DE1695325C3 - Verfahren zur fermentativen Herstellung von Nicotinamidadenindinucleotid - Google Patents
Verfahren zur fermentativen Herstellung von NicotinamidadenindinucleotidInfo
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Description
20
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur fermentativen Herstellung von Nicotinamidadenindinucleotid
durch Züchten von Mikroorganismen.
Nicotinamidadenindinucleotid ist eine Verbindung, die bei biochemischen Reaktionen eine wichtige Rolle ^5
spielt und auch für die alkoholische Gärung der Glucose von ausschlaggebender Bedeutung ist. Nicotinamidadenindinucleotid,
das auch unter der Bezeichnung Coenzym I, Dehydrogenase 1, Diphosphorpyridinnucleotid
oder Cozymase bekannt ist, findet sich in Hefen,
Schimmelpilzen und Bakterien und kann durch Extraktion des rohen Zellmaterials von Bakterienzellen und
Reinigung des dabei erhaltenen Extraktes gewonnen werden. Es hat die folgende Strukturformel
NH5
CONH,
40
CH
H-C
H-C
H-C J
OH H-C
t
1
CH2-O-P-O-P-—O CH2
Il Il
ο ο
Das bisher bekannte Extraktionsverfahren zur Gewinnung von Nicotinamidadenindinucleotid eignet sich
wenig für die großtechnische Herstellung dieser Verbindung. Aus der französischen Patentschrift
14 29 867 ist bereits ein fermentatives Verfahren zur Herstellung von Nicotinamidadenindinucleotid durch
Züchten bestimmter Mikroorganismen und Isolierung des gewünschten Produkts aus dem Nährmedium
bekannt; dabei müssen jedoch dem Nährmedium Nicotinsäure, Nicotinsäureamid oder Gemische davon
zugesetzt werden.
Demgegenüber ist das erfindungsgemäße Verfahren zur fermentativen Herstellung von Nicotinamidadenindinucleotid
durch Züchten von Mikroorganismen dadurch gekennzeichnet, daß man Corynebacterium ϊρ.
ATCC 21084 oder Arthrobacter sp. ATCC 21085 in
n, das £
einem Nährmedium, das außer den üblichen Bestandteilen Adenin, Adenosin, Adenosinmonophosphat, Adencsindiphosphal,
Adenosintriphosphat oder ein Gemisch davon enthält, unter aeroben Bedingungen, Temperaturen
von 20 bis 4O0C und pH-Werten von 5 bis 9 züchtet
und das in der Kulturfiüssigkeit angereicherte Nicotinamidadenindinucleotid
in üblicher Weise isoliert.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es möglich, Nicotinamidadenindinucleotid in großtechnischem
Maßstabe ohne Verwendung der Zusätze Nicotinsäure oder Nicotinsäureamid herzustellen.
Die erfindungemäß verwendeten Zusätze zu dem Nährmedium können zu jedem beliebigen Zeitpunkt
während der Züchtung der Mikroorganismen entweder einzeln oder in Kombinationen oder in Form von
Gemischen in variierenden Mengen zugegeben werden.
Bei dem erfindungsgemäß verwendeten Nährmedium kann es sich um ein synthetisches oder um ein
natürliches Nährmedium handeln, das die zum Wachstum der eingesetzten Mikroorganismen erforderlichen
Nährstoffe enthält. Solche Nährmedien enthalten eine Kohlenstoffquelle, z. B. Kohlehydrate, eine Stickstoffquelle
und anorganische Verbindungen.
Beispiele für verwendbare Kohlehydrate sind Glucose, Fructose, Maltose, Saccharose, Stärke, Stärkehydrolysate
und Melassen. Es könne auch geringe Mengen anderer Kohlenstoffquellen, wie Glycerin, Mannit,
Sorbit, organische Säuren und Kohlenwasserstoffe, zusammen mit den Kohlehydraten verwendet werden.
Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare anorganische Verbindungen sind Kaliumphosphat, Magnesiumsulfat,
Eisensulfat und andere Eisensalze, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid und Calciumchlorid.
Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Stickstoffquellen sind verschiedene anorganische und organische
Salze bzw. Verbindungen, wie Harnstoffe oder Ammoniumsalze, z. B. Ammoniumchlorid, Ammoniumsulfat,
Ammoniumnitrat und Ammoniumphosphat, oder eine oder mehrere Aminosäuren oder in der Natur
vorkommende, Stickstoff enthaltende Substanzen, wie Maisquellwasser, Hefeextrakt, Fleischextrakt, Fischmehr,
Pepton, Bouillon, Caseinhydrolysate, Fischpreßsäfte und Reiskleieextrakt.
Je nach der verwendeten Kohlenstoff- oder Stickstoffquelle kann es erforderlich sein, dem Nährmedium
bestimmte weitere Nährstoffe, wie Aminosäuren, z. B. Asparaginsäure, Threonin, Methionin und/oder Vitamine,
wie z. B. Biotin, Thiamin und Cobalamin, zuzusetzen.
Die Züchtung wird erfindungsgemäß unter aeroben Bedingungen, z. B. als aerobe Schüttelkultur oder unter
Rühren einer Submerskultur, bei einer Inkubationstemperatur von 20 bis 400C und einem pH-Wert von 5 bis 9
durchgeführt. Dabei reichern sich in der Kulturflüssigkeit beträchtliche Mengen an Nicotinamidadenindinucleotid
an, die auf übliche Weise, z. B. durch Behandlung mit einem Ionenaustauscherharz, durch Ausfällung mit
Metallsalzen, unter Anwendung von Extraktionsverfahre:i, üblichen Adsorptionsverfahren oder chromatographischen
Verfahren abgetrennt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Die darin angegebenen Prozentweite
beziehen sich, wenn nichts anderes angegeben ist, auf das Gewicht.
Als Mikroorganismus wurde Corynebacterium i;p. ATCC 21084 verwendet. Es wurde 24 Stunden bei 3011C
in einem Impfmedium gezüchtet, das; 2% Glucose, 1%
Pepton, 1% Hefeextrakt, 0,3% Natriumchlorid und 3(^g/Liter Biotin enthält. Das verwendete Nährmedium
hatte die folgende Zusammensetzung pro Liter:
50 g Glucose
6 g Harnstoff
2 g K2HPO4
2 g KH2PO4
0,5 g MgSO4 ■ 7H2O
lüg Hefeextrakt
30 μg Biotin
lüg Hefeextrakt
30 μg Biotin
1 ml einer l;>%igen Harnstofflösung wurde getrennt
sterilisiert und zu 19 ml des Nährmediums, das vorher in einem Autoklav 10 Minuten lang bei 1 kg/cm2 sterilisiert
worden war, zugegeben.
Die ImpfkuJtur wurde auf das Nährmedium in einer
Mengt von 10Vol.-% desselben überimpft. Das erhaltene Gemisch wurde dann in 20-ml-Anteilen
jeweils in konische 250-ml-Koiben gegossen. Die Züchtung wurde unter aeroben Schütteln der Kultur bei
300C durchgeführt. Nach 24stündiger Züchtung wurde
Adenin zu der Kulturflüssigkeit zugegeben, um eine Konzentration von 2 mg/ml zu erhalten, und dann
wurde die Züchtung 72 Stunden lang fortgesetzt. Es wurden 210 μg/ml Nicotinamidadenindinucleotid in der
Kulturflüssigkeit angereichert. Das Nicotinamidadenindinucleotid wurde durch Behandlung mit einem
Ionenaustauscherharz abgetrennt.
Es wurde die gleiche Züchtung wie oben durchgeführt, jedoch mit der Abwandlung, daß nach 24stündiger
Züchtung kein Adenin zugegeben wurde. In diesem Falle betrug die in der Kulturflüssigkeit angereicherte
Menge an Nicotinamidadenindinucleotid 37 μg/ml.
35
Die Züchtung wurde auf die gleiche Weise und unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 durchgeführt,
jedoch mit der Abwandlung, daß anstelle von Adenin Adenosin zugesetzt wurde, um eine Konzentration
von 2 mg/ml im Nährmedium zu erhalten. Die gebildete Menge an Nirotinamidadenindinucleotid
betrug 183 μg/ml.
Die Züchtung wurde auf die gleiche Weise und unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 durchgeführt,
jedoch mit der Abwandlung, daß anstelle von Adenin 5'-Adenylsäure verwendet wurde. Die gebildete
Menge an Nicotinamidadenindinucleotid betrug 173μg/ml.
Dieses Beispiel wurde in gleicher Weise wie Beispiel 1 durchgeführt, jedocn mit der Abwandlung, daß anstelle
von Adenin Adenosindiphosphat verwendet wurde. Die gebildete Menge an Nicotinamidadenindinucleotid
betrug 172 μg/m!.
Es wurde die gleiche Arbeitsweise wie in Beispiel 1 angewendet, jedoch mit der Abwandlung, daß anstelle
von Adenin Adenosintriphosphat verwendet wurde. Die gebildete Menge an Nicotinamidadenindinucleotid
betrug 187 μg/ml.
Es wurde die gleiche Arbeitsweise wie in Beispiel 1 angewendet, jedoch mit der Abwandlung, daß als
Mikroorganismus anstelle von Corynebacterium sp. ATCC 21084 Arthrobacter sp. ATCC 21085 verwendet
wurde. Weiterhin wurde anstelle von Adenin Adenosintriphosphat verwendet. Die gebildete Menge an
Nicotinamidadenindinucleotid betrug 270 μg/ml.
Wenn zur Kontrolle kein Adenosintriphosphat dem Nährmedium zugesetzt wurde, betrug die angereicherte
Menge an Nicotinamidadenindinucleotid nur 34 μg/ml.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur fermentativen Herstellung von Nicotinamidadeninj.inucleotid durch Züchten von Mikroorganismen, dadurch gekennzeichnet, daß man Corynebacterium sp. ATCC 21084 oder Arthrobacter sp. ATCC 21085 in einem Nährmedium, das außer den üblichen Bestandteilen Adenin, Adenosin, Adenosinmonophosphat, id Adenosindiphosphat, Adenosintriphosphat oder ein Gemisch davon enthält, unter aeroben Bedingungen, Temperaluren von 20 bis 400C und pH-Werten von 5 bis 9 züchtet und das in der Kulturflüssigkeit angereicherte Nicotinamidadenindinucleotid in üblieher Weise isoliert.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4939766 | 1966-07-29 | ||
| JP4939666 | 1966-07-29 | ||
| DEK0062992 | 1967-07-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1695325C3 true DE1695325C3 (de) | 1977-10-20 |
Family
ID=
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