisch von zweien oder mehreren angewendet werden.
Als Stickstoffquelle können verschiedene Arten von anorganischen
oder organischen Salzen oder Verbindungen verwendet werden, wie z.B. Harnstoff, flüssiger Ammoniak oder Ammoniumsalze, z.B.
Ammoniumchlorid, Ammoniumsulfat, Ammoniumnitrat, Ammoniumacetat,
Ammoniumphosphat, Ammoniumcarbonat, usw. oder natürliche stickstoffhaltige
Substanzen, wie z.B. Maisquellflüssigkeit, Hefeextrakt, Fleischextrakt, Pepton, Fischmehl, Boillon, Caseinhydrolysate
(wie NZ-Amiq), Casaminosäure, Fischpressäfte, Reiskleieextrakt,
entfetter Sojabohnenkuchen, Chrysalishydrolysat
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oder verschiedene Verdauungsprodukte davon, usw. Auch diese Verbindungen können entweder einzeln oder als Gemisch von
zweien oder mehreren verwendet werden.
Anorganische Verbindungen, die zu dem Nährmedium hinzugegeben werden können sind z.B. Magnesiumsulfat, Natriumphosphat,
Kaliumdihydrogenphosphat, Kaliummonohydrogenphosphat, Eisensulfat,
Manganchlorid, Calciumchlorid, Natriumchlorid, Zinksulfat, Mangansulfat, Calciumcarbonat usw.
Wenn Stämme mit speziellen Nährstoffbedürfnissen verwendet
werden, müssen natürliche Substanzen zu dem Nährmedium hinzugefügt werden, die diese Bedürfnisse befriedigen. Dazu gehören
Stoffe wie Aminosäuren, Vitamine, wie z.B. Thiamin, Cobalamin, usw., oder Biotin.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Nicotinsäure oder Nicotinamid zu Beginn oder während der Fermentation zu dem
Nährmedium hinzugegeben, und zwar entweder auf einmal oder in mehreren Gaben. Die Nicotinsäure oder das Nicotinamid können
in Form ihrer nicht-toxischen Salze, z.B. der Natriumsalze, Kaliumaalze, Sulfate, Hydrochloride, Ascorbate usw. zu dem
Nährmedium hinzugefügt werden. Es 'ist darauf hinzuweisen, daß solche äquivalenten Zusatzstoffe in den Geltungsbereich der Erfindung
fallen. Die zu verwendende Menge des Zusatzstoffes kann entsprechend dem speziellen verwendeten Mikroorganismus und den
angewendeten Züchtungsbedingungen variiert werden. Im allgemeinen wird eine Menge von 0,1 mg/ml bis 100 mg/ml, vorzugsweise
1 mg/ml bis 20 mg/ml, an zugesetzter Nicotinsäure oder Nicotinamid
angewendet.
Die Züchtung wird unter aeroben Bedingungen, wie z.B. aerobem Schütteln der Kultur oder durch Rühren und Belüften einer Submerskultur,
bei einer Temperatur von beispielsweise 20 bis 40°0 und einem pH-Wert von beispielsweise etwa 4,0 bis 9,5 durchgeführt.
Nach etwa 2 bis 8 Tagen der Züchtung unter diesen Be-
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dingungen sind wesentliche Mengen an Nicotinsäuremononucleotid
in der erhaltenen Kulturflüssigkeit produziert und angereichert worden.
Nach Abschluß der Züchtung wird das Nicotinsäuremononucleotid aus der Fermentationsflüssigkeit auf übliche Weise gewonnen,
z.B. durch Behandlung mit einem Ionenaustauscherharz, Extraktion mit Lösungsmitteln, Ausfällung, Adsorption, Chromatographie,
Konzentrierung oder dgl.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern, jedoch
nicht begrenzen. Falls nicht anders angegeben, beziehen sich alle Prozent angaben in den Beispielen uiflder gesamten Beschreibung
auf das Gewicht pro Liter Wasser. Die beispielsweise erfindungsgemäß
vorteilhaft angewendeten Mikroorganismenstämme sind in den Beispielen beschrieben.
Brevibacterium ammoniagenes ATCG 6872 wird als Einsaatmikroorganismus
verwendet. Dieser Stamm wird in einem Einsaatmedium, das 2 % Glucose, 1 % Pepton, 1 % Hefeextrakt, 0,3 %
NaCl und 30 ,ug/Liter Biotin enthält, bei 30°C 24 Stunden lang
gezüchtet. Die erhaltene Einsaatkultur wird in einem Verhältnis von 10 Vol.-% in ein Fermentationsmedium der folgenden Zusammensetzung
eingeimpft:
100 g Glucose
6 g Harnstoff 10 g KH2PO4
10 g K2HPO4
10 g MgSO4 . 7H2O
0,1 g CaCl2 . 2H2O 30 /Ug Biotin
10 g Hefeextrakt
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Bei der Herstellung des Fermentationsmediums werden die obigen
Komponenten in 1 Liter Wasser gelöst, und der pH-Wert der Lösung wird mit NaOH auf 8,0 eingestellt. Dann wird das Fermentat-ionsmedium
in einzelne Kolben eingegossen und bei einem Druck von 1 kg/cm 10 Minuten lang in einem Autoklaven sterilisiert.
Nach dem Einimpfen werden (Jeweils 20 ml-Anteile des Gemisches
aus Einsaat- und Fermentationsmedium in 250 ml-Erlenmeyerkolben
eingegossen. Die Züchtung wird dann unter aerobem Schütteln bei 30°C durchgeführt.
Nach 72 Stunden der Züchtung wird Nicotinsäureamid in einer
solchen Menge zu der Fermentationsflüssigkeit hinzugefügt, daß sich darin eine Konzentration von 2 mg/ml ergibt. Die Züchtung
wird dann weitere 24- Stunden lang fortgesetzt. Als Ergebnis sind 2,3 mg/ml Nicotinsäuremononucleotid in der Fermentationsflüssigkeit
produziert und angereichert worden.
Das Nicotinsäuremononucleotid wird an einem stark basischen Polystyrol-Anionenaustauscherharz ,/Dowex ψ 1 (Ameisensäure-Forml/
adsorbiert und dann mit einer wässrigen Ammoniumformiatlösung eluiert.
Die Züchtung wird in derselben Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt,
mit der Abwandlung, daß als Zusatzstoff zu dem Medium Nicotinsäure anstelle von Nicotinamid verwendet wird, die in
der erhaltenen Kulturflüssigkeit produzierte Menge an Nicotinsäuremononucleotid beträgt 2,3 mg/ml.
Die Züchtung wird in derselben Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt,
mit der Abwandlung, daß Corynebacterium sp. ATCO 21084
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!§16813
anstelle von Brevibacterium ammoniagen.es als Einsaatmikroorganismus
verwendet wird. Die in der Kulturflüssigkeit produzierte
Menge an Nicotinsauremononucleotid beträgt 1,7 mg/ml.
Die Züchtung wird in derselben Weise wie in Beispiel 1 durchgeführt,
mit der Abwandlung, daß Arthrobacter sp. ATOO 21085 anstelle von Brevibacterium ammoniagenes als Einsaatmikroorganismus
verwendet wird. Die in der Kulturflüssigkeit produzierte Menge an Nicotinsauremononucleotid beträgt 1,3 mg/ml.
Micrococcus sodonensis ATCC 15932 wird als Einsaatmikroorganismus
verwendet. Die Züchtung wird in derselben Weise und unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 1 durchgeführt. Als Ergebnis
sind in der Fermentationsflüssigkeit 0,4 mg/ml Nicotinsauremononucleotid produziert und angereichert worden·
Aus dieser Beschreibung der Erfindung geht hervor, daß sie in vielfacher Weise variiert werden kann. Solche Variationen stellen
keine Abweichungen vom Grundgedanken und Geltungsbereich der Erfindung dar, sondern alle solche Modifikationen fallen, wie
es für den Fachmann offensichtlich ist, in den Bereich der Erfindung.
-Patentansprüche-
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Claims (13)
1. Verfahren zur Herstellung von Nicotinsäuremononucleotid, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Nicotinsäuremononucleotidproduzierenden
Mikroorganismus, der zu einer der Gattungen Brevibacterium, Corynebacterium, Arthrobacter oder Micrococcus
gehört, unter aeroben Bedingungen in einem wässrigen, Nicotinsäure oder Nicotinamid enthaltenden Nährmedium züchtet, und daß
man Nicotinsäuremononucleotid in der erhaltenen Kulturflüssigkeit anreichert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
die Züchtung bei einer Temperatur von etwa 20 bis 400G und
einem pH-Wert von etwa 4,0 bis 9»5 durchführt.
3« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
die Nicotinsäure oder das Nicotinamid zu Beginn der Züchtung zu dem Medium hinzufügt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Nicotinsäure oder das Nicotinamid nach Beginn der Züchtung
zu dem Medium hinzufügt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
die Nicotinsäure oder das Nicotinamid in Form des Natriumsalzes,
Kaliumsalzes, Sulfates, oder Hydrochlorides zu dem Medium hinzufügt
.
6. Verfahren nadh Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
etwa 1 mg/ml bis 20 mg/ml Nicotinsäure zu dem Medium hinzugibt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
etwa 1 mg/ml bis 20 mg/ml Nicotinamid zu dem Medium hinzugibt.
8. Verfahren zur Herstellung von Nicotinsäuremononucleotid, da-
durch gekennzeichnet, daß man einen Nicotinsäuremononucleotidproduzierenden
Mikroorganismus, der zu einer der Gattungen
Brevibacterium, Corynebacterium, Arthrobacter oder Micrococcus gehört, bei einer Temperatur von etwa 20 bis 40°C und einem
pH-Wert von etwa 4,0 bis 9»5 unter aeroben Bedingungen in
einem wässrigen, Nicotinsäure oder Nicotinamid enthaltenden
Nährmedium züchtet, daß man Nicotinsäuremononucleotid in der
erhaltenen Kulturflüssigkeit anreichert und daraus gewinnt.
Brevibacterium, Corynebacterium, Arthrobacter oder Micrococcus gehört, bei einer Temperatur von etwa 20 bis 40°C und einem
pH-Wert von etwa 4,0 bis 9»5 unter aeroben Bedingungen in
einem wässrigen, Nicotinsäure oder Nicotinamid enthaltenden
Nährmedium züchtet, daß man Nicotinsäuremononucleotid in der
erhaltenen Kulturflüssigkeit anreichert und daraus gewinnt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man
etwa 1 mg/ml bis 20 mg/ml Nicotinsäure, oder Nicotinamid zu dem Medium hinzufügt.
etwa 1 mg/ml bis 20 mg/ml Nicotinsäure, oder Nicotinamid zu dem Medium hinzufügt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet;, daß man
als Mikroorganismus Brevibacterium ammoniagenes ATGC 6872 verwendet.
11. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß man
als Mikroorganismus Corynebacterium sp. ATCC 21084 verwendet.
12. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß man als Mikroorganismus Arthrobacter sp. ATCC 21085 verwendet.
13. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß man
als Mikroorganismus Micrococcus sodonensis ATCG 15932 verwendet.
909845/0974
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