DE1695327A1 - Verfahren zur Herstellung von Nikotinamidadenindinucleotid - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von NikotinamidadenindinucleotidInfo
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Description
Kyowa Hakko Kogyo Uompany, Ltd., Tokio, Japan
Verfahren zur Herstellung von Niicotinamidadenindinucleotid
Verfahren zur Herstellung von Nikotinamidadenindinucleotid
durch Kultivierung von Mikroorganismen, die Nikotinamidadenindinucleotid
erzeugen können, in einem wäßrigen Nährmedium
unter aeroben Bedingungen in Anwesenheit wenigstens eines oberflächenaktiven Mittels. Als Ergebnis der Zugabe
des oberflächenaktiven Mittels zu dem Medium sammelt sich Nikotinamidadenindinucleotid in der Kulturflüssigkeit
extrazellulär an. Zu besonders bevorzugten oberflächenaktiven Mitteln gehören Cetyltrimethylammoniumbromid und
Cetylpyridiniumchlorid, jedoch können viele andere kationische, anionische, nicht-ionische und amphotere Mittel
209817/1557
verwendet werden. Die oberflächenaktiven Mittel können dem
Medium entweder oei Beginn oder zu irgendeiner Zeit während der Kultivierung entweder auf einmal oder absatzweise zugesetzt
werden.
Die Erfindung Detrifft ein verfahren zur Herstellung von Mkotinamidadenindinucleotid, insbesondere ein verbessertes
Verfahren zur Herstellung von Mkotinamidadeninainucleotid durch "Fermentierung mit Mikroorganismen.
liikotinamidadenindinucleotid wird in Hefen, Scnimmel und
Bakterien angetroffen. Ein Verfahren zur Erzeugung von Nikotinamidadenindinucleotid durch Extrahierung des .Rohmaterials
aus Mikroorganismenzellen und .Reinigung derselben ist "bekannt. Dieses Verfahren weist jedoch .Nachteile
auf.
Nikotinamidadenindinucleotid ist eine Veroindung, die eine
wichtige Rolle bei biochemischen !Reaktionen spielt und ebenfalls geeignet für die alkoholische Gärung von ü-lukose
ist. liikotinamidadenindinucleotid, auch bekannt als Coenzym I, Dehydrogenase-Coenzym I, jjiphosphopyridin-
- 3 ~~ 209817/1557
nucleotid -und Cozymase weist die folgende Strukturformel
auf:
CH-
HG UM HCOH HC
Q~ OH
- O - P - O - UH
O O
Ein Gegenstand der Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Uikotinamidadenindinucleotid, welches
die Nachteile und Unzulänglichkeiten der "bisherigen Methoden beseitigt.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht in einem Verfahren zur Herstellung von wikotinamidadenindinucleotid
durch Fermentierung, das in wirksamer und einfacher Weise ausgeführt werden kann.
209817/1S57
Ferner kann das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung
von Mikotinamidadenindinucleotid durch Fermentierung in
vorteilhafter Weise in industriellem Maßstab unter Erzielung hoher Produktausbeuten durchgeführt werden.
us wurden verschiedene Untersuchungen bezüglich Verfahren
zur Herstellung von NikotinamidaüenindinucIeοtid unter
Verwendung von Mikroorganismen in einem Fermentationsverfahren
vorgenommen. Während der Kultivierung dieser Nikotinamidadenindinucieovid
erzeugenden Mikroorganismen wurde gefunden, daß die Zugabe von oberflächenaktiven Mitteln zu
dem Kulturmedium zu irgendeiner beliebigen Zeit während der Kultivierung eine beträchtliche Steigerung der Ansammlung
von Nikotinamidadenindinucleotid in der Kulturflüssigkeit herbeiführte. Gemäß der Erfindung wurde also gefunden,
daß die Zugabe von oberflächenaktiven Mitteln zu Kulturmedien,
in denen Uikotinamidadenindinucleotid erzeugende Mikroorganismen kultiviert werden, einen wirksamen Schritt
zur Erzielung eines Verfahrens darstellt, welches das Produkt in hohen Ausbeuten ergibt.
Wie oben angegeben, wurde ein Verfahren zur Herstellung
von Nikotinamidadenindinucleotid verwendet, das in einer
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Extraktionsmethode aus Mikroorganismen und tierischen Geweben besteht. Der einzige Bericht im bisherigen Stand der
Technik der u-ewinnung von Nikotinamidadenindinucleotid
durch Kultivierung von Mikroorganismen in einer Kulturlösung bezieht sich auf die Verwendung von Hefe, das in
der japanischen Patentschrift 29 811/1964 von Kitahara und
Mitarbeitern beschrieben ist. Es wurde von auf diesem Gebiet tätigen Fachleuten als äußerst schwierig erachtet,
liikotinamidadenindinucleotid in Kulturlösungen durch Kultivierung
von Mikroorganismen anzusammeln.
Gemäß vorliegender Erfindung wurde gefunden, daß die Erzeugung und Ansammlung von liikotinamidadenindinucleotid in
einer Kulturlösung, die bisher tatsächlich als unmöglich angesehen wurde, allgemein und in wirksamer Weise erreicht
werden kann, indem man nach der Zugabe von oberflächenaktiven Mitteln zu dem Kulturmedium kultiviert. Diese Erfindung
ist äußerst vorteilhaft, da die Extraktion von liikotinamidadenindinucleotid aus Bakterienzellen das mechanische
und chemische Aufspalten von Zellwänden sowie Behandlungen zur Denaturierung und Zerstörung erfordert. Der
Verlust an liikotinamidadenindinucleotid ist in diesen Verfahren groß und außerdem ist auch eine sorgfältige Ver-
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fahrenskontrolle zur Abtrennung von den anderen Bakterienzellkomponenten
in dem nachfolgenden Reinigungsverfahren erforderlich. Das Disher bekannte Verfahren ist also von
vielen Schwierigkeiten begleitet, die schwerwiegende Nachteile für die industrielle Praxis darstellen.
Das vorliegende Verfahren überwindet diese vorerwähnten Schwierigkeiten. Gemäß dem Verfahren der Erfindung wird
Diikotinamidadenindinucleotid direkt in der Kulturlösung
extrazellulär angesammelt. Ferner wird angenommen, wie in den folgenden Beispielen gezeigt, daß gewisse Mikroorganismenarten
durch die Zugabe oberflächenaktiver Mittel zu dem Kulturmedium gewisse zwischenprodukte absondern und
extrazellulär erzeugen, die zur Herstellung von .wikotinamidadenindinucleotid
aus Bakterienzellen, d.h. 5-Phosphoribosylpyrophosphat und Enzyme, erforderlich sind.
Es können beliebige Mikroorganismen, die fähig sind, Uikotinamidadenindinucleotid
zu erzeugen, im Verfahren der Erfindung verwendet werden. Somit können Hefen, Bakterien,
Actinomycetes und Schimmelarten allgemein angewendet werden.
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Bevorzugte Mikroorganismen sind z.B· Hefen, die zu den Genera Sacharomyces, Candida, Torula, Schizosacharomyces,
Zygosacharomyces u.dgl. sowie Bakterien, die zu den Genera
Brevibacterium, Corynebacterium, Arthrobacter, Lactobazillus,
Streptokokkus u.dgl. gehören. Diese speziellen Mikroorganismen sind hinsichtlich der Herstellung großer Mengen
I1JXkOtinamidadenindinucleotid überlegen.
Die Wirkungen der Zugabe oberflächenaktiver Mittel auf die
Ansammlung von Nikotinamidadenindinucleotid, die mit verschiedenen
Mikroorganismen beobachtet wurden, sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben. Die Versuche wurden durchgeführt,
indem Oetyltrimethylammoniumbromid (GTAB) zu dem
Kulturmedium 2ü Stunden nach Beginn der Kultivierung in solchen Mengen zugegeben wurde, daß dessen konzentration
O, 0,01 bzw. 0,1 Gew.-# betrug.
— 8 —
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| - 8 - | • | Herstellung von Nikotin- ami dadenindinucleotid |
ATCC 6872 i + | 9175 ± | 13659 ± | - | - 9 - | CTAB CTAB 0,01* 0, Ifo züge- zuge geben geben |
| Tabelle | Mikrο οrgani smen | Keine Zugabe | ATCC 6871 - + | Brevibacterium vitarumen ATCC 10234 - | 11402 i | 80 ± | + ++ | |
| Arthrobacter blobiformis ATCC 8010 ± | 11822 - + | Corynebacterium rathayi aTCC | 15932 ± | ± | ++ + | |||
| Bacillus cereub ATCC 7004 | Brevibacterium imperiale ATCC 8365 - | Corynebacterium tritici ATCC | 15452 | ++ +++ | ||||
| Brevibacterium ammoniagenes | Brevibacterium linence ATCC | Mikrococcus sodonensis aTCC | ++ ++ | |||||
| Brevibacterium ammoniagenes | Mikrococcus varians ATCC 399 Pseudomonas boreopolis ATCC |
++ ++ | ||||||
| Brevibacterium helvolum ATCC | Proteus vulgaris ATCC 19181 | +·+ ++ | ||||||
| Serratia marcescens ATCC 191 | ■f-+ ++ | |||||||
| Sarcina lutea ATCC 15176 | f+ ++ | |||||||
| n- ++ | ||||||||
| + + | ||||||||
| + + | ||||||||
| + +' | ||||||||
209817/1557
Fortsetzung der Tabelle
Mikroorganismen Herstellung von Efikotin-
amidadenindinucleotid
Keine Zugabe CTAB CTAB
züge- zugegeben geben
Streptococcus faecalis -
Candida utilis ATCC 16321 -
Saccharomyces cerevisiae ATCC 15248 -
Torula utilis ATCC 15239 -
Zygosaccharomyces major ATCC 15249 -
Candida tropicalis ATCC 15114 -Penicillium
ciirysogenum ATCC 15241
Streptomyces aureus ATCC 3309 Streptomyces flavovirens ATCC 3320
- 10 -
209817/1557
- ίο -
Zu dem gemäß der Erfindung verwendeten Kulturmedium können
die oberflächenaktiven Mittel alle auf einmal oder in Abständen zugesetzt werden. Sie können entweder bei Beginn
der Kultivierung oder zu irgendeiner Zeit während des Kultivierungsverfahrens zugegeben werden.
Es können verschiedene Substanzen als oberfläcnenaktive Mittel verwendet werden. Zu diesen gehören beliebige der
geeigneten bekannten nicht-ionischen, kationischen, anionischen oder amphoteren oberflächenaktiven Mittel. Insbesondere
wirksam sind die Polyoxyäthylensorbitanfettsäureester
(0Ip-^IB' TweerL Reihe) und die Alkaminsalze davon
(Gq-C.g), die Polyoxyäthylenalkylamine (ci2~C18''' Nymeen
Reihe), die Polyoxyäthylenalkyläther (C-|2~°18^' die ^01F"
oxyäthylenalkylallyläther (Cq-C18), die Alkyltrimethy1-ammoniumhalogenide
(G^2""Ü18^' die Alkylbenzyldimethylanönoniumhalogenide
iGi2""Ci8^» die Alkylpyridiniumhalogenide
(0-12""018^» die Alkylbetaine CC12-C18) u.dgl. Spezifische
oberflächenaktive Mittel, die verwendet werden können, sind z.B. die in der Technik als kationische oberflächenaktive
Mittel bekannten Mittel, beispielsweise Cetyltrimethylammoniumbromid (CTAB), Cetylpyridiniumchlorid
(CPO), Nissan. Kation AB (Trimethyloctadecylammonium-
- 11 -
209817/1557
chlorid), Kation Έ^-δΟ (Alkyldimethylbenzylanimoniumchlorid),
Acetamin 24 ^Alkylaminacetatj, Mymeen S-215 (Polyoxyäthylenstearylamin;,
lviegamin (Produkt der Meggitü Ltd., Australien,
bestimmte Imidazolinverbindung), Kation SA (Octadecylaminacetat),
Polyoxyathylenstearylamine u.dgl., anionische oberflächenaktive Mittel, z.B. Natriumlaurylsulfat
(SLS), Natriumoleylamidsulfat (SOAS) u.dgl., nicht -ionische oberflächenaktive Mittel, z.B. Tween 60 (Polyoxyäthylensorbitanmonostearat)
und Tween 40 (Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat) sowie amphotere oberflächenaktive
Mittel, wie oben angegeben.
Die Menge an oberflächenaktivem Mittel, die dem Kulturmedium zugesetzt werden soll, schwankt mehr oder weniger je
nach dem speziellen lyp des oberflächenaktiven Mittels, der Zugabezeit und des speziell verwendeten Mikroorganismus.
Jedoch werden im allgemeinen Konzentrationen im Bereich von U,01 bis etwa 0,5 Gew.-# bevorzugt.
Das ü'ermentationsmedium umfaßt entweder ein synthetisches
.kulturmedium oder ein natürliches Nährmedium, welches die wesentlichen Nährstoffe für das Wachstum des verwendeten
Mikroorganismusstammes enthält. Derartige Fermentations-
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medien enthalten im allgemeinen eine Kohlenstoffquelle,
wie z.B. Kohlehydrate, eine Stickstoffquelle, anorganische
Verbindungen u.dgl., die von dem verwendeten Mikroorganismus in spezifischen Mengen verbraucht werden.
Zu den Kohlehydraten gehören z.B. Glukose, Iruktose, Maltose,
Saccharose, Stärke, Stärkehydrolysate, Melasse u.dgl. Geringe Mengen anderer geeigneter Kohlenstoffquellen, wie
z.B. Glycerin, Mannit, Sorbit, organische Säuren u.dgl. können in dem Fermentationsmedium zusammen mit den Kohlehydraten
verwendet werden. Die Kohlehydrate können entweder einzeln oder in Gemischen von zwei oder mehr angewendet
werden und irgendeine geringe Menge anderer Kohlenstoffquellen kann ebenfalls entweder einzeln oder in Gemischen
von zwei oder mehreren vorliegen.
Zu den anorganischen Verbindungen gehören Stoffe wie z.B. Kaliumphosphat, Magnesiumsulfat, Eisensuliat oder andere
Eisensalze, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Calciumchlorid u.dgl. Als ötickstoffquelle können verschiedene Arten
anorganischer oder organischer Salze oder Verbindungen, wie z.B. Harnstoff oder Ammoniumsalze wie Ammoniumchlorid,
Ammoniumsulfat, Ammoniumnitrat, Ammoniumphosphat u.dgl.
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oder eine oder mehrere gemischte Aminosäuren in Kombination oder natürliche stickstoffhaltige Substanzen, wie
z.B. Maisquellwasser, Hefeextrakt, Fleischextrakt, Fischmehl, Peptone, Bouillon, Kaseinhydrolysate, Fischlösliches,
Reiskleiextrakt u.dgl. verwendet werden. Diese Stoffe können
ebenfalls einzeln oder in Kombinationen von zwei oder mehr angewendet werden. Es kann auch erforderlich sein,
gewisse wesentliche Nährstoffe zu dem Kulturmedium zuzufügen, je nach dem speziellen verwendeten Mikroorganismus,
wie z.B. Aminosäuren, beispielsweise Asparaginsäure, !Threonin, Methionin Uedgl. und/oder Vitamine, z.B. Biotin,
Ihiamin, Kobalamin u.dgl.
Die Fermentierung wird unter aeroben Bedingungen durchgeführt, z.B. unter aerobem Schütteln der Kultur oder unter
Rühren einer Submerskultur. Eine Inkubierungstemperatur
von etwa 20 bis 4O0C und ein pH-Wert von etwa 5 bis 9 werden bevorzugt. Andere Temperatur- und pH-Bedingungen
können ebenfalls verwendet werden. Es zeigte sich, daß sich beträchtlich große Mengen an Nikotinamidadenindinucleotid
in der Fermentationsflüssigkeit angesammelt hatten.
Nach Beendigung der Fermentierung kann das Nikotinamid-
-H-
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adenindinucleotid aus der KuIturflüssigkeic durch übliche
Mittel, wie z.B. Ionenaustauschharzbehandlung, Ausfällung mit Metallsalzen, Extraktionsmethoden, übliche Adsorptionsmethoden, Chromatographie u.ufcl. abgetrennt werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu begrenzen. Falls nicht anders angegeben,
beziehen sich die Prozentangaben in der Beschreibung und den Beispielen auf das Gewicht·
Als Impfbacterium wird Corynebacterium sp. Hr. 34Ö5 ATGC
21084 verwendet. Es wird Dei 30 C während 24 Stunden in einem .kulturmedium mit folgender Zusammensetzung kultiviert:
2$ Glukose, 1% Pepton, 1$ Hefeextrakt, 0,3$ HaCl
und 30/ug/l Biotin. Die Impfkultur wird dann in einem verhältnis
von 10 Volum-$ zu einem Permentationskulturmedium der folgenden Zusammensetzung (pro Liter Wasser) gegeben:
100 g Glukose
6 g Harnstoff
6 g Harnstoff
1,036 24
,0# MgSO4'7H2O
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Bouillon
30 /Ug Biotin.
30 /Ug Biotin.
Der Harnstoff wurde getrennt als eine 12^-ige Lösung sterilisiert.
19 nil-Anteile einer wäßrigen Lösung, welche die
anderen Fermentationsmediumskomponenten enthielt, wurden einzeln in Kolben gegossen. Diese Kolben wurden in einem
Autoklaven während 10 Minuten bei 1kg/cm sterilisiert. Dann wurde 1 ml der sterilisierten Harnstofflösung zu jedem
Kolben vor der i'ransplantation der Impfkultür gegeben.
Die Kombination von Impf- und Fermentationsmedien wurde in 20 ml-Anteilen in konische Kolben mit einem jeweiligen
Inhalt von 250 ml gegossen.
Die Kultivierung wird dann unter aerobem Schütteln bei
30°C ausgeführt, llach 24-stündiger Kultivierung wurde ein
kationisches oberflächenaktives Mittel, Nymeen S-215
(Polyoxyäthylenalkylamin) zu dem Fermentationsmedium in
einer Konzentration von 1 mg/ml zugegeben. Adenin bzw. ITikotinamid wurden zu dem Medium in einer Konzentration
von 2 mg/ml zugesetzt. Die Kultivierung wurde dann anschließend während weiterer 96 Stunden durchgeführt. Es
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erwies sich, daß 5,30 mg/ml Nikotinamidadenindinucleotid
erzeugt worden waren und sich in der Kulturflüssigkeit angesammelt hatten.
Ein Vergleichsversuch wurde mit den gleichen Medien und unter den gleichen Bedingungen wie vorstehend beschrieben
durchgeführt, mit der Ausnahme, daß Nymeen S-215 nicht zu
dem Medium zugesetzt wurde. Die erzeugte Menge an Nikotinamidadenindinucleotid
betrug 0,8 mg/ml.
Das Nikotinamidadenindinucleotid wurde durch eine Ionenaustauschbehanalung
gewonnen.
Die Kultivierung wurde mit dem gleichen Medium und unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 beschrieben
durchgeführt, mit der Ausnahme, daß Brevibacterium ammoniagenes ATCO 6872 als Impfmikrοorgansimus und Megamin (eine
Imidazolinverbindung) als oberflächenaktives Zusatzmittel verwendet wurde. Die Menge an Nikotinamidadenindinucleotid,
die nach diesem Verfahren erzeugt wurde, betrug 5»20 mg/miL.
Die Menge an Nikotinamidadenindinucleotid, bei in einem
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Kulturmedium in einem mit dem gleichen Medium und unter den gleichen Bedingungen mit der Ausnahme, daß Megamin
nicht zu dem Medium zugesetzt wurde, durchgeführten Vergleichsversuch "betrug 0,7 mg/ml.
Das gleiche Kulturverfahren, wie in Beispiel 1 beschrieoen,
wurde durchgeführt, mit der Ausnahme, daß Arthrobacter sp. ar. 3486 ATGC 21085 als Mikroorgansimus verwendet
wurde und Cetyltrimethylammoniumbromid als oberflächenaktives
Zusatzmittel in einer Konzentration von 1 mg/ml angewendet wurde. Die Menge des in der Kulturflüssigkeit erzeugten
Nikotinamidadenindinucleotid betrug 4,7 mg/ml.
Eine Vergleichskultur wurde unter den gleichen Bedingungen, jedoch ohne die Zugabe von oetyltrimethylammoniumbromid
durchgeführt. Die Menge an erhaltenem Nikotinamidadenindinucleotid betrug dabei lediglich nur 0,7 mg/ml.
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Claims (12)
- Patentanmeldung P 16 95 327.8-44 Kyowa Hakko Kogyo Company, Ltd. Unser Zeichen; K 753München, denPatentansprüche1· Verfahren zur Herstellung von Nikotinamidadenindinucleotid durch Kultivierung eines zur Herstellung von Mkotinamidadenindinucleotid fähigen Mikroorganismus in einem wäßrigen Nährmedium unter aeroben Bedingungen, dadurch gekennzeichnet t daß zu dem Nährmedium wenigstens ein oberflächenaktives Mittel zugesetzt wird.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das oberflächenaktive Mittel zu dem Medium bei Beginn der Kultivierung zugesetzt wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das oberflächenaktive Mittel dem iMährmedium nach Einleitung der Kultivierung zugesetzt wird.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß- 19 -209817/1557das oberflächenaktive Mittel in einer Menge von etwa 0,01 bis 0,
- 5 Gew.-fä angewendet wirdo5ο Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als oberflächenaktives Mittel Polyoxyäthylensorbitanfettsäureester mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, Alkylaminsalze mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, Polyoxyäthylenalkylamine mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, Polyoxyäthylenalkyläther mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, Polyoxyäthylenalkylallyläther mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, Alkyltrimethylammoniumhalogenide mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, Alkylbenzyldimethy!ammoniumhalogenide mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, Alkylpyridiniumhalogenide mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, Alkylbetaine mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, höhere Fettsäureester oder höhere Pettsäureamide verwendet werden.
- 6. Verfahren zur Herstellung von Nikotinamidadenindinucleotid, dadurch gekennzeichnet, daß man einen zur Erzeugung von Nikotinamidadenindinucleotid fähigen Mikroorganismus in einem wäßrigen Nährmedium unter aeroben Bedingungen in Anwesenheit wenigstens eines oberflächenaktiven Mittels kultiviert und das Nikotinamidadenindinucleoxid aus der- 20 -209817/1557erhaltenen Kulturflüssigkeit sammelt und gewinnt.
- 7· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als oberflächenaktives Mittel Polyoxyäthylensorbitanfettsäureester mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, Alkylaminsalze mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, Polyoxyäthylenalkylamine mi u 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, Polyoxyäthylenalkyläther mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, Polyoxyäthylenalkylallyläther mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, Alkyltrimethy!ammoniumhalogenide mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, Alkylbenzyldimethylammoniumhalogenide mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, Alkylpyridiniumhalogunide mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, Alkylbetaine mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, höhere Fettsäureester oder höhere Fettsäureamide verwendet.
- 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Kultivierung bei einer Temperatur von etwa 20 bis 4-00C und bei einem PH-wert von etwa 5 bis 9 durchgeführt wird.
- 9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß das oberflächenaktive Mittel in einer Menge von etwa- 21 -209817/15570,01 t)is 0,5 Gew.-^ angewendet wird.
- 10. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzachnet,
daß man als MikrοOrganismus eine Hefe verwendet, die zum ü-enus Saccharomyces, Candida, Torula, Schizosaccharomyces, oder Zygosaccharomyces gehört. - 11. verfahren nach Anspruch 9> dadurch gekennzeichnet, daß man als Mikroorganismus ein bacterium verwendet, das zum Genus Brevibacterium, Corynebacterium, Arthrobacter, Lactobacillus oder Streptococcus gehört»
- 12. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß das Nikotinamidadenindinucleotid aus der Kulturflüssigkeit durchweine Ionenaustauschharzbehandlung gewonnen wird.209817/1557
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