DE1916421A1 - Verfahren zur Herstellung von L-Serin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von L-SerinInfo
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Description
K 895 - S/H ' . ^
■: 9
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd., Tokyo
Verfahren zur Herstellung von Ir-Serin
L-Serin wird durch ein Fermentationsverfahren hergestellt,
wobei ein Mikroorganismus, der zum Genus Arthrobacter, Brevibacterium oder Corynebacterium gehört, in einem wäßrigen
Nährmedium, das keine DL-Glycerinsäure als Substrat
enthält, kultiviert wird. Billige Kohlehydrate oderJKöhlenwasserstoffe
können als Kohlenstoffquelle in dem Medium verwendet
werden. Zu den beispielsweise verwendbaren Stämmen gehören Arthrobacter paraffineus, Brevibacterium ketoglutamicum
und Gorynebacterium hydrocarboclastus.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von
L-Serin, insbesondere zur Herstellung von L-Serin durch Fermentation.
Im speziellen betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von L-Serin durch Fermentation mit Mikroorganismen
in geeigneten Nährmedien.
L-Serin ist eine bekannte Aminosäure, die als Arzneimittel urad
Kosmetikum verwendet wird. L-Serin ist auch eine wertvolle Substanz, die zur Herstellung anderer wertvoller Verbindungen,
beispielsweise Ü-Methylserin, verwendet werden kann.
Bisher wurde L-Serin dadurch hergestellt, daß man DL-Serin
durch eine synthetische Methode herstellte und dann das Produkt in die entsprechenden optischen Isomeren trennte. In
jüngster Zeit wurde ein Verfahren zur Herstellung von L-Serin unter Anwendung von DL-GIycerinsäure als ein Substrat
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191642t
• -2-
bekannt (japanische veröffentlichte Patentschrift 17728/6.7).
Jedoch ist bisher kein Verfahren zur Herstellung beträchtlicher Mengen Ir-Serin aus unter geringem Kostenaufwand zugänglichen
Kohlehydraten, Kohlenwasserstoffen, anderen Kohlenstoff
quellen und Stickstoffquellen ohne die Notwendig-, keit der Anwendung kostspieliger Substanzen, wie beispfelsweise
Glycerinsäure als Ausgangsinaterial bekannt.
Eine Aufgabe der Erfindung besteht in einem verbesserten
Verfahren zur Herstellung von L-Serin, das die Nachteile
und Unzulänglichkeiten der bisherigen Verfahren beseitigt.
Eine andere Aufgabe der Erfindung besteht in einem Verfahren
zur Erzeugung von I-Serin durch Fermentation, das in wirksamer
und relativ einfacher Weise durchführbar ist.
Ferner liefert die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung
von Ir-Serin durch Fermentation, das in vorteilhafter Weise
in industriellem Maßstab bei geringen Kosten unter Erzielung
hoher Produktausbeuten durchführbar ist.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Herstellung von
L-Serin. -...,.
Als Ergebnis vielfältiger Untersuchungen hinsichtlich der
Herstellung von L-Serin in industriellen Mengen bei geringen
Kosten wurde festgestellt, daß beträchtliche Mengen L-Serin erzeugt und in einer Kulturflüssigkeit angesammelt werden
können, wenn ein zum G-enus Arthrobacter, Brevibacterium
oder Oorynebacterium gehörendes Bakterium in einem Nährme- dium,
das Kohlehydrate, Kohlenwasserstoffe oder andere Kohlenstoff quellen und dgl. enthält, und insbesondere oime
die Zugabe von DIr-GrIycerinsäure zu dem Medium kultiviert
wird. Die Verwendung eines Mediums} das keine Dl-G-lycerimsäure
enthält, ist eines der neuen Merkmale der
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191642'
_ 3 r
Zu den in der vorliegenden Erfindung verwendbaren Mikroorganismen
gehören Bakterien, die zum Genus Arthrobacter, dem Genus Brevibacterium oder dem Genus Corynebacterium gehören.
Isoleucin-erfordernde Mutantenstämme erwiesen sich als besonders ausgezeichnet zur Lösung der erfindungsgemäßen
Aufgaben.
Sowohl ein synthetisches Kulturmedium als auch ein natürli-Näbäsnedium
ist zur Kultivierung der erfindungsgemäß verwendeten
Stämme geeignet, sofern es die wesentlichen Nährstoffe zum Wachstum des verwendeten Stamms aufweist. Derartige
Nährstoffe sind bekannt und dazu gehören Substanzen, wie beispielsweise eine Kohlenstoffquelle, eine Stickstoffquelle,
anorganische Verbindungen und dgl*, die von dem angewendeten Mikroorganismus in geeigneten Mengen gebraucht werden. Als
Kohlenstoffquelle seien beispielsweise Kohlehydrate, wie
z.B. Glucose, Fructose, Maltose, Saccharose, Stärke, Stärkehydrolysate, Melasse, Mannose, Glycerin, Sorbit, Mannit und
dgl., oder irgendeine andere geeignete Kohlenstoffquelle,
wie z.B. Zuckeralkohole, organische Säuren, z.B. Essigsäure, Milchsäure, Pyruvsäure, Fumarsäure oder Aminosäuren, wie
beispielsweise Asparaginsäure, Glutaminsäure und dgl., erwähnt. Im Fall der Verwendung kohlenwasserstoffassimilierender
Mikroorganismen können Kohlenwasserstoffe, beispielsweise ö-Paraffine, Kerosin oder Erdölfraktionen, zu denen Leichtöle,
Schweröle, Paraffinöle und dgl. gehören, in dem Nährmedium als Kohlenstoffquelle oder in Kombination mit einer
oder mehreren der oben genannten Kohlenstoffquellen verwendet
werden. Entweder eine einzelne Kohlenstoffquelle oder ein Gemisch von zwei oder mehr können angewendet werden.
Gemäß der Erfindung enthält das Nährmedium jedoch keine
DL-GIycerinsäure. Folglich ist diese Substanz von den im
Rahmen der Erfindung verwendeten Kohlenstoffquellen ausgeschlossen.
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Als Stickstoffquelle können verschiedene Arten anorganischer
oder organischer Salze oder Verbindungen, z.B. Harnstoff, flüssiges Ammoniak oder Ammoniumsalze, wie z.B. Ammoniumchlorid,
Ammoniumsulfat, Ammoniumnitrat, Ammoniumacetat, Ammoniumphosphat, Ammoniumcarbonat und dgl., oder natürliche
stickstoffhaltige Substanzen, wie z.B. Maisquellflüssigkeit, Hefeextrakt, Fleischextrakt,, Pepton, Fischmehl,oder verschiedene
Abbausubstanzen davon,Bouillon, Caseinhydrolysate, lösliche Fischsubstanz, Reiskleieextrakt, entfettete Sojabohenrückstände
oder Abbausubstanzen davon, Ohrysalishydrolysate und dgl., verwendet werden. Diese Substanzen können
wiederum entweder einzeln oder in Kombinationen von zwei oder mehr verwendet werden.
Zu den anorganischen Verbindungen, die zu dem Kulturmedium , zugesetzt werden können, gehören Magnesiumsulfat, Natriumphosphat,
Kaliumdihydrogenphosphat, Kaliummonohydrogenphosphat, Eisensulfat, Manganchlorid, Calciumchlorid, Natriumchlorid,
Zinksulfat, Mangansulfat, Oalciumcarbonat und dgl.
Palis der verwendete Mikroorganismus andere Nährstoffe zu
seinem Wachstum benötigt, sollten natürlich entsprechende Mengen der zur Befriedigung der speziellen Bedürfnisse erforderlichen
Nährstoffe zu dem Kulturmedium zugesetzt werden. Diese Nährstoffe sind bisweilen in den dem Medium als Stickstoffquelle zugesetzten natürlichen Substanzen enthalten
und müssen nicht eigens zugesetzt werden. Gegebenenfalls können diese Substanzen jedoch zu dem Medium als solche zu^-
gesetzt werden und enthalten Wachstumsfaktoren, wie z.B. Aminosäuren, Vitamine, wie beispielsweise Thiamin, Cobalamin
und dgl., oder Biotin. .-...".
Die Kultivierung wird unter aeroben Bedingungen, wie z.B. aerobes Schütteln der Kultur oder unter Belüften und Rühren
einer Submerskultur bei einer Temperatur von beispielsweise
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t *
— 5 —
etwa 20 "bis 40 0C und einem pH-Wert von beispielsweise etwa
5 bis 9»5 durchgeführt. Selbstverständlich können die !Temperatur und der pH-Wert auch außerhalb der beschriebenen
Grenzen variieren entsprechend den Wachstumserfordernissen
des speziellen verwendeten Mikroorganismus. Um hohe Ausbeuten an !-Serin zu erhalten, ist es erwünscht, den pH-Wert
des Kulturmediums etwa beim Neutralpunkt (7>0) während der Kultivierung zu halten. Nach etwa 1 bis 5 Tagen Kultivierungszeit
unter diesen Bedingungen haben sich beträchtliche Mengen Ir-Serin gebildet und in der erhaltenen Kulturflüssigkeit
angesammelt. ·
Nach beendeter Kultivierung werden die Mikroorganismenzellen und unerwünschte Ausfällungen von der Kulturflüssigkeit abgetrennt,
und das Ii-Serin wird aus der Flüssigkeit durch
übliche Mittel, wie beispielsweise eine Ionenaustauschharzbehandlung,
Extraktion mit Lösungsmitteln, Ausfällung, Adsorption, Chromatographie, Konzentrierung oder dgl., gewonnen.
Eine besonders geeignete Methode zur Gewinnung ist die Ionenaustauschharzbehandlung, die im folgenden Beispiel 1
beschrieben wird.
Die folgenden Beispiele dienen nur zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu begrenzen. Palis nicht anders angegeben,
beziehen sich die Prozentgehalte in den Beispielen und der gesamten Beschreibung auf das Gewicht pro 1 Wasser. Beispiele
für im erfindungsgemäßen Verfahren vorteilhaft eingesetzte Mikroorganismenstämme sind darin beschrieben.
Als Impfbakterium wird der L-Serin-erzeugende Stamm Arthrobacter
paraffineus KY 7127 ATGG 21 218, ein Isoleucin- und Methionin-erfordernder Mikroorganismus, verwendet. Dieser
Stamm wird in 250 ml Erlenmeyerkolben, die 20 ml eines ste-
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• - 6 -
rilisierten Impfkulturmediums enthalten, das 2% Sorbit,
1 $ J1IeIachextrakt, 1 # Pepton, 0,5 # Hefeextrakt, 0,3 #,.^
liaCl und 50 mg/1 Mesodiaminopimelinsäure enthält, einge-Λ ■
impft. Die Eultivierung wird unter a er otem Schutt ein, bei .
30 0C während 24 Stunden durchgeführt, wobei eine Impfkultur
erhalten wird. . . .■-.-;. . _.;-.«. . _.-...
2 ml der erhaltenen Impfkultur wird in einen 250'ml Erlen- meyerkolben
eingeimpft,- der 20 ml;eines steriliöierten:
mentationsmediums (pH 7,4) der folgenden Zusammensetzung
enthielt: : ; <
5 $> n-Alkangemisch (C. 0"0Ia)
2 i> JCHH4 J2SO4, ; . . '
0,1 Io K2 115^- ."■■''--,-..""..
0,1 io KH2PO4 . . ; ' " "■■
0,1 $> MgSO4·7Η2ο ; '; .;'■
2 $> CaCO3
1 mg/l Thiamin
100 mg/1 !-Methionin .
1 ml/1 Lösung A
Zusammensetzung | Na2B4 | 0 | der Lösung A; |
88 mg/1 | ONH4) | 6 | 7-1OH2O |
37 mg/1 | PeCl5 | • | Mo7O24-4H2O |
970 mg/1 | ZnSO4 | • | 6H2O |
8,8 mg/1 | CuSO4 | • | 7H2O - |
20 mg/1 | MnCl2 | • | 5H2O |
7,2 mg/1 | 4H2O |
Die Kultivierung wird dann unter aerobem Schütteln der Kultur in dem Permentationsmedium bei 30 4O während 96 Stunden
durchgeführt. Dabei wird eine Menge von 3,3 mg/ml L-Serin
in der Kulturflüssigkeit erzeugt.
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2 1 des nach Entfernen der Mikroorganismenzellen und anderen
unlöslichen Stoffe aus der Kulturflüssigkeit erhaltenen Filtrate werden durch eine Kolonne aus einem stark sauren kationischen
Polystyrolaustauscherharz (Diaion SKI, eine Handelsbezeichnung eines von der Mitsubishi Kasei Qo., Ltd.
hergestellten Ionenaustauscherharzes) gegeben, um das L-Serin
zu adsorbieren. Die Kolonne wird mit Wasser gewaschen und mit Ammoniakwasser eluiert. Sie gesammelten L-Serinfraktionen
werden eingeengt. 4-,5 g L-Serin-Kristalle werden erhalten.
Die Kultivierung wird in der gleichen Weise und unter den gleichen Bedingungen, wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch
mit der Ausnahme durchgeführt, daß ein Kulturmedium, das 5
f> Sorbit anstelle des beschriebenen n-Alkangemischs als
enthält, eine Kohlenstoffquelle in dem Fermentationsmedium!verwendet
wird. Die Menge an erzeugtem L-Serin beträgt 2,3 mg/ml.
Arthrobacter paraffineus KY 7128 ATCG 21219, ein L-Serinerzeugender
Mikroorganismus, der Isoleucin, Diaminopimelinsäure oder Lysin zu seinem Wachstum benötigt, wird als Impfstamm
verwendet. Die Kultivierung wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1, jedoch mit der Ausnahme, durchgeführt, daß
ein Fermentationsmedium der folgenden Zusammensetzung verwendet wird:
5 Jt | n-Alkangemi |
2 g | (NH4)2S04 |
0,1 * | K2HPO4 |
0,1 * | KH2PO4 |
0,1 > | MgSO4'7H2O |
2 £ 1 mg/1 |
GaCO, Thiamin |
10 mg/1 | L-Isοleucin |
9 0 9 8 4 3 / U Ö 3
t t
100 mg/l I-Iiys in-hydro chlor id
1 ml/1 lösung A (wie oben angegeben)
Die Menge an erzeugtem !-Serin in der erhaltenen Kulturflüssigkeit
beträgt 2,5 mg/ml. ■ . - - -
Die Kultivierung wird in der gleichen Weise und unter den .
gleichen Bedingungen wie in Beispiel 3, jedoch mit der Ausnahme durchgeführt, daß ein Kulturmedium, das 5 $ Sorbit
anstelle des n-Alkangemischs enthielt,als eine Kohlenstoffquelle
in dem Permentationsmedium verwendet wird. Die Menge
Ir-Serin, das in der erhaltenen Kulturflüssigkeit erzeugt
wurde, beträgt 1,8 mg/ml.
Als Impf mikro Organismen wurden die Ir-S er in-er zeugenden
Mikroorganismenstämme Brevibacterium ketoglutamicum
ATCO 21222 und Corynebacterium hydrocarboclastus ATCC 21
verwendet. Diese Stämme leiten sich von den Ausgangsstammen
Brevibacterium ketoglutamicum ATCC 15588 und Corynebacterium
hydrocarboclastus ATCC 15592 ab und erfordern Isoleucin zu ihrem Wachstum.
Diese Mikroorganismen werden in der gleichen Weise, wie>in
Beispiel 1 beschrieben, jedoch mit der Ausnahme kultiviert, daß ein Permentationsmedium der folgenden Zusammensetzung
verwendet wird:
5 |
Gf
/O |
n-Alkangemis ch (C. 2~C .. |
2 | $> | (NH4)2S04 |
Οι | 1 Io | K2HPO4 |
ο, | 1 io | KH2PO4 |
ο, | 1 $ | MgSO4-7H2O |
2 | CaCO, |
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— 9 _
1 mg/1 03hiamin
0,5 i> NZ-Amin (eine Heine von Caseinhydrolysaten)
1 ml/1 Iiösung A (oben beschrieben)
Der pH-Wert des Mediums beträgt 7»4.
Die Mengen des mit jedem Stamm in der erhaltenen Kulturflüssigkeit
erzeugten Ir-Serins ist in der Tabelle wiedergegeben.
Verwendete Mikroorganismen . Menge an erzeugtem Ij-S er in
Brevibacterium ketoglutamicum
ATOO 21222 1,7 mg/ml
Oorynebacterium hydrocarboclastus
ATCG 21221 1,9 mg/ml
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Claims (17)
1. Verfahren zur Herstellung von I-Serin, dadurch gekennzeichnet,
daß ein L-Serin-erzeugender Mikroorganismus, der zu
einem Genus Arthrobacter, Brevibacterium oder Corynebacterium
gehört, unter aeroben Bedingungen in einem wäßrigen Nährmedium, daß keine DL-GIycerinsäure als ein Substrat
enthält, kultiviert wird, L-Serin in der erhaltenen
Kulturflüssigkeit angesammelt und aus der Kulturflüssigkeit gewonnen wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die Kultivierung bei einer Temperatur von etwa 20 bis 40 0C
und einem pH-Wert von etwa 5,0 bis 9,5 durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet,
daß ein Nährmedium verwendet wird, das wenigstens ein Kohlehydrat als Hauptkohlenstoffquelle enthält.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein
Mikroorganismus verwendet wird, der Kohlenwasserstoffe assimilieren kann und daß ein Nährmedium verwendet wird, welches
wenigstens einen Kohlenwasserstoff als Hauptkohlenstoffquelle enthält.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als
Kohlenwasserstoff η-Paraffin verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als
Mikroorganismus ein Mutantenstamm verwendet wird, der Isoleucin zu seinem Wachstum benötigt.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als
Mikroorganismus Arthrobacter paraffineus ATGG 21218 verwendet
wird.
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8. Verfahren nach Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, daß als
Mikroorganismus Arthrobacter paraffineus ATCO 21219 verwendet wird.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als
Mikroorganismus Brevibacterium ketoglutamicum ATOG 21222
verwendet wird.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als
Mikroorganismus Oorynebacterium hydrocarboclastus ATCO 21221 verwendet wird.
11. Verfahren zur Herstellung von L-Serin, dadurch gekennzeichnet,
daß ein L-Serin-erzeugender Mikroorganismus, der zum
Genus Arthrobacter, Brevibacterium oder Corynebacterium
gehört, unter aeroben Bedingungen in einem wäßrigen Nährmedium, das keine DL-Glycerinsäure als Substrat enthält,
bei einer Temperatur von etwa 20 bis 40 0C und einem pH-Wert
von etwa 5»0 bis 9,5 kultiviert wird, L-Serin in der erhaltenen Kulturflüssigkeit gesammelt und daraus gewonnen
wird.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß als
Mikroorganismus ein Mutantenstamm verwendet wird, der Isoleucin
zu seinem Wachstum benötigt.
13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß als
Mikroorganismus Arthrobacter paraffineus ATOC 21218 verwendet wird.
14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß als
Mikroorganismus Arthrobacter paraffineus ATCC 21219 verwendet wird.
15. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß als
Mikroorganismus Brevibacteriumketoglutamicum ATCO 21222
verwendet wird.
909843/U9 3
16. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß als
Mikroorganismus Corynebacterium hydrocarboclastus
. ATGG 21221 verwendet wird.
17. .Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet. <Laß
das L-Serin aus der erhaltenen Kulturflüssigkeit mittels
einer Ionenaustauschharzbehandlung gewonnen wird.
909843/1493
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