DE1695325B2 - Verfahren zur fermentativen herstellung von nicotinamidadenindinucleotid - Google Patents

Verfahren zur fermentativen herstellung von nicotinamidadenindinucleotid

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DE1695325B2 DE1967K0062992 DEK0062992A DE1695325B2 DE 1695325 B2 DE1695325 B2 DE 1695325B2 DE 1967K0062992 DE1967K0062992 DE 1967K0062992 DE K0062992 A DEK0062992 A DE K0062992A DE 1695325 B2 DE1695325 B2 DE 1695325B2
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur fermentativen Herstellung von Nicotinamidadenindinucleotid durch Züchten von Mikroorganismen.
Nicotinamidadenindinucleotid ist eine Verbindung, die bei biochemischen Reaktionen eine wichtige Rolle spielt und auch für die alkoholische Gärung der Glucose von ausschlaggebender Bedeutung ist. Nicotinamidadenindinucleotid, das auch unter der Bezeichnung Coenzym 1, Dehydrogenase 1, Diphosphorpyridinnucleotid oder Cozymase bekannt ist, findet sich in Hefen, Schimmelpilzen und Bakterien und kann durch Extraktion des rohen Zellmaterials von Bakterienzellen und Reinigung des dabei erhaltenen Extraktes gewonnen werden. Es hat die folgende Strukturformel
NH2
CONH1
15
25
30
35
40
45
0
CH2-O-P -Ο—P — O — CH2
Il Il ο ο
Das bisher bekannte Extraktionsverfahren zur Gewinnung von Nicotinamidadenindinucleotid eignet sich wenig für die großtechnische Herstellung dieser Verbindung. Aus der französischen Patentschrift 14 29 867 ist bereits ein fermentatives Verfahren zur Herstellung von Nicolinamidadenindinucleotid durch Züchten bestimmter Mikroorganismen und Isolierung des gewünschten Produkts aus dem Nährmedium bekannt; dabei müssen jedoch dem Nährmedium Nicotinsäure, Nicotinsäureamid oder Gemische davon zugesetzt werden.
Demgegenüber ist das erfindungsgemälie Verfahren zur fermentativen Herstellung von Nicotinamidadenindinucleotid durch Züchten von Mikroorganismen dadurch gekennzeichnet, daß man Corynebacterium sp. 21084 oder Arthrobacter sp. ATCC 21085 in
5«, einem Nährmedium, das außer den üblichen Bestandteilen Adenin, Adenosin, Adenosinmonophosphat, Adenosindiphosph&t, Adenosintriphosphat oder ein Gemisch davon enthält, unter aeroben Bedingungen, Temperaturen von 20 bis 400C und pH-Werten von 5 bis 9 züchtet und das in der Kühlflüssigkeit angereicherte Nicotinamidadenindinucleotid in üblicher Weise isoliert.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es möglich, Nicotinamidadenindinucleotid in großtechnischem Maßstabe ohne Verwendung der Zusätze Nicotinsäure oder Nicotinsäureamid herzustellen
Die erfindungemäß verwendeten Zusätze zu dem Nährmedium können zu jedem beliebigen Zeitpunkt während der Züchtung der Mikroorganismen entweder einzeln oder in Kombinationen oder in Form von Gemischen in variierenden Mengen zugegeben werden.
Bei dem erfindungsgemäß verwendeten Nährmedium kann es sich um ein synthetisches oder um ein natürliches Nährmedium handeln, das die zum Wachstum der eingesetzten Mikroorganismen erforderlichen Nährstoffe enthält Solche Nährmedien enthalten eine KohlenstoFfquelle, z. B. Kohlehydrate, eine Stickstoffquelle und anorganische Verbindungen.
Beispiele für verwendbare Kohlehydrate sind Glucose, Fructose, Maltose, Saccharose, Stärke, Stärkehydrolysate und Melassen. Es könne auch geringe Mengen anderer iiCohlenstoffquellen, wie Glycerin, Mannit, Sorbit, organische Säuren und Kohlenwasserstoffe, zusammen mit den Kohlehydraten verwendet werden.
Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare anoiga nische Verbindungen sind Kaliumphosphai, Magnesiumsulfat, Eisensulfat und andere Eisensalze, Kaliumchlorid, M agnesiumchlorid und Calciumchlorid.
Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare Stickstoffquellen sind verschiedene anorganische und organische Salze bzw. Verbindungen, wie Harnstoffe oder Ammoniumsalze, ζ. B. Ammoniumchlorid, Ammoniumsulfal, Anionniiimnitrat und Ammoniumphosphat, oder eine oder mehrere Aminosäuren oder in der Natur vorkommende, Stickstoff enthaltende Substanzen, wie Maisquellwasser, Hefeextrakt, Fleischextrakt, Fischmehr, Pepton, Bouillon, Caseinhydrolysate, Fischpreßsäfte und Reiskleieextrakt.
Je nach der verwendeten Kohlenstoff- oder Stickstoffquelle kann es erforderlich sein, dem Nährmedium bestimmte weitere Nährstoffe, wie Aminosäuren, z. B. Asparaginsäure, Threonin, Methionin und/oder Vitamine, wie z. B. Biotin,Thiamin und Cobalamin, zuzusetzen.
Die Züchtung wird erfindungsgemäß unter aeroben Bedingungen, z. B. als aerobe Schüttelkultur oder unter Rühren einer Submerskultur, bei einer Inkubationsienv peratur von 20 bis 400C und einem pH-Wert von 5 bis 9 durchgeführt. Dabei reichern sich in der Kulturflüssigkeit beträchtliche Mengen an Nicotinamidadenindinucleoüd an, die auf übliche Weise, z. B. durch Behandlung mit einem lonenaustauscherharz, durch Ausfällung mit Metallsiilzen, unter Anwendung von Extraktionsveriahren, üblichen Adsorptionsverfahren oder chromatographischen Verfahren abgetrennt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Die darin angegebenen Prozeniwerte beziehen sich, wenn nichts anderes angegeben ist, auf das Gewicht.
Beispiel 1
Als Mikroorganismus wurde Corynebacterium sp. ATCC 21084 verwendet. Es wurde 24 Stunden bei 300C in einem Impfmedium gezüchtet, das 2% Glucose, 1 %
Pepion, 1% Hefeextrakt, 0,3% Natriumchlorid und 30 μg/Liter Biotin enthält. Das verwendete Nährmedium hatte die folgende Zusammensetzung pro Liter:
50 g Glucose
6 g Harnstoff
2 g K2HPO4
2 g KH2PO4
0,5gMgSO4-7H2O
10 g Hefeextrakt
Biotin
1 ml einer 12%igen Harnstofflösung wurde getrennt sterilisiert und zu 19 ml des Nährmediums, das vorher in einem Autoklav 10 Minuten lang bei 1 kg/cm2 sterilisiert worden war, zugegeben.
Die Impikultur wurde auf das Nährmedium in einer Menge von lOVoL-% desselben überimpft Das erhaltene Gemisch wurde dann in 20-ml-AnteiIen jeweils in konische 250-ml-KoIben gegossen. Die Züchtung wurde unter aeroben Schütteln der Kultur bei 30°C durchgeführt Nach 24stündiger Züchtung wurde Adenin zu der Kulturflüssigkeit zugegeben, um eine Konzentration von 2 mg/ml zu erhalten, und dann wurde die Züchtung 72 Stunden lang fortgesetzt Es wurden 210 μg/ml Nicotinamidadenindinucleotid in der Kulturflüssigkeit angereichert. Das Nicotinamidadenindinucleotid wurde durch Behandlung mit einem Ionenaustauscherharz abgetrennt.
Es wurde die gleiche Züchtung wie oben durchgeführt, jedoch mit der Abwandlung, daß nach 24stündiger Züchtung kein Adenin zugegeben wurde. In diesem Falle betrug die in der Kulturflüssigkeit angereicherte Menge an Nicotinamidadenindinucleotid 37 μg/ml.
Beispiel 2
30
35
Die Züchtung wurde auf die gleicht Weise und unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 durchgeführt, jedoch mit der Abwandlung, daß anstelle von Adenin Adenosin zugesetzt wurde, um eine Konzentration von 2 mg/ml im Nährmedium zu erhalten. Die gebildete Menge an Nicotinamidadenindinucleotid betrug 183 μg/ml.
Beispiel 3
Die Züchtung wurde auf die gleiche Weise und unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 durchgeführt jedoch mit der Abwandlung, daß anstelle von Adenin 5'-Adenylsäure verwendet wurde. Die gebildete Menge an Nicotinamidadenindinucleotid betrug 173μg/ml.
Beispiel 4
Dieses Beispiel wurde in gleicher Weise wie Beispiel 1 durchgeführt, jedoch mit der Abwandlung, daß anstelle von Adenin Adenosindiphosphat verwendet wurde. Die gebildete Menge an Nicotinamidadenindinucleotid betrug 172μg/ml.
Beispiel 5
Es wurde die gleiche Arbeitsweise wie in Beispiel I angewendet, jedoch mit der Abwandlung, daß anstelle von Adenin Adenosintriphosphat verwendet wurde. Die gebildete Menge an Nicotinamidadenindinucleotid betrug Ib7 μg/ml.
Beispiel 6
Es wurde die gleiche Arbeitsweise wie in Beispiel 1 angewendet, jedoch mit der Abwandlung, daß als Mikroorganismus anstelle von Corynebacterium sp. ATCC 21084 Arthrobacter sp. ATCC 21085 verwendet wurde. Weiterhin wurde anstelle von Adenin Adenosintriphosphat verwendet. Die gebildete Menge an Nicotinamidadenindinucleotid betrug 270 μg/mI.
Wenn zur Kontrolle kein Adenosintriphosphat dem Nährmedium zugesetzt wurde, betrug die angereicherte Menge an Nicoiinamidadenindinucleotid nur 34 μg/mi.

Claims (1)

  1. Patentansprich:
    Verfahren zur fermontativen Herstellung von Nicotinamidadenindinucleotid durch Züchten von Mikroorganismen, dadurch gekennzeichnet, daß man Corynebacterium sp. ATCC 21084 oder Arthrobacter sp. ATCC 21085 in einem Nährmedium, das außer den üblichen Bestandteilen Adenin, Adenosin, Adenosinmonophosphat, Adenosindiphosphat, Adenosintriphosphat oder ein Gemisch davon enthält, unter aeroben Bedingungen, Temperaturen von 20 bis 400C und pH-Werten von 5 bis 9 züchtet und das in der Kulturflüssigkeit angereicherte Nicotinamidadenindinucleotid in üblieher Weise isoliert.
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