DE1945607B2 - Verfahren zur Herstellung von p-Aminobenzylpenicillin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von p-Aminobenzylpenicillin

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Description

dung des Natriumsab:es von p-Aminophenylessigsäure 45 Beispiele für anorganische Verbindungen, die dem als Ausgangsmaterial beschrieben, dieses Verfahren in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten hat jedoch ebenfalls den Nachteil, daß die damit Nährmedium zugesetzt werden können, sind Magneerzielbare Ausbeute an p-Aminobenzylpenicillin für siumsulfat, Natriumphosphat, Kaliumdihydrogenphosdie großtechnische Durchführung dieses Verfahrens pnat, Kaliummonohydrogenphosphat, Eisensulfat, nicht ausreicht. 50 Manganchiorid, Kalziumchlorid, Natriumchlorid
Aufgabe der Erfindung ist es daher, ein verbessertes und Zinksulfat.
Verfahren zur Herstellung von p-Aminobenzylpeni- Die Züchtung der erfindungsgemäß verwendeten
cillin anzugeben, das auf technisch einfache und Mikroorganismen wird unter aeroben Bedingungen wirtschaftliche Weise durchgeführt werden kann und durchgeführt, beispielsweise durch aerobes Schütteln das das gewünschte Endprodukt in hoher Ausbeute 55 der Kultur oder durch Rühren und Belüften einer liefert. Submerskultur, in der Regel bei einer Temperatur von
Es wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe dadurch 20 bis 500C sowie bei einem pH-Wert von 5,0 bis 9,0. gele ' werden kann, diß man Penicillin G mit p-Amino- Das Züchten wird im allgemeinen innerhalb eines phenylcssigsäureäthylüster in Gegenwart eines unter Zeitraumes von 1 bis 7 Tagen durchgeführt. Die aeroben Bedingungen in iinem wäßrigen Nährmedium 60 Enzyme, die zur Durchführung des erfindungsgemäßen gezüchteten Mikroorganismus des Stammes Micro- Verfahrens erforderlich sind, werden in den Mikrococcus ureae ATCC 21288, Mycobacterium smegmatis Organismenzellen synthetisiert. Diese können in Form ATCC 21293 oder Nocardia globerula ATCC 21022 von Suspensionen oder in Form getrockneter Zellen umsetzt. (die Trocknung kann unter Verwendung von Aceton
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es 65 durchgeführt werden) eingesetzt werden. Bei der möglich, daß für die Herstellung von Arzneimitteln Durchführung des Verfahrens wird der pH-Wert wichtige p-AminobeHzylpenic'llin aus dem leicht zu- zweckmäßig auf 6,5 bis 7,0 eingestellt, ttänslkhen Penicillin O im Rahmen eines einfach durch- Das als Ausgangsmaterial verwendete Penicillin G
wird in der Rage! in Fon» seines Kalium- oder NatrivHnsatees verwendet.
Im allgemeinen wird die Umsetzung in einer L5sung durchgeführt, die durch Zugabe der beiden Ausgangsmaterialien sowie der jeweils verwendeten Mikroors-ansmenzeüen zu einer Pufferlösung mit einem bestimmten pH-Wert erhalten wird.
Das nach Beendigung der Umsetzung erhaltene p-AmmobenzylpenicÜlin kann auf übliche Weise aus der Kulturflüssigkeit abgetrennt werden. Besonders vorteilhafte Abtrennungsmethoden sind die Überführungsextraktion oder die Ausfällung mit einem organischen Lösungsmittel (mit einer Ausfällung am isoelektrischen Punkt), die Ionenaustauscherharzbehandlung, die Sstulenehromatographie oder Kombinationen davon.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Die darin enthaltenen Prozentangaben beziehen sich wenn nichts anderes angegeben ist, auf das Gewicht pro Liter Wasser.
Beispiel 1
Micrococcus ureae ATCC 21288, Mycobacterium smegmatis ATCC 21293 und Nocardia globerula ATCC 21022 wurden als Impimikroorganismen verwendet. Das verwendete Impf medium enthielt 1 % Pepton, 1% Fleischextrakt, 0,5% Hefeextrakt und 0,25% Natriumchlorid. Der Impf mikroorganismus wurde unter Verwendung einer Platinschleife in einen 250-ml-Erlenmeyer-Kolben überimpft. der 20 ml Impfmedium enthielt. Das Züchten wurde unter aerobem Schütteln bei 3O0C innerhalb eines Zeit mines von 24 Stunden durchgeführt.
2 ml der erhaltenen Impfkulturfiüssigkeit wurden in einen 250-mi-Erlenmeyer-Kolben überimpft, der 20 ml eines Nährmediums der nachfolgend angegebenen Zusammensetzung enthielt:
5% n-Paraffinmischung (eine Mischung aus äquivalenten Mengen an Cn bis C14-n-Paraffinen),
des Nährmediums wurde auf 5,8 eingestellt« und dann wurde das Zuchten fortgesetzt. Während des Zuchten* wurde der pH-Wert des Nährmediums unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure oder Natriurahy» droxyd auf 5,8 eingestellt. Nach 3-stündigem Züchten nach Zugabe der Ausgangsraaterialien wurde der pH-Wert auf 7,2 eingestellt. Dann wurde das Züchten fortgesetzt, wobei der pH-Wert alle 30 Minuten auf 7,2 eingestellt wurde. Die p-Ammobenzylpenicillin-Men-
gen, die sich in der erhaltenen Reaktionstösung angereichert hatten, sind in der folgenden Tabelle rusammengefaßt:
2% (NH4)aSO4,
0,15% KK2PO4,
0,05% MgSO4-7H2O,
0,001% MnSO4-4H2O,
0,01% FeSO4-7 H2O,
0,5% Hefeextrakt,
0,2% Maisquellwasser,
45
2%
CaCO1
Der pH-Wert des Nährmediums betrug vor der Sterilisierung 7,3.
Nach 72stündigem Züchten wurden das Kaliumsalz von Penicillin O und p-Aminophenylessigsäureäthylester dem Nährmedium in Mengen von 4 bzw. 15 mg/ml zugesetzt, ohne daß dabei die Mikroorganismenzellen von der Flüssigkeit abgetrennt wurden. Der pH-Wert
Tabelle
Menge an gebildeten
Mikroorgaiusmenstämme p-Aminobenzyl-
penicillin
(mg/ml)
Micrococcus ureae
ATCC 21283 2,37
Mycobacterium smegmatis
ATCC 21293 3.09
Nocardia globerula
ATCC 21022 2,75
SS
60 Beispiel 2 (Vergleichsbeispiel)
Zum Nachweis des durch die vorliegende Erfindung gegenüber dem durch die österreichische Patentschrift 234 273 repräsentierten Stand der Technik erziehen technischen Fortschrittes wurden die nachfolgend beschriebenen Vergleichsversuche durchgeführt, in denen die Herstellung von p-Aminobenzylpenicillin einmal unter Verwendung von E. coli ATCC 11105 (gemäß der österreichischen Patentschrift 234 273) und zum anderen unter Verwendung der erfindungsgemäß eingesetzten Mikroorganismen erfolgte. Diese Versuche wurden im einzelnen wie folgt durchgeführt:
a) Kultivierung der Stämme
E. coli ATCC 11105 wurde nach dem in der österreichischen Patentschrift 234 273 (Beispiel 1) angegebenen Verfzhren kultiviert, wobei jedoch Kaliumphenylacetat aus den weiter unten angegebenen Gründen aus dem Nährmedium ausgeschlossen wurde.
Die erfindungsgemäß verwendeten Mikroorganismenstämme M. ureae ATCC 21280, M. smegmatis ATCC 21293 und N. globerula ATCC 21022 wurden nach dem im Beispiel 1 der vorliegenden Anmeldung angegebenen Verfahren kultiviert.
b) Bedingungen und Ergebnisse
der enzymatischen Reaktion
Jeweils 11 der Kulturbrühe von E. coli und der erfindungsgemäß verwendeten Mikroorganismenstämme wurde mit 4 mg/ml des Kaliumsalzes von Penicillin G und 15 mg/ml Äthyl-p-aminophenylacetat gemischt. Der pH-Wert wurde auf 5,8 eingestellt, und die Kultivierung wurde bei 3O0C fortgesetzt. Nach 3 Stunden wurde der pH-Wert mit 2 η NaOH auf 7,2 eingestellt und die Kultivierung wurde 4 Stunden lang fortgesetzt, wobei der pH-Wert alle 30 Minuten auf 7»2 eingestellt wurde. Dabei wurde das gewünschte p-Aminobenzyl-
penicillin in den nachfolgend angegebenen Mengen erhalten:
p-Amlnobpnzyl· penicillin
0,48
2,69 3,14 3,00
ATCC11105
(gem. dem Stand d. Technik)
ATCC 212881
ATCC 21293
ATCC 21022
(erfindungsgemäß)
Die dabei erhaltenen Lösungen wurden nach, dem im Beispiel 1 der vorliegenden Anmeldung angegebenen Verfahren gereinigt, wobei die folgenden Ergebnisse erhalten wurden:
Reinheit Ausbeute
(%),be»)geq
auf das
(50 Keüamsak
VOiS
91 Penicillin G
ATCC111Ö5 (gemäß 90
d. Standd,Technik) ... 92 0,94
ATCC 21288 94 59,0
ATCC 21293 68,1
ATCC 21022 66,0
c) Der Grund, weshalb Kaliumphenylacetat als is Induktionsmiuei von dem fur die Kümvieraüg von E. coli ATCC 11105 verwendeten Nährmedium ausgeschlossen wurde, war der, vergleichbare Bedingungen zu schaffen, weil in dem Nähnnediam des Beispiels 1 der vorliegenden Erfindung auch kein Phenylacetat ao enthalten war.

Claims (1)

  1. i 94S607
    •j -fahrbaren großtechnischen Verfahrens in, hoher Ans»
    Patentanspruch: beute zu erhalten, so daß es nunmehr möglich ist,
    p-AmjnobenzylpenioflJin in technischem Maßstabe Verfahren zur Herstellung von p-Aramobenzyl·- herzustellen.
    penicfliin, dadurch gekennzeichnet, s Zur Durchführung des erfindungsgemäßen. Verfahdaß man FemVUIiaG mit p-Aminophenylessig- rens kann entweder ein synthetisches oder ein natürsäureätbyiester in Gegenwart eines unter aeroben iiches NShnnedunn verwendet wsröes, das Oje »um Bedingungen in einem wäßrigen Nährmedium ge- Wachstum der erfindungsgemäß verwendbaren Mjkrozöchteten Mikroorganismus des Stammes Micro- organismusstämme erforderlichen Nänrstone enthält, coccus ureae ATCC 21288, Mycobacterium smeg- id Derartige Nährmedien sind an sich bekannt
    maus ATCC 21293 !oder Nocardia globerula Sie enthalten eine Kohlenstoffquelle, eine Stickstoff-ATCC 21022 umsetzt quelle und anorganische Verbindungen-
    Ais Kohlenstoff quellekommen beispielsweiseZucker, wie Glukose, Fruktose, Maltose, Rohrzucker, Stärke,
    i3 Stärkehydrolysate, Melassen und Sorbit in Frage.
    Außerdem können organische Säuren, wie z. B. Essig säure oder Milchsäure, verwendet va-den. Diese Substanzen können einzeln oder in Form von Mischun-
    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung gen aus zwei oder mehreren Substanzen eingesetzt von p-Aminobenzylpenicillin. ao werden. Da es sich bei den erfindungsgemäß verwen-
    p-Aminobenzylpenicillin ist eine für die Herstellung deten Mikroorganismen um Kohlenwasserstoffassimivon Arzneimitteln wichtige Substanz. lierende Mikroorganismen handelt, können die Nähr-
    Aus der USA.-Patentschrift 2 978 447 ist es bekannt, medien auch Kohlenwasserstoffe, wie n-Paraffine, daß p-Aminobenzylpeniciilin durch Reduktion von Erdölbestandteile, Kerosin, Leichtöle und Schweröle p-Nitrobenzylpenicillin mit Wasserstoff hergestellt as als einzige Kohlenstoffquelle oder als Hauptkohlenwerden kann. Das in diesem Verfahren als Ausgangs- stoffquelle enthalten.
    produkt verwendete p-NitrobenzylpeniciUin muß Als Stickstoffquelle kommen für das erfindungs-
    seinerseits auf fermentativem Wege unter Verwendung gemäß verwendete wäßrige Nährmedium verschiedene von p-Nitrophenylessigsäure als Vorläufer hergestellt anorganische oder organische Salze oder Stickstoff werden. Da sich p-Nitrobenzylpenicillin nur unter 30 enthaltende Verbindungen in Frage, wie z. B. Harngroßen Schwierigkeiten aus dem Kulturmedium ab- stoff, flüssiges Ammoniak oder Ammoniumsalze, wie trenne^ läßt, hat dieses bekannte Verfahren den Nach- Ammoniumchlorid, Ammoniumsulfat, Ammoniumteil, daß das dabei eingesetzte Ausgangsmaterial teuer nitrat, Ammoniumacetat und Ammoniumphosphat, und nur schwer zugänglich ist. Hinzu kommt, daß das Es können auch in der Natur vorkommende Substanzen nach diesem bekannten Verfahren erhältliche p-Amino- 35 verwendet werden, die Stickstoff enthalten, wie z. B. benzylpenicillin mindestens zum Teil desaktiviert ist, Maisquellwasser, Hefeextrakl, Fleischextrakt, Pepion, so daß die Gesamtausbeute an p-Aminobenzyl- Fischmehl, Fleischbrühe, Kaseinhydrolysate, Kasapenicillin in der aktiven Form ζυ gering ist, um eine minosäure, lösliche Fischbestandteile und Reiskleiegroßtechnische Herstellung dieser wichtigen Substanz extrakt. Diese Substanzen können ebenfalls entweder auf diese Weise zu ermöglichen. 40 für sich allein oder in Form von Kombinationen aus
    Auch in der österreichischen Patentschrift 234 273 zwei oder mehreren Substanzen verwendet werden, ist ein Verfahren zur Herstellung von p-Aminobenzyl- Kasaminosäure ist ein Säurehydrolysat von Kasein penicillin auf fermentativem Wege unter Verwendung und ist beschrieben in »Applied Microbiology«, Bd. 6, von Escherichia coli ATCC 11105 und unter Verwen- S. 419 bis 439 von 1961.
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