DE1643149A1 - Verfahren zur Oxydation von Adamantanverbindungen - Google Patents

Description

Dr. Waller Beil

Alfric rnr

' Dr. Hans Joa:i.ixvi Wolff

Dr. Hans Chr. Beil

Rechtsanwälte - < -

Frankfurt a. M.-Hoch«!

T«lelo» 312649, 313074 . » O 4 3 I

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The tlp.iohn Company. Kalamazoo (Michigan, USA).

Verfahren zur Oxydation von Adamantanverbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Einführung von Sauerstoff in 1-Amidoadamantane

Die erfindungagemäss erhältlichen Verbindungen werden durch folgende Formeln wiedergegeben;

li'jiliο ι» ' "" 1 "■ lOoOo

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und

N-R

in denen Acyl einen Acylrest, R Wasserstoff , Alkyl, Aralkyl oder Cycloalkylmethyl, X eine Hydroxyl-, Keto- oder Acyloxygruppe, X¹ eine Hydroxyl- oder Ketogruppe und Y eine Hydroxyl- oder Acyloxygruppe bedeuten.

Unter dem Ausdruck "Acyl" werden Acylreste von Carbonsäuren, vorzugsweise einbasischen Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit 1-18 Kohlenstoffatomen einschliesslich verstanden. Unter dem Ausdruck "Alkyl" werden Alkylgruppen mit 1-18 Kohlenstoffatomen einschliesslich wie z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Butyl, Amyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Decyl, Dodecyl, Octadecyl, deren isomere Formen

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_% TS43H9

und dergleichen. Der Ausdruck "Gycloalkylmethyl" bezeichnet Reste der Formel -GHp-R', worin R' einen Cyoloalkylrest mit 3-6 Kohlenstoffatomen einschliesslich wie Cyclopropyl, Gyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet.-Unter "Aralkyl" werden Aralkylreste mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen einschliesslich wie der Benzyl-, Phenäthyl-, Phenyipropyl-, ■ Benzhydryl-, Naphthylmethylrest und dergleichen verstanden. Der Ausdruck "Acyloxy" bezeichnet Substituenten, in welchen der Acylrest einer organischen Garbonsäure, vorzugsweise einer Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen einschliesslich entstammt. Beispiele für Säuren, aus welchen derartige Acylgruppen entstammen können, sind : gesättigte und ungesättigte aliphatische und aromatische ..·■-' Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, tert.-Butylessigsäure, Valeriansäure, Igovaleriansäure, Capronsäure, Caprylsäure, Decansäure, Dodecansäure, Acrylsäure, Crotonsäure, Hexinsäure, Heptinsäure, Octin-' säure, Cyclobutancarbonsäure, GyclopentancarbonsäurejCyclopentencarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Dimethylcyclohexancarbonsäure, Benzoesäure, Toluylsäure, Naphthoesäure, Aethy!benzoesäure, Phenylessigsäure, Naphthalinessigsäure, Phenylvaleriansäure, Zimtsäure, Phenypropiolsäure, Phenylpropionsäure, p-Butoxyphenylpropionsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Dimethylglutarsäure, Maleinsäure, Cyclopentylpropionsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure und dergleichen. ·

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Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden durch obige Formeln 1 bis 4 wiedergegeben. Als Produkte des erfindungsgemässen Verfahrens werden auch die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze der basischen Verbindungen der Formeln 3 und. 4 betrachtet, wie beispielsweise die Salze mit Schwefelsäure, Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Cyclohexänsulfamsäure, Bernsteinsäure, Nikotinsäure, Ascorbinsäure und dergleichen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen stimulieren das Zentralnervensystem. Sie beleben die Stimmung und stärken die psychischen Kräfte und eignen sich deshalb zur Behandlung von Geistes- und Gemütskrankheiten.

Die zur Behandlung von Menschen und Tieren geeigneten Verbindungen können als aktive Bestandteile von konventionellen pharmazeutischen Dosierungsformen wie Tabletten, Kapseln, Elixieren, Injektionslösungen und suspensionen oder dergleichen verabreicht werden.

* Die ffeien Basen der Verbindungen der Formeln 3 und 4 bilden Salze mit Fluokieseisäure, die als Mottenschutzmittel gemäss den U.S.Patenten 1.915»334 und 2.075.359 dienen können. Die freien Basen der Formeln 3 und 4 bilden

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ferner Salze mit Thiocjaisäure, die mit Formaldehyd kondensieren unter Bildung harzartiger Materialien, die als Beizinhibitoren gemäss den U.S.Patenten 2.425.320 und 2.606.155 verwendbar sind.

i Das erfindungsgemässe, auf mikrobiologischem ' Wege erfolgende Verfahren kann durch folgendes Reaktions-,schema wiedergegeben werden :

(liÄ)

(UB)

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Das Verfahren 1st dadurch gekennzeichnet, dass * man ein 1-Amidoadamantan (I) der oxydierenden Wirkung eines Mikroorganismus der Gattung Sporotrichum sulfurescens, Curvularia lunata oder Rhizopus arraizus unterwirft, wobei man die entsprechenden l-Amidoadamantan-4-ole und 1-Amidoadamantan-3-ole der Formeln HA und HB erhält. Die Gattungen Sporotrichum und Curvularia gehören zur Familie der Moniliace.en der Gruppen Moniliales aus der Klasse der Deuteromyceten. Der Stamm Rhizopus gehört zur Familie der Mucd&cen der Gruppe Mucorales aus der Klasse der Phycomyceten.

Spezielle Stämme,die zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens bevorzugt werden,-sind Sporotrichum sulfurescens, ATCC No.7159; Curvularia lunata, ATCC No. 12017; und Rhizopus arrhizus ATCC No.11145, die von der American Type Cultur Collection in Washington erhältlich sind. Selbstverständlich sind auch andere Stämme dieser Mikroorganismen zur Durchführung des Verfahrens geeignet.

Die Ausgangsmaterialien I, die teilweise bekannt sind, werden hergestellt aus 1-Aminoadamantan-hydrochlorid (siehe folgende Präparate 1 bis 3)· Beispielsweise kann 1-Aminoadamantan-hydrochlorid mit einer Base wie Natriumhydroxyd behandelt werden unter Freisetzung des freien Amins ,

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vorauf dieses mit dem Anhydrid oder Säurehalogenid einer einbasischen Carbonsäure*beispielsweise einer der ' vorstehend aufgeführten Carbonsäure:)behandelt wird, unter Bildung des entsprechenden 1-Amidoadamantans der Formel I. Die Bedingungen des vorliegenden Verfahrens entsprechen mit Vorteil den zur Durchführung von biochemischen Prozessen bekannten Verfahren, wie sie beispielsweise von Murray und Mitarbeitern in den U.S.Patenten 2.602.769 und 2.735.800 beschrieben sind, wobei man hier die oxy-

' i

dierende Wirkung der Mikroorganismen Sporotrichum sulfures- "

cens, Curvularia lunata oder Rhizopus arrhizus ausnutzt.

Die erfindungsgemässe biologische Umwandlung kann durchgeführt werden mit einer wachsenden oder ruhenden

\Kultur des Mikroorganismus, mit Sporen, gewaschenen Zellen oder Enzymen des Mikroorganismus.

• Die Züchtung des Mikroorganismus zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens erfolgt in oder auf einem seiner Entwicklung günstigen Medium. Quellen für Stickstoff und Kohlenstoff müssen in dem Nährmedium vor- | handen sein, ferner soll eine entsprechende Zufuhr an steriler Luft während der Umwandlung aufrecht erhalten werden; dies kann beispielsweise in konventioneller Weise vorgesehenwerden, indem man eine grosse Oberfläche des Mediums dem Luftzutritt überlässt, oder indem man Luft durdh eine

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submerse Kultur bläst.

Assimilierbarer Stickstoff kann in Üblicher Weise zugeführt werden, beispielsweise durch Zugabe von Com steep liquor, Soyabohnenmehl, Hefe extrakt en, Pepton, löslichem oder unlöslichem, pflanzlichem oder tierischem Protein, Lactalbumin, Casein, Molke, Rückständen der Alkoholdestillation, Aminosäuren, Nitraten und Ammoniumverbindungen, wie Ammoniumtartrat, -nitrat, -sulfat und dergleichen.

Auch die Versorgung mit Kohlenstoff kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise durch Zugabe von Kohlehydraten wie Glukose, Fructose, Sucrose, Lactose, Maltose, Dextrinen, Stärken, Fleischextrakten, Peptonen, Aminosäuren, Proteinen, Fettsäuren, Glycerin, Molke und dergleichen. Diese Produkte können entweder in gereinigtem Zustand oder in Form von Konzentraten wie Molkekonzentraten, Corn steep liquor, Maische und dergleichen verwendet werden; auch Gemische dieser Produkte sind verwendbar.

Verschiedene der vorstehend genannten Kohlenstoffquellen können auch als Stickstoffquelle dienen.

Das Medium hat vorzugsweise vor der Inoculierung einen pH-Wert zwischen etwa 4 und 7, obgleich auch höhere oder niedrigere pH-Werte verwendet werden können. Zur Züchtung des Mikroorganismus wird eine Temperatur zwischen etwa

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25 und 32⁰C bevorzugt, jedoch kann auch bei höheren oder niedrigeren Temperaturen innerhalb eines relativ weiten Temperaturbereichs gearbeitet werden.

Das Substrat der Formel I kann dem Medium während der Züchtungsperiode des Mikroorganismus auf einmal oder portionsweise zugegeben werden. Ferner kann der Zusatz vor oder nach der Sterilisierung oder Inoculierung erfolgen, wobei durch Steuerung von pH-Wert und/oder Temperatur für die Stabilität des Substrats gesorgt werden muss. Der be- |

vorzugte, jedoch nicht ausschliessliche Konzentrationsbereich des Substrats im Medium liegt bei etwa 0,1 bis 10 g pro liter. Das Substrat wird dem Medium in beliebiger, geeigneter Weise zugesetzt, bevorzugt derart, dass eine grosse Oberfläche des Substrats der oxydierenden Wirkung des Mikroorganismus ausgesetzt wird, was beispielsweise erfolgen kann durch Lösen des Substrats in einem organischen Lösungsmittel und Zumischen der Lösung zu dem Kulturmedium, oder durch Zugabe von feinen Teilchen des Substrats, z.B. mikronisierten Teilchen, von denen vorzugsweise 90 Gew.% kleiner als 20 Mikron sind, in Form eines trockenen Pulvers oder in Form einer wässrigen Suspension. Bei Verwendung einer wässrigen Suspension empfiehlt sich der Zusatz von Dispergier- oder Suspendiermittel.

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Die Temperatur während der Fermentation ist zweckmässig der bei der Züchtung des Mikroorganismus verwendeten Temperatur gleich oder ähnlich. Sie muss innerhalb eines solchen Bereichs gehalten werden, dass Lebensfähigkeit, aktives Wachstum oder Enzymaktivität des Mikroorganismus aufrecht erhalten werden; der Temperaturbereich von 20 bis 35°C wird hier speziell bevorzugt. Der pH-Wert liegt im allgemeinen vorzugsweise bei etwa 4 bis 8 während des Wachstums der Mikroorganismen und während der biochemischen Umwandlung. Bei säureempfindlichen Substraten sollte der pH-Wert während der Fermentation jedoch oberhalb 7 liegen. Die Belüftung kann durch Oberflächenkultur oder vorzugsweise durch submerse Fermentationsbedingungen in an sich bekannter Weise erfolgen. Die zur Oxydation des Substrats durch das Enzymsystem der Mikroorganismen benötigte Zeit kann beträchtlich schwanken. Gewöhnlich liegt die Verfahrensdauer bei etwa 2 bis 120 Stunden, wobei hiermit jedoch keine Grenzwerte angegeben werden. Gewöhnlich werden nach 72 Stunden befriedigende Ergebnisse erzielt. Der Verlauf der biologischen Umwandlung und die Beendigung des Verfahrens werden zweckmässig durch Papier Chromatographie, Dampfphasenchromatographie oder Dünnschichtenchromatographie (Heftman, Chromatography (1961) Reinhold Publishing Co., New York, New York) verfolgt. _s

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Die Oxydation des Substrats kann ferner auch unter aeroben Bedingungen erfolgen, indem man das Substrat der oxydierenden Wirkung 4er aus dem Mikroorganismen isolierten oxydierenden Enzyme, der Wirkung von Sporen des Mikroorganismus oder der Wirkung isolierter Zellen des Mikroorganismus unterwirft. Isolierte Enzympräparate können nach dem Verfahren von Zuidweg und Mitarbeitern, Biochim.Biophy. Aeta, 58, I3I-I33 (1962) hergestellt werden» Mit Sporen kann die Oxydation nach dem Verfahren der U.S»Patente 3.051»379 g und 3»031.382 erfolgen. Die Abtrennung gewaschener Zellen aus dem Fermentationsmedium ist ebenfalls bekannt, vergl. z.B. U.S.Tat ent 2.831.789.

Unter "oxydierender Wirkung" oder "Oxydationswirkung" wird in vorliegender Beschreibung die enzymatlsche Wirkung einer wachsenden oder ruhenden Kultur des Mikroorganismus oder von Sporen, gewaschenen Zellen oder isolierten Enzymen des Mikroorganismus verstanden, welche die Einführung von Sauerstoff in das Molekül des Substrats unter aeroben Fermentationsbedingungen bewirkt* I

Nach beendeter Fermentation werden die oxydierten bzw. mit einer neuen Sauerstoff-Funktion versehenen Produkte HA und HB in konventioneller Weise aus der Fermentations-

T.T

brühe isoliert. Hierzu kann man beispielsweise das gesamte Medium mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen

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Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetra- , chlorkohlenstoff> Aethylenchlorid, Trichloräthylen, Aether,, Amylacetat, Benzol oder dergleichen extrahieren, oder man kann Brühe und Mycel trennen, z.B. durch Zentrifugieren oder Filtrieren, und dann getrennt mit geeigneten Lösungsmitteln extrahieren. Das Mycel kann sowohl mit wassermischbaren wie auch mit mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln extrahiert werden. In Fällen, in welchen das Mycel wenig oder kein Produkt enthält, genügt blosses Waschen mit

™ Wasser, und das Waschwasser wird dann der Fermentationsbrühe zugesetzt. Die vom Mycel befreite Brühe kann mit mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, beispielsweise den vorstehend Genannten, extrahiert werden. Die Extrakte werden vereinigt, getrocknet, beispielsweise mit wasserfreiem Natriumsulfat, und das,Lösungsmittel wird in konventioneller Weise entfernt, beispielsweise durch Abdampfen oder durch Destillation bei Normal- oder Unterdruck.

Die Produkte können ferner aus der Brühe gewonnen

Wk" werden durch Adsorption an Holzkohle, die nachher mit einem polaren organischen Lösungsmittel wie Methanol, Aethanol, Aceton, Aethylacetat oder dergleichen eluiert wird.

Die Produkte IIA und HB, die entweder durch Extraktion oder Eluieren erhalten wurden, können in

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konventioneller Weise gereinigt werden, beispielsweise < durch Chromatographieren und/oder Kristallisieren und dergleichen» ■ ■

j Die so erhaltenen i-Amidoadamantan-4-ole und. l-Amidoadamantan-3-ole können gemäss folgenden Reaktionsschemen in andere Verbindungen überführt werden :

■ ff ■ ' N ^;- Acyl

nach(IVA)

NH₂

^v -1.

- 13

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"Ι6Λ3Η9

ι von (I IA) I

N - Acyl

(IVA)

S-r-

I.

N - Acyl

H N

- R"

NH₂

CVA)

N - R"

N - R"

OH

- 14 ^

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N - Acyl

nach(IVB)

NH₂

OH

.von'

(ISB) 2251

N r Acyl.

N - R"

H , N- R"

(VIB)

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In obigen Formeln "bedeutet R¹' einen Alkyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylmethylrest der vorstehend definierten Art.

Die l-Amidoadamantan-4-ole der Formel HA können oxydiert werden unter Bildung der entsprechenden 1-Amidoadämantan-4-one der Formel IVA; hierbei kann in zur Oxydation sekundärer Hydroylgruppen zu Ketonen an sich bekannter Weise vorgegangen werden, vgl. z.B. Fieser und Fieser, NaturaHJProducts Related to Phenanthrene, 2«Auflage, S. 127-129, 195 und 194» Reinhold Publishing Corporation,

™ New York, New York.» Dabei wird z.B. die Verbindung HA in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Aceton, Benzol, Methylenchlorid, t-Butanol oder dergleichen gelöst, dann mit wässriger Chromsäure, Kaliumpermanganat, t-Butylhypochlorit oder ähnlichen Oxydationsmitteln oxydiert, wobei die Hydroxylgruppe in eine Ketogruppe überführt wird. Das so erhaltene Keton IVA kann in konventioneller Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Beispielsweise kann man mit einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid extrahieren, worauf aus einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Aceton, Benzol, Methylchlorid oder dergleichen umkristallisiert wird.
, Die l-Amidoadamantan-4~ole. (HA), die 1-Amido-

adamantan-4-one (IVA) und die l-Amidoadamantan-3-ole (HB)

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können ferner in an sieh bekannter Weise, siehe z.B. Chem.Ber.93, 229 (I960) in die l-Aminoadamantan-4-ole (UIA), l-Aminoadamantan-4-one (VA), und 1-Aminoadamantan-3-ole (!!IB) überfuhrt werden. Die Verbindungen der Formeln

dazu

IIA.., IfA und IIB werden/vorzugsweise mit einer wässrigen starken Base in Natrium- oder Kaliumhydroxyd bei Rückflusstemperatur hydrolysiert. Die so erhaltenen freien Amine werden durch Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Aether, Benzol, Hexan oder Gemischen dieser Lösungsmittel aufgearbeitet. |

Das freie Amin kann ferner durch Kristallisation aus einem Lösungsmittel wie Aether, Aether-Hexan, Benzol oder dergleichen gereinigt werden. Die Hydrolyse kann jedoch auch mit einer starken Säure erfolgen. In Aesen Fällen erhält man das Säureaddibionssalz des Amins.

Die Verbindungen der Formeln IIA und IIB können ferner mit einem die Hydroxylgruppe schützenden Mittel umgesetzt werden, wie Dihydropyran, wobei man die entsprechenden Tetrahydropyranyläther der Formeln VIA und IVB erhält. Zur Durchführung dieser Reaktion wird das Hydroxy-1-amidoadamantan mit Dihydropyran in Gegenwart eines sauren Katalysators wie Bortrif luorid-ätherat,p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Salzsäure oder dergleichen umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart

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eines organischen Lösungsmittels wie Aether, Benzol oder dergleichen. Man arbeitet bei Temperaturen zwischen 0 und 80⁰C, vorzugsweise bei etwa 25°C

Die Tetrahydropyranyläther-Derivate der Verbindungen der Formeln VIA und IVB können in zur Reduktion von Amiden zu Aminen an sich bekannter Weise reduziert werden, wobei man die entsprechenden 1-Aminoadamantan-tetrahydropyranylather der Formeln VIIA und VB erhält. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid. Man arbeitet in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie Aether, Tetrahydrofuran, Benzol, Diglyme, oder Gemischen dieser Lösungsmittel. Die Reduktion erfolgt bevorzugt bei Rückfluss temperatur, wobei Reaktionszeiten von etwa 1 bis 4 Stunden gewöhnlich ausreichen.

Die Entfernung der Tetrahydropyranyläthergruppe erfolgt durch Behandeln der Verbindungen der Formeln VIIA und VB mit einer Säure in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wobei die Verbindungen der Formeln VIIIA und VIB in Form von Säureadditionssalzen erhalten werden. Man verwendet als Säure bevorzugt Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder dergleichen. Geeignete Lösungsmittel sind Aceton-Wasser, Methanol-Wasser, Aethanol-Wasser, Dimethylsulfoxyd-Wasser, Dimethylformamid-Wasser und dergleichen. Die Umsetzung erfolgt zweck-

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massig bei Temperatiaren von etwa 10⁰C bis Rückflusstemperatur des Reaktionsgemische, solange bis die Hydrolyse beendet ist. Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formeln VIIIA und VIB werden aus dem Reaktionsgemisch isoliert und in konventioneller VTeise gereinigt, oder die Aminsalze werden mit einer Base wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd behandelt, worauf das freie Amin aus'dem Reaktionsgemisch in konventioneller Weise isoliert wird, beispiels- * weise durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel und anschliessende Kristallisation.

Die Verbindungen der Formel VIIIA können oxydiert werden, beispielsweise nach Oppenauer, unter Verwendung eines Ketons wie Aceton oder Cyclohexanon und eines Aluminium-alkoxyds wie Aluminium-isopropylat in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol oder Toluol, wobei die entsprechenden 1-Aminoadamantan-4-one der Formel IXA erhalten werden. Die Verbindungen der Formel IXA werden in konventioneller Weise aus dem Reak- "

tionsgemisch isoliert, beispielsweise indem man zunächst neutralisiert oder mit einer Mineralsäure ansäuert, beispielsweise mit Salzsäure, und das so erhaltene Gemisch mit einem organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Aether,.Methylenchlorid oder dergleichen extrahiert, um

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organische Verunreinigungen zu entfernen. Die wässrige Schicht wird dann basisch gestellt, beispielsweise mit Natrium- oder Kaliumhydroxyd, und das Produkt IXA wird mit Aether oder einem andern geeigneten organischen Lösungsmittel extrahiert, worauf das Lösungsmittel abgedampft und das Produkt durch Kristallisation gereinigt wird.

. Die Verbindungen der Formel IXA können ferner direkt aus den Verbindungen der Formel IVA erhalten werden, indem man die Ketogruppe mit einem cyclischen Alkylenketal in an sich bekannter Weise schützt und dann die vorstehend beschriebene Reduktion ausführt. Die Ketalgruppe wird danach durch säure Hydrolyse in derselben Weise entfernt, wie vorstehend für die Hydrolyse der Tetrahydropyranyläthergruppe beschrieben.

Die freien Amine der Formeln IIIA, VA, VIIIA,

IXA, IIIB und VIB können in an sich bekannter Weise in ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden, indem man das Amin mit einer geeigneten Säure, beispielsweise einer der vorstehend aufgeführten Säuren, in Gegenwart eines inertenLösungsmittels wie Methanol, Aethanol, Diäthyläther, Aethylacetat oder dergleichen, umsetzt.

Die Verbindungen der Formeln HA und IIB können in die entsprechenden Acylderivate überführt werden nach an

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sich bekannten Verfahren zur Acylierung sekundärer und •tertiärer Hydroylgruppen. Beispielsweise können die Verbindungen IIA in 4-Stellung acyliert werden durch umsetzung mit dem entsprechenden Säureanhydrid oder Säurehalogenid, durch Umsetzung mit einem geeigneten Ester oder Umsetzung mit der Säure in Gegenwart eines Veresterungskatalysators, beispielsweise p-Toluolsulfonylchlorid, Trifluoressigsäureanhydrid, p-Toluolsulfonsäure, Trifluoressigsäure, Schwefelsäure oder, dergleichen. Die tertiären Hydro?cylverbindungen der Formel IIB werden unter strengeren Acylierungsbedingungen erhalten, beispielsweise indem man das 1-AmidQadamantan-3-ol (IIB) mit dem entsprechenden Säureanhydrid in Gegenwart eines Erdalkalikarbonats, z,B. Calciumkarbonat, erhitzt, bis vollständige Umsetzung eingetreten ist* Geeignete Acylierungsmittel sind organische Carbonsäuren, insbesondere Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen der vorstehend aufgeführten Art, deren Anhydride oder Halogenide. . Λ

Die Verbindungen der Formeln IVA, VA und IXA können in übliche Carbonylderivate wie Oxime, Hydrazone, Semicarbazone, cyclische Alkylenketä-e und dergleichen in an sich bekannter Weise überführt werden. Beispielsweise kann die Carbonylgruppe ketalisiert werden durch Umsetzung mit einem Älkan-l,2-diol oder Alkan-l,3-diol mit bis zu 8 Kohlen-

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U.

stoffatomen, beispielsweise mit Aethylen-, Propylen-, Trimethylen-, 2,3-Butylen, 2,4-Pentylen-, 4-Methyl-l,2-pentylen, 1,3-Hexylen-, 1,2-Heptylen-, 3»4-Heptylen-, 1,3-Octylenglycol oder dergleichen, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid oder dergleichen in Gegenwart eines sauren Katalysators wie p-Toluolsulfonsäure. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 200⁰C, vorzugsweise zwisehen etwa 40 und 150 C. Die Reaktionszeit ist nicht kritisch und kann im allgemeinen zwischen etwa 1 und 48 Stunden liegen, je nach der angewandten Temperatur. Die Ketonderivate, wie Oxime und dergleichen, können nach bekannten Methoden erhalten werden, wie sie z.B. in "Identification of Organic Compounds, Shriner und Puson", John Wiley and Sons, Inc., New York, New York,beschrieben sind.

Die Acylate, cyclischen Alkylenketale, Oxime und anderen Ketonderivate der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können gegebenenfalls hydrolysiert werden, beispielsweise unter Verwendung wässriger Säuren oder Basen, wobei man die freien Hydroxyl- oder Ketoverbindungen erhält.

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Präparat 1. 1-Benzamidoädamantan.

2 g 1-Aminoadamantan-hydrochlorid, 20 ml wässrige Natriumhydroxydlösung und 2,0 ml Benzoylehlorid werden etwa 20 Minuten lang heftig gerührt. Dann wird 1,0 ml weiteres Benzoylehlorid zugegeben und bei Raumtemperatur (ca. 25°C) nochmals etwa 1 Stunde lang gerührt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 2,65 g 1-Benzamidoadamantan vom Schmelzpunkt 144-146⁰C erhält. Eine durch Umkristallisieren aus wässrigem Aceton erhaltene analysenreine Probe zeigte einen Schmelzpunkt von 148-149 C·

Arbeitet man nach dem Verfahren von Präparat "Jl. jedoch unter Verwendung anderer einbasischer Kohlenwasserstoff carbonsäure-halogenide , beispielsweise der vorstehend aufgeführten anstelle von Benzoylehlorid, so erhält man die entsprechenden 1-Amidoadamantane der Formel I.

Präparat 2. 1-Acetamidoadamantan.

Ein Gemisch aus 2 g 1-Amidoadamantan und 1,0 ml Acetanhydrid wird 60 Minuten lang unter Rühren auf 30-100⁰C erwärmt, dann mit 50 ml Wasser versetzt, worauf noch 1 Stunde lang weiter gerührt wird. Das Reaktionsgemiseh wird dann mit Aether extrahiert und die ätherische Schicht wird abgetrennt, mit verdünnter wässriger Natriumhydroxydlösung

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und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und vom Aether befreit. Der Rückstand wird aus Aether umkristallisiert, wobei man obige Verbindung erhält.

Analog erhält man bei Ersatz des Acetanhydrids durch Acetylchlorid die obige Verbindung.

In gleicherweise erhält man nach dem Verfahren von Präparat 2 unter Verwendung anderer Anhydride oder Säurehalogenide anstelle des Acetanhydrids die entsprechenden 1-Amidoadamantane der Formel I. Beispielsweise erhält man mit folgenden Säureanhydriden oder Säurehalogeniden : Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Valeriansäureanhydrid, Capronsäureanhydrid, Decansäureanhydrid, Dodecansäureanhydrid, Cyclopropancarbonsäurechlorid, Cyclohexancarbonsäurechlorid, Toluylchlorid, Naphthoylchlorid, p-Aethylbenzoylchlorid, Phenylacetylchlorid, Stearoylchlorid, die Verbindungen: 1-Propionamidoadamantan, 1-Butyr.amidoadamantan, l-Valeramidoadamantan* 1-Hexanamidoadamantan,

O =

1-Decanamidoad-^amantan, 1-Dodecanamidoadamantan, 1-Cyciopropancarboxamidoadamantan, 1-C yclohexancarboxamidoadamantan, 1-Toluamidoadamantan, 1-Naphthamidoadamantan, l-(p-Aethylbenzamido)-adamantan, 1-Phenylacetamidoadamantan, 1-Stearamidoadamantan. . ■

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Präparat 3. 1-Formamidoadamantan.

Ein Gemisch aus 2,0 g 1-Aminoadamantanund 3»0 ml 98%iger Ameisensäure wird 2 Stunden lang auf 13Ö-135°C erhitzt und dann abgekühlt. Dann wird in Aether aufgenommen, filtriert und das ätherische Filtrat mit verdünnter Salzsäure und' dann mit 5%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird aus Aether- |

Hexan kristallisiert, wobei man kristallines 1-Formamidoadamantan vom Schmelzpunkt 139-14O⁰C erhält.

Beispiel 1: Oxydation von 1-Acetamidoadamantan.

Ein Medium wurde hergestellt aus 40 g Cornst'eep liquor (60# Peststoffgehalt) und 20 g handelsüblicher Dextrose, worauf mit Leitungswasser auf ein Liter aufgefüllt und der pH-Wert auf 4,8 bis 5*0 eingestellt wurde. Ein ml Specköl wurde als Antischaummittel zugesetzt. 100 Liter dieses Mediums wurden sterilisiert und mit einer 72-stündigen . ' vegetativen Kultur von Sporotrichum sulfurescensjATCC" No.7159 inoculiert und bei etwa 28⁰C unter einer Belüftung mit etwa 5 Liter pro Minute und Eühren mit etwa 300 Umdrehungen pro Minute bebrütet. Nach etwa 43 Stunden, oder sobald ein massiges bis starkes Wachstum des Mycels beobachtet wurde, wurde eine Lösung von 55 g 1-Acetamidoadamantan in etwa

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U : - ,.■■■ ■

500 ml Ν,Ν-Dimethylformamid zugesetzt. Nach weiteren 72 Stunden Bebrütung wurden 1500 g Diamtoneenerde (Celite) zugesetzt ,und Gärbrühe und Mycel wurden durch Filtration getrennt .

Die so erhaltene Brühe wurde durch eine Kolonne mit 3 kg granuliert er. Kohle (Pittsburg Chemical Co.) geführt. Die Herstellung der Säule erfolgte, indem man die granulierte Kohle in entionisiertem. Wasser auf 80-90 C erwärmte, abkühlte -und feucht die Säule damit packte. Die Eluierung erfolgte dann mit 50 1 Methanol. Das die gewünschten Produkte enthaltende Eluat wurde bei vermindertem Druck zu einem kleinen Volumen eingeengt, in ein offenes Gefäss überführt und auf dem Dampfbad zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde sorgfältig mit etwa 500 g Silikagel versetzt und auf einem Tablett ander Luft getrocknet. Die so erhaltene Masse wurde dann auf eine feucht gepackte (Aethylaoetat) Säule mit Silikagel aufgebracht. Die Säule wurde zunächst mit 6 Litern Aethylacetat und dann mit von 2 bis 18$ steigende. Mengen Methanol enthaltendem Aethylacetat eluiert. Man sammelte Fraktionen von je 1 Liter.

Die durch Dünnschichtenchromatographie ermittelten Fraktionen, die.das l-Acetamidoadamantan-4-ol enthielten, wurden vereinigt und das Lösungsmittel wurde bei ver-

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'W.

mindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei man 19,19 g 1-Acetamidoadamantan-4-ol vom Schmelzpunkt 173-175°C erhielt." IR- und kernmagnetisches Resonnanzspektrum bestätigten · die zugeordnete Struktur. '

Analyse: Berechnet für C₁₂H₁QNO:

¹ C: 68,86; H: 9,15; Ns 6,69.

Gefunden: C: 68,875 H: 9,22; Ns 6,83.

Die ebenfalls durch Dünnschichtenchromatographie

bestimmten Fraktionen, die l-Acetamidoadamantan-3-ol ent- -

hielten, wurden ebenfalls vereinigt, das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert , wobei man 5,08 g dieser Verbindung vom Schmelzpunkt 223-225⁰C erhielt. IR-Spektrum und kernmagnetisches Resonnanzspektrum bestätigten die zugeordnete Struktur.
Analyse; Berechnet für C₁₂H₁QNO:

C: 68,86; H: 9,15; N: 6,69.

Gefunden: 0: 69,00; Hi 9,H» N: 6,82. (

Die andern Fraktionen, die Gemische der gewünschten Produkte enthielten, und die beim Umkristallisieren erhaltenen Mutterlaugen wurden nochmals an Silikagel chromatographiert, ■wobei man weitere 4»23 g l-Acetamidoadamantan-4-ol und 2,30g l-Acetamidoadamantan-3-ol erhielt«

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In gleicher Weise können Rhizopus arrhizus, ATCC 11145 oder Curvularia lunata, ATCC 12017 anstelle von Sporotriclmm sulfurescens verwendet werden, wobei die gleichen Produkte erhalten werden.

In gleicher Weise können nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 andere 1-Amidoadamantane der Formel I zu den entsprechenden 4-Olen und 3-Olen der Formel HA und HB umgesetzt werden, beispielsweise:

1-Pormamidoadamantan zu l-Formamidoadamantan-4-ol und l-Formamidoadamantan-3-ol, 1-Benzamidoadamantan zu l-Benzamidoadamantan-4-ol und l-Benzamidoadamantan-3-ol, 1-Propionamidoadamantan zu l-Propionamidoadamtan-4-ol und l-Propionamidoadamantan-3-ol, 1-Butyramidoadamantan zu l-Butyramidoadainantan-4-ol und l-Butyaramidoadamantän-3-ol, 1-Valeramidoadamantan zu l-Valeramidoadamantan-4-ol und l-Valeramidoadamantan-3-öl, 1-Hexanamido adamant an zu 1-Hexanamidoadamantan-4-ol und l-Hexanamidoadamantan-3-ol, 1-Decanamidoadamantan zu l-Decanamidoadamantan-4-ol und l-Decanamidoadamantan-3-ol, 1-Dodecanamidoadamantan zu l-Dodecanamidoadamantan-4-ol und l-Dodecanamidoadamantan-3-ol, l-Cyclopropancarboxamidoadamantan zu l-Cyclopropancarboxamidoadamantan-4-ol und 1-G yclopropancarboxamidoadamantan-3-ol, l-Cyclohexancarboxamidoadamantan zu 1-Cyclohexanoarboxamidoadamantan-4-ol und 1-Cyclohexancarboxamidoadamantan-3-ol,

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1-Toluamidoadamantan zu l-Iolüamidoadamantan-4-ol und l-Toluamidoadamantan-3-ol, 1-Naphthamidoadamantan zu l-Naphthamidoadamantan-4-ol und l-Naphthamidoadamantan-J-rol, l-(p-Aethylbenzamido)-adamantan zu l-(p-Aethylhenzamido)-adamantan-4-ol und l-(p-Aethylbenzamido)-adamantan-5-ol, l-(Phenylacetamido)-adamantan zu l-(Phenylacetamido)-adamantan-4-ol und l-(Phenylacetamido)-adamantan-3-ol und 1-Stearamldoadamantan zu l-Stearamidoadamantan-4-ol und l-Stearamidoadamantan-3-ol.

Beispiel 2: Oxydation von 1-Benzamldoadamantan.

10 Liter des in Beispiel l benutzten Mediums' wurden sterilisiert und mit einer 72stündigen vegetativen Kultur von Sporotrichum sulfurescens, ATCC 7159 beimpft. Dann wurde bei etwa 28⁰C unter einer Belüftung von 0,5 1 pro Minute und Rühren mit 300 Umdrehungen pro Minute bebrütet. Nach 24 bis 48 Stunden, oder sobald ein massiges bis starkes Mycelwachstum sichtbar war, wurde eine Lösung von 2 g 1-Benzamidoadamantan in 20 ml N,N-Dimethylformamid der Fermentation zugesetzt. Nach weiteren 72 Stunden wurden öärbrühe und Mycel mit 75 ml Methylenchlorid extrahiert, Hie Extrakte wurden filtriert, über Natriumsulfat getrocknet und an synthetischem Magnesiumsulikat (Florisil), chromatographiert. Beim Eluieren mit Skellysolve B, dem steigende Mengen Aceton zugesetzt wurden, erhielt man 0,51 g 1-Benz-

■.-■.■ - 29 - . / :

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amidoadamantan-4-ol. Das so erhaltene Rohprodukt wurde aus Aceton-Skellysolve B umkristallisiert, wobei man 0,42 g der obigen Verbindung vom Schmelzpunkt 178-181 C erhielt* Analyse; Berechnet für 0,.,H₂₁NO₂*

C: 75,24? H: 7,80; N: 5,16. Gefunden: C: 75,15; H: 7,71; N: 5,30. Durch Dünnschichtenchroinatographie der Mutterlaugen wurde die Anwesenheit von l-Benzamidoadamantan-3-ol φ festgestellt.

Beispiel 3. Oxydation von l-Acetamidoadamantan.

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde in kleinerem Masstab durchgeführt unter Verwendung von 10 Litern des sterilisierten Mediums der gleichen Zusammensetzung, 4,0 g l-Acetamidoadamantan als Substrat und dem Mikroorganismus Rhizopus arrhizus ATCC 11145. Durch Papier- und Dünnschichtenchromatographie der Eluate wurde die Anwesenheit von 1-Acet amidoadamantan-4-ol und l-Acetamidoadamantan-3-ol ™ nachgewiesen.

Beispiel 4t Oxydation von l-Acetamidoadamantan.

Das Verfahren von Beispiel 3 wurde wiederholt mit Curvularia lunata ATCC 12017. als Mikroorganismus. Auch hier konnte analytisch die Anwesenheit von 1-Acetamidoadamantan-4-ol und l-Acetamidoadamantan-3-ol in den Eluaten nachgewiesen werden.

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Beispiel 5. l-Acetamidoadamantan-4-on.

In ein Gemisch aus 2,45 g l-Aeetamidoadamantan-4-ol und etwa 150 ml Aceton wurde eine Chromsäurelösung (hergestellt aus 267 g Chromsäureanhydride 230 ml konzentrierter Schwefelsäure und Wasser zum Auffüllen auf 1 Liter) zugetropft, bis ein geringer Ueberschuss erreicht war, wobei die Temperatur unterhalb 40⁰C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 5 Minuten lang gerührt, dann wurden 5,0 ml Isopropanol zugesetzt und es wurde bei vermindertem Druck auf etwa 1/3 des Volumens eingeengt, mit 100 ml Wasser verdünnt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 2,13 g 1-Acetamidoadamantan-4-on erhielt. Eine durch Umkristallisieren aus Aceton erhaltene analysenreine Probe zeigte einen Schmelzpunkt von 176-178⁰C. " Analyse: Berechnet für C₁JH₁₇NO₂: '

C: 69,53} H: 8,27; N: 6,76. Gefunden: C: 69,88; H: 8,51; N: 6,79.

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 5, jedoch unter Verwendung anderer l-Amidoadamantan-4-ole der Formel HA als Ausgangsmaterial, so erhält man die entsprechenden Ketone der Formel IVA. Beispielsweise werden

1098 20/196 6 _OBIGINal inspected

1643U9

unter Verwendung der Im Anschluss an Beispiel 1 aufgeführten Hydroxylverbindungen die folgenden Ketone erhalten : l-Formamidoadamantan-4-on, 1-Benzamidoadamantan-4-on f l-Propionamidoadamantan-4-on, l-Butyramidoadoadamantan-4-on, 1-Taleramidoadamantan-4-on, 1-Hexanamidoadamantan-4-on, l-Decanamidoadamantan-4-on, l-Dodecanamidoadamantän-4-on-, l-Cyclopropancarboxamidoadamäntan-4-on, 1-Cyclohexancarboxamidoadamantan-4-on, l-Toluamidoadamantan-4-on, 1-Naphthamidoadamantan-4-on, l-(p-Aethylbenzamido)-adamantan-4-on, l-Phenylacetamidoadamantan-4-on und 1-Stearamidoadamantan-4—on.

Beispiel 6. l-Acetamidoadamantan-4-on-oxim.

Ein G-emisch aus 1,25 g 1-Ac et amid oadamänt an-4-on, 10,0. ml Aethanol, 10,0 ml Pyridin und 1,25 g Hydroxylaminhydrochlorid wurde 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Dann wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde mit 5 ml Wasser verrührt· und abgekühlt. Das Produkt wurde abfiltriert, mit 5 ml kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man,l-Acetamidoadamantan-4-on-oxim vom Schmelzpunkt 197-198⁰C erhielt.

Analyse; Berechnet für ^σχ7Η₁β^Ν2°2^!

: C: 64,84; H: 8,16$ N: 12,61. Gefunden: C: 64,53? H: 8,11$ N: 12,55.

-32:-

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ORIGINAL 5NSPECTED

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 6, jedoch tinter Ersatz des Ausgangsmaterials durch andere Verbindungen der Formel TVA, beispielsweise durch die im Anschluss an Beispiel 5 genannten, so erhält man die entsprechenden Oxime.

Beispiel 7. l-Aminoadamantan^-öl-hydrochlorid.

Ein Gemisch aus 4»0 g l-Ac.etamidoadam&ntan-4-ol,

160 ml Aethylenglycol und 16 g Natriumhydroxyd (Pellets) ' *

wurde 4 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit 200 ml Wasser wurde die Lösung kontinuierlich mit Aether 8 Stunden lang extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat und Kaliumhydroxyd getrocknet.

Der getrocknete ätherische Extrakt wurde mit ätherischer Chlorwasserstofflösung behandelt, wobei das Aminsalz in einer Ausbeute von-2,60 g, Schmelzpunkt >300 C (Zersetzung) ausfiel.

Der Aether kann aus dem Extrakt auch abgedampft werden, wobei man l-Aminoadamantan-4~ol erhält, das nach dem Umkristallisieren aus Aether einen Schmelzpunkt von 248-250⁰C (im verschlossenen Rohr] Oelbad) zeigt. Analyse; Berechnet für C^H^NO.HCls

Ci 58,96$ Hi 8,9Ol N: 6,88? CIs 17,41.

Gefunden: Cs 58,79s Hs 8,82* Nr 6,73$ CIs 17,32.

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ORIGINAL INSPECTED

■^ "" ■' ' 109820/ 198 6

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 7,: jedoch unter Verwendung von l-Acetamidoadamantan-4-on, so erhält man l-Aminoadamantan-4-on und das entsprechende Hydrochlorid.

Beispiel 8. l-Aminoadamantan-3-ol und l-Aminoadamantan-3-olhydrochlorid. ■

Ein Gemisch aus 300 mg l-Acetamidoadamantan-3-ol und 20 ml lO^iger wässriger Natriumhydroxydlösung wurde 22 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und mehrmals mit Aether extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde über Kaliumhydroxyd getrocknet und das lösungsmittel wurde abgedampft,.wobei man 220 mg kristallines l-Aminoadamantan-3-ol erhielt. Eine aus Aether-Hexan umkristallisierte Probe schmolz im verschlossenen Rohr (Oelbad) bei 267°C,

100 mg des so erhaltenen l-Aminoadamantan-3-ols wurdei in 50 ml Aether gelöst und mit ätherischer Chlorwasserstoff lösung behandelt, wobei das Hydrochlorid ausfiel, das abfiltriert und aus Methanol-Methyläthylketon umkristallisiert wurde. Das Hydrochlorid besass einen Schmelzpunkt oberhalb 300°C.
Analyse; Berechnet für C₁₀H₁₈NOCl:

Ci 58,96} H: 8,9Of Hs 6,80. Gefunden; C: 59,07; H: 9,05; H: 7»21.

- 34 -

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1643H9

In analoger Weise können nach den Verfahren der Beispiele 7 und 8 andere l-Amidoadamantane der Formein IIA, IVA und IIB in die entsprechenden l-Aminoadamantane der Formeln HIA, VA und HIB und deren Hydrochloride überführt werden. *

Ferner können nach den Verfahren der Seispiele 7 und 8 andere pharmakologisch annehmbare Salze, beispielsweise die vorstehend aufgeführten, anstelle der Hydrochloride hergestellt werden._t . ,

Beispiel 9. l-(Aethylamino)-adamantan-4-ol-hydrochlorid*

Zu einem Gemisch aus 1,0 g 1-Acetamidoadämantan-4-ol, 30 ml Dihydropyran und 30 ml Tetrahydrofuran wurden 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wurde etwa 96 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Durch In zeitlichen Abständen durchgeführte dünnschichten-

chromatographische Untersuchung wurde nachgewiesen* dass erst nach sojlanger Reaktionszeit die Umsetzung beendet war. Die Lösung wurde über Natriumhydroxyd getrocknet und das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck entfernt,, wobei I

man ein gelbes OeI erhielt.

Das so erhaltene OeI wurde in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, und unter Rühren zu einem Gemisch aus 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Aether zugesetztf dann wurde

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90 Minuten lang am Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde dann • abgekühlt und vorsichtig mit 15 ml Wasser versetzt, mit

Aether verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem OeI eingeengt. Dieses OeI wurde • in etwa 50 ml Aethanol gelöst, dann mit 5,0 ml Wasser und 2,0 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Darauf wurde 30 Minuten lang am Rückfluss gekocht. Danach wurde mit 5O?5iger W Nätriumhydroxydlösung basisch gestellt, das Gemisch!wurde im ⁼ Vakuum eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit Aether extrahiert. Die ätherische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das unlösliche Aminsalz schied sich

ι -

als OeI nach Zugabe von ätherischer Salzsäure aus. Es wurde aus Methanol-Aceton kristallisiert, wobei man.0,355 g lHkethylamino)-adamantan-4-ol-ⁱhydrochlorid vom Schmelzpunkt 257-26O⁰C erhielt.

Analyse; Berechnet für C₁₂H₂₁NCHCl:

C: 62,18; H: 9,57; N: 6,04; Cl: 15,50. Gefunden: C: 61,57; H: 9,79; N: 6,37; Cl: 14,75.

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 9, jedoch unter Ersatz des Ausgangsmaterials durch 1-Acetamidoadamantan-3-ol, so erhält man entsprechend !-(Aethylamino)-adamantan-3-ol-hydrochlorid.

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109820/1966

In gleicher Weise können nach dem Verfahren von Beispiel 9 andere 1-Amidoadamantane der Formeln IIA und HB reduziert werden unter Bildung der entsprechenden 1-Aminoadamantan-hydrochloride der Formeln VIIIA und VIB, beispielsweise unter Verwendung von l-Amidoadamantan-3- und 4-ölen wie l-Formamidoadamantan-4-ol, 1-Formamidoadamantan-3-ol, l-Benzamidoadamantan-4-ol, 1-Benzamidoadamantan-3-ol, l-Propionamidoadamantan-4-ol, 1-Propionamidoadamantan-3-ol, l-Butyramidoadamantan-4-ol, 1-Butyramidoadamantan-3-ol, l-Hexanamidoadamantan-4-ol, 1-Hexanamidoadamantan-3-ol, l-Dodecanamidoadamantan-4-ol, 1-Dodecanamidoadamantan-3-ol, l-Cyclohexancarboxamidoadamantan-4-ol, l-Cyclohexancarboxamidoadamantan-J-ol, 1-Phenylacetamidoadamantan-4-ol, l-Phenylacetamidoadamantan-J-ol, 1-Stearamidoadamantan-4-ol, l-Stearamidoadamantan-3-ol, wobei man folgende Verbindungen erhält: l-(Methylamino)-adamantan-4-olhydrochlorid, !-(MethylaminoJ-adamantan-J-ol-hydrochlorid, !-(BenzylaminoJ-adamantan^-ol-hydrochlorid, !-(Benzylamino)-adamantan-5-ol-hydrochlorid, l-(Propylamino)-adaman- i

tan-4-ol-hydrochlorid, l-(Propylamino)-adamantan-3-olhydrochlorid, l-(Butylamino)-adamantan-4-ol-hydrochlorid, l-(Butylamino)-adamantan-3-ol-hydrochlorid, l-(Hexylamino)-adamant an-4-ol-hydro chlor id -_f !-(Hexylamino) -adamantan-3-olhydrochlorid, !-(OodecylaminoJ-adamantan^-ol-hydrochlorid,

109820/T-96&

α*

1-^"" (C yclohexylme thyl) -aminoZ-adamantan-A-ol-hydro chlorid, l-/~ (C yclohexylme thyl) -aminoZ-adamant an-3-ol-iydrochlor id, l-(Phenyläthylamino)-adamantan-4-ol-hydrochlorid, l-( Ehenyläthylamino)-adamantan-3-ol-hydrochlorid, l-(Octad!ecylamino)-adamantan-4-ol-hydrochlorid, l-(Octadecylamino)-adamantan-3-ol-hydrochlorid.

Beispiel 10. l-(Aethylamino )-adamantan-4-ol.

1 g l-(Aethylamino)-adamantan-4-ol-hydrochlorid und 20 ml lO^iger wässriger Natriumhydroxydlösung werden gerührt und dann mehrmals mit Aether extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden über festem Natriumhydroxyd getrocknet und das Lösungsmittel wird entfernt, wobei man obige Verbindung erhält.

In analoger Weise können andere Säureadditionssalze der Verbindungen der Formeln VlIIA und VIB,- beispielsweise die im Anschluss an Beispiel 9 genannten. Hydrochloride, in die entsprechenden freien Amine überführt werden.

Beispiel 11. 1-(Aethylamino)-adamantan-4-on.

Ein Gemisch aus 1,0 g l-(Aethylamino)-adamantan-4-ol, 60 ml Toluol, 15 ml Cyclohexanon und 2,0 g Aluminiumisopropylat wird destilliert bis 10 ml Lösungsmittel entfernt sind und dann 60 Minuten lang am Rückfluss gekocht. Danach wird abgekühlt und auf ein Eis-Wasser-Gemisch ge-

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109820/1966

gössen, das überschüssige Salzsäure enthält. Bas Gemisch wird gerührt und die Schichten werden getrennt. Pie wässrige Schicht wird mehrmals mit Aether extrahiert, dann, durch ' Zugabe von Natriumhydroxydlösung basisch gestellt und das resultierende gelartige Semisch wird sorgfältig mit Aether extrahiert. Der Aetherextrakt wird über Kaliumhydroxyd getrocknet und das Lösungsmittel wird entfernt, wobei man einen Rückstand aus l-(Aethylamino)-adamantan-4-on erhält, der umkristallisiert werden kann, beispielsweise aus Aether-Hexan.

In analoger Weise kann man nach dem Verfahren von Beispiel 11 andere freie Amine der Formel VIJA-umsetzen, beispielsweise !-(MethylaminoJ-adamantan-^-ol, l-(Benzylamino)-adamantan-4-ol, 1- (Propylamino) -ada,Tnantan-4-»ol» l-(Butylamino)-adamantan-4-ol, l-(Hexylamino)-adamant an-4-ol, l-_//~(Cyclohexylmethyl)-amino7-adamantan-4-ol, l-(Phenyläthylamino)-adamantan-4-ol, l-(Dodecylamino)-adamantan-4-ol, l-(Octadecylamino)-adamantan-4-ol, wobei folgende Verbindungen erhalten werden : l-(Methylamino)-adamantan-4-On, ₄ I

l-(Benzylamino)-adamäntan-4-on^ l-(Propylamino)-adamantan-4-on, l-(Butylamino)-adamantan-4-on, l-(Hexylamino)-adamantan-4-on., 1-/" (C yclohexylme thyl) -aminoj-adamantan^-on, 1-(Phenyläthylamino)-adamantan-4-on, l-Updecylamino)-adamant an-4-on, !-(OctadocylaminoJ-adamantan^-on.

- 39 109820/1966

16V3U9 HO

Beispiel 12; l-(Aethylamino)-adamantan-4-on-hydrochlorid,

Eine Lösung von 1 g l-(Aethylamino)-adamantan-4-on in Diäthyläther wird mit Chlorwasserstoff behandelt, wobei man l-(Aethylamino)-adamantan-4-on-hydrochlorid erhält.

In gleicher Weise können andere freie Amine der Formeln VIIIA, IXA und VIB, beispielsweise die im Anschluss an Beispiel 10 und 11 genannten Verbindungen, mit Chlor-

IP wasserstoff behandelt werden unter Bildung der entsprechenden Hydrochloride. ·

Analog können andere pharmakologis ch verträgliehe Säuren anstelle von Chlorwasserstoff verwendet werden.

Beispiel 13. 1-Acetamidoadamantan-4-ol-acetat.

Ein Gemisch aus 500 mg l-Acetamidoadamantan-4-ol, 5 ml Pyridin und 1 ml Acetanhydrid wird bei Raumtemperatur (ca. 25°C) über Nacht gerührt, üeberschüssiges Anhydrid wird dann durch Zugabe von Eis und Wasser hydrolysiert, und das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter Säure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man obige Verbindung erhält.

In gleicher Weise kann man mit anderen Säureanhydriden oder Säurehalogeniden organischer Carbonsäuren die entsprechenden 1-Acetamido-adamantan-4-ol-acylate herstellen·

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^· 109820/1966

1643H9

Arbeitet man nach dem Verfahren von Beispiel 13, jedoch unter Verwendxing anderer Verbindungen der Formel IIA, beispielsweise der 4-Hydroxyverbindungen, die im Anschluss an Beispiel 1 genannt werden, so erhält man ebenfalls die entsprechenden 4-Acylate,

Beispiel 14: l-Acetamidoadamantan-3-ol-acetat·.

Ein Gemisch aus 100 mg l-Acetamidoadamantan-3-ol, 100 mg pulverisiertem Calciumkarbonat und 3 ml Acetanhydrid wird unter Erhitzen auf 140⁰C etwa 8 Stunden lang gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt, um überschüssiges Acetanhydrid zu hydrolysieren. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingeengt, wobei man obige Verbindung erhält.

In gleicher Weise können bei Ersatz des Acetanhydrids durch andere Säureanhydride oder Säurehalogenide, die entsprechenden l-Acetamidoadamantan-3-ol-acylate erhalten werden.

Ferner können nach dem Verfahren von Beispiel andere Verbindungen der Formel ΪΙΒ, beispielsweise die im Anschluss an Beispiel 1 genannten 3-Hydroxyverbindungen, in die entsprechenden 3-Acylate überführt werden.

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109820/1986

Claims (2)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Oxydation einer Verbindung der Formel ·

in der Acyl den Acylrest einer einbasischen Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen einschliesslich darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der oxydierenden Wirkung von Sporotrichum sulfurescens, Rhizopus arrhizus oder Curvularia lunata aussetzt«

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxydation unter submersen aeroben Fermentationsbedingungen durchgeführt und die Fermentation solange fortgeführt wird, bis eine wesentliche Menge an oxydiertem Produkt gebildet ist.

- 42 -

109820/1966

1643H9

j.
der Formeln

n,\w

vuu

- Adyl

in denen Acyl den Acylrest einer einbasischen Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen einschliesslich darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel -

Acyl

der oxydierenden Wirkung von Sporotrichum sulfurescens, Rhizopus arrhizus oder Curvularia lunata unterwirft.

- 43 -109820/1966

BAD GfUGlNAL

1643H9

It

4. Verfahren nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet, dass die Oxydation unter submersen Fermentationsbedingungen durchgeführt und die Fermentation solange fortgeführt wird, bis eine wesentliche Menge an oxydiertem Produkt gebildet ist.

5« Verfahren nach Anspruch 3> dadurch gekennzeichnet , dass 1-Äcetamidoadamantan in einem wässrigen Nährmedium unter aeroben Fermentationsbedingungen der oxydierenden Wirkung von Sporotrichum sulfurescens ausgesetzt wird, unter Bildung von l-Acetamidoadamantan-4-ol und l-Acetamidoadamantan-3-ol.

6 i Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass 1-Acetamidoadamantan in einem wässrigen Nährmedium unter aeroben Fermentationsbedingungen der oxydierenden Wirkung von Rhizopus arrhizus ausgesetzt wird, unter Bildung von l-Acetamidoadamantan-4-ol und l-Acetamidoadamantan-3-ol. V

7. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass 1-Acetamidoadamantan in einem wässrigen Nährmedium unter aeroben Fermentationsbedingungen der oxydierenden Wirkung von Curvularia lunata ausgesetzt wird unter Bildung von l-Acetamidoadamantan-4-ol und l-Acetamidoadamantan-3-ol.

— - 44 109820/1966

1643U9

8. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass 1-Benzamidoadamantan in einem wässrigen Nährmedium unter aeroben Ferjnentationsbedingungen der oxydierenden Wirkung von Sporotrichum sulfurescens ausgesetzt wird, unter Bildung von l-Benzamidoadamantan-4*-ol und l-Benzamidoadamantan-5-ol.

9. Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoadamantanen der Formeln

NHs

NH₂

und

X»

OH

in welchen X' eine Hydroxyl- oder Ketogruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formeln

oder

Acy!

-OH

- 45 -

109820/1966

16A3U9

in denen Acyl den Acylrest einer einbasischen Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen einschliesslich darstellt und X' die obige Bedeutung besitzt, .mit einer wässrigen starken Base hydrolysiert und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen mit eitiPi¹ BHur* »tim verträglichen Säureadditionanulss umutjtKt.

10. Verfahren zur Herstellung von der Formeln

H
N-R"

(A) ^~^0H ^ (B)

in denen R'' einen Alkyl-, Aralkyl- oder Methylcycloalkylrest darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formeln

oder

- 46 -

~- 1098 20/1966

in tlenen Acyl den Acylrest einer einbasischen Kohlenwasserstoffcarbonsäure mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen einschliesslich bedeutet, mit Dihydropyran umsetzt, den so erhaltenen 1-Amidoadamantan-tetrahydropyranylS.ther mit Lithiumaluminium-hydrid reduziert, dann mit einer starken Säure hydrolysiert und das so erhaltene 1-Aminoadamantan-Säureadditionssalz mit einer Base behandelt, und gegebenenfalls die so erhaltene 4-Hydroxyverbindung der Formel A nach. Oppenauer oxydiert unter Bildung der entsprechenden 4-Ketoverbindung der Formel

(C)

in der R" die obige Bedeutung besitzt, und ferner gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formeln A, B und C mit einer Säure behandelt unter Bildung der pharmakologisch Verträglichen Säureadditionssalze.

The Upjohn Company

- 47 - Rechtsanwalt

1098 20/1966